Este documento describe la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La HPN es una enfermedad rara causada por una mutación somática en el gen PIG-A que provoca un defecto en la síntesis del anclaje de glicofosfatidilinositol en los eritrocitos. Esto resulta en una deficiencia de proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59 que protegen a los eritrocitos de la lisis mediada por el complemento, lo que causa hemólisis intravascular, anemia hemolítica y t

1. Dr José Antonio García Erce.
GIEMSA-AWGE; SEHH; SETS; SEFRAOS;NATA;
Grupo de Trabajo de la SETS “Hemoterapia basada en el sentido común”
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital San Jorge. Huesca
Servicio de Urgencias Generales. Hospital Universitario La Paz, Madrid
FISIOPATOLOGÍA HPN

2. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
Conflictos de interés
Asesor externo
- AMGEN Oncología 2010/2012
- Roche Anemia 2009
- Ditassa-Ferrer 2004
Charlas, estudios investigación y ayudas a congresos
-Vifor-Uriach/Ferralinze
-Janssen-Cilag/Braun/Zambon
-Astra-Tech de Aztra Zeneca/Well-Health?/GSK
-Sanofi Aventis/Esteve/Novartis/Octapharma
-Cobe-Caridian/Roche Oncología/AMGEN Oncologia
Miembro del CAT 2002-2005
Miembro del Documento de Sevilla “Alternativas a la Transfusión”
Miembro del Documento LatinoAmericano de la Anemia
Miembro de GIEMSA/ Secretario AWGE/Socio SETS/AEHH/NATA
Editor Asociado Revista ANEMIA www.revistaanemia.org
Miembro Comité Científico NATA y TATM
Representante de la SEHH en la ONT
Miembro del Choosing Wisely en Hemoterapia

4. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
AGRADECIMIENTOS

5. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
INTRODUCCIÓN

7. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
INTRODUCCIÓN
“Mañanas oscuras, atardeceres amarillos”
Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome

8. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
INTRODUCCIÓN
Síndrome Strübing-Marchiafava-Micheli
Ettore Marchiafava
(3 January 1847 – 22 October 1935)
He gave a complete description of a genetic disease of blood now known HPN or sometimes Strübing-
Marchiafava-Micheli syndrome, in honour of the pioneer scientists.
It was first described by Paul Strübing on
November 30, 1881, in a lecture for
habilitation as Dozent in Greifswald. The
lecture was published the following year.
The condition was then described in 1911 by
Ettore Marchiafava and A. Nazari.
Marchiafava in 1928 and F. Micheli in 1931
made comprehensive summarisations

10. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
FISIOPATOLOGÍA
Enfermedad “rara”
15,9 x millón
165 pacientes incluidos en el registro nacional (*)
(*) A fecha de Febrero 2015

11. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Enfermedad “rara”
(*) A fecha de Febrero 2015

12. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
INTRODUCCIÓN
Enfermedad “rara”
(*) A fecha de Febrero 2015
> 3

14. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Enfermedad “rara”
Enfermedad “adquirida”
Origen “desconocido”
FISIOPATOLOGÍA

15. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
UNA MUTACIÓN SOMÁTICA ADQUIRIDA DEL GEN PIG-A
- Alteración clonal adquirida, no maligna, en el cromosoma X (Xp22)
- Se desconoce la causa u origen de la mutación
- Las mutaciones encontradas son esencialmente pequeñas inserciones de
fragmentos o deleciones en el ADN de las células.
- Una mutación somática en el gen fosfatidilinositol glicano clase A ( PIG-
A ), que se requiere para la síntesis de glicofosfatidilinositol (GPI) en la
stem cell.
- Como consecuencia la síntesis del sistema de anclaje de GPI es defectuosa
en esta enfermedad.
- Hasta la fecha se han descrito más de un centenar.
- Estas mutaciones se han encontrado en sujetos sanos con elevada
frecuencia, de 2 a 4 por100.000 células. Parece que estas mutaciones son
policlonales en la población sana

17. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
FISIOPATOLOGÍA
 CD59: defiende a los eritrocitos frente a la lisis mediada por el
complemento e inhibe el ensamblaje del complejo de ataque membrana.
 CD55: impide la formación y aumenta la inestabilidad de las convertasas
C3.

18. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013

19. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013

21. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
HÉMOLISIS ó DESTRUCCIÓN HEMATÍES
Anemia hemolítica intravascular
(descenso nivel de hemoglobina ó Hto)
• Hemoglobina libre  consumo NO
• Hemoglobinuria  Insuficiencia renal
• Ferropenia ó déficit de hierro
• Aumento de Lactato Deshidrogenasa (LDH)
• Aumento de Bilirrubina Indirecta
• Aumento transaminasa (AST ó GOT)

22. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
HÉMOLISIS ó DESTRUCCIÓN HEMATÍES
 Correlación significativa entre LDH y
Hb libre que confirma a la LDH como
biomarcador de hemolisis
 Correlación significativa entre Hb
libre y consumo de NO
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.
Consumo óxido nítrico (NO)

23. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
HÉMOLISIS ó DESTRUCCIÓN HEMATÍES
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.
Consumo óxido nítrico (NO)
La reducción de NO puede causar:
◦ Distonías de la musculatura lisa:
 vasoconstricción: hipertensión pulmonar y sistémica, disfunción eréctil
 contracciones gástricas e intestinales: disfagia, dolor abdominal.
◦ Activación y agregación plaquetaria:
 hiperreactividad plaquetaria
 Hipercoagulabilidad
◦ Deterioro de la fibrinólisis
TROMBOSIS

24. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
ENFERMEDAD TROMBÓTICA
La probabilidad de aparición de un evento trombotico aparece
directamente proporcional al tamaño del clon
Hillmen P et al. Blood 2007; 100: 4123-8
Localizaciones poco habituales de trombosis

25. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
ENFERMEDAD SISTÉMICA
Rachidi S et al, Eur J Inter Med 2010; 21: 260-7

26. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
DIFÍCIL DIAGNÓSTICO
El retraso en el diagnostico puede oscilar entre 1 y mas de 10 años
La HPN puede ser difícil de diagnosticar solo por la clínica

27. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
Anemia
hemolítica.
Coombs
negativo
Hemoglobinuria
Anemia aplásica
SMD AR
Citopenia no
explicada
Trombosis en
sitio no habitual
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
DIFÍCIL DIAGNÓSTICO
“ENFERMEDAD
EVOLUTIVA”
“ENFERMEDAD DE
LAS TRES MENTIRAS”

29. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Enfermedad “rara”
Enfermedad “adquirida”
Origen “desconocido”
Puede aparecer en cualquier edad (30 años)
Proporción entre sexos es aproximadamente del 50%
FISIOPATOLOGÍA

31. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
¿TRATAMIENTO DE LA ANEMIA?
Compromiso
del aporte de
oxígeno
Instaurar
tratamiento
Enfermedad
ANEMIA
Sustitutos
Transfusional
NIVEL DE
HEMOGLOBINA
Cortestía/Modifiicada Prof. M. Muñoz
Tratamiento transfusional
Farmacológico

32. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
RIESGOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA
Regan y Taylor, BMJ 2002
Shander, Semin Hematol 2004
Muñoz et al, Med Clin 2007
Shander, Farmer y Hoffman, Oncologist 2011Cortestía/Modifiicada Prof. M. Muñoz
 Costes de producción y administración elevados (350€)
 Sangre humana: un recurso limitado
 TSA no está libre de riesgos:
 Errores de identificación
 Daño pulmonar (TRALI)
 Sobrecarga de fluidos (TACO)
 Recidiva de cáncer (TRIM)
 Infección postoperatoria (TRIM)
 Prolongación de la estancia
 Dudosa eficacia
 Legislación vigente
Razones para “cerrar el grifo”

33. Determinantes de la transfusión
La sintomatología clínica
Sintomas de Alarma:
• Taquicardia
• Síncope
• Hipotensión ortostática
• Disnea
• Ángor
• ICT
Criterios de Riesgo:
• Cardiopatía isquémica
• Valvulopatía
• ICC
• Infarto cerebral
• Insuficiencia respiratoria
• Insuficiencia hepática
Dado que el ser humano tolera bien la anemia (no así la
hipovolemia), los signos y síntomas originados por el descenso
de la masa eritrocitaria tienen un valor limitado como criterio
de transfusión, especialmente en el paciente anestesiado.
Tratamiento transfusional

34. Objetivo:
•Corregir la hipoxia tisular
Medio:
•Aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la
sangre
Cuestiones a valorar:
•Indicación de la transfusión (riesgo/beneficio)
•Cantidad a transfundir
•Alternativas
Tratamiento transfusional

35. Criterios generales de indicación
Uso adecuado:
• Presencia de signos o síntomas de hipoxia
tisular
• Ausencia de tratamiento específico de la
anemia
• Refractariedad al tratamiento específico
• La situación clínica del paciente precisa una
reposición inmediata de la masa eritrocitaria
Tratamiento transfusional

36. Criterios generales de indicación
Uso adecuado:
• Presencia de signos o síntomas de hipoxia
tisular
• Ausencia de tratamiento específico de la
anemia
• Refractariedad al tratamiento específico
• La situación clínica del paciente precisa una
reposición inmediata de la masa eritrocitaria
Tratamiento transfusional

37. POSTGRADO UNIVERSITARIO EN BLOOD MANAGEMENT
TRANSFUNDIR CON “SENTIDO COMÚN” Ó “SABIAMENTE”
hemotherapy.net