AMPK system

1. SISTEMA AMPK
Hugo César Arbañil Huamán
Jefe de Servicio de Endocrinología
Hospital Nacional Dos de Mayo

3. AGENDA
• OTROS ACTORES
• HISTORIA – DEFINICION
• ESTRUCTURA - REGULACION
• ROL INTEGRADOR EN METABOLISMO
ENERGETICO.
• METFORMINA Y AMPK

4. PGC-1α(Peroxisome proliferator-activated
receptor gamma coactivator 1-alpha
• Proteina; Gen: PPARGC1A o REGION HUMANA
ACELERADA 20.
• Coactivador transcripcional  Metabolismo
energético. Regula biogenesis y funcion
mitocondrial, interactua con PPAR gamma,
interactua con NRF (factor respiratorio nuclear)
y CREB (proteina ligadora al elemento de
respuesta dependiente de AMPc).
• Control de PA, obesidad, homeostasis del
colesterol. EJERCICIO EXTREMO ¡¡¡¡-

5. SIRT1 “sirtuína-1 deacetilasa
dependiente de NAD”
• SIRT1 significa "sirtuína (homólogo 2 de
regulación de información de tipo unión silente)
1 (S. cerevisiae), en referencia al hecho de
que su homólogo (equivalente biológico a
través de especies) en levadura (S.
cerevisiae) es la Sir2.
• SIRT1 es una enzima deacetilasa que
contribuye a la regulación celular
(respuesta a estresores, longevidad...).[

6. SIRT1 “sirtuína-1 deacetilasa
dependiente de NAD”
• SIRT1  deacetila y activa PGC1α  promueve
genes implicados en uso de ácidos grasos y
respiración mitocondrial.
• SIRT1 y AMPK  Regulan la oxidación de
lípidos y la biogénesis mitocondrial a través de
la acción de PGC1α.

7. AICA Ribonucleotido (AICAR)
• AICAR (5-amino-1-β-D-ribofuranosyl-
imidazole-4-carboxamide), o ZMP, es un
analogo de AMP  ESTIMULA actividad de
AMP-dependent protein kinase (AMPK).
• AICAR se experimenta como Tx de isquemia
cardiaca. Y tambien DM2 (cambia la
composición fisica del musculo estriado ¡¡)

8. AGENDA
• OTROS ACTORES
• HISTORIA – DEFINICION
• ESTRUCTURA - REGULACION
• ROL INTEGRADOR EN METABOLISMO
ENERGETICO.
• METFORMINA Y AMPK

9. HISTORIA Y GENERALIDADES
• Universidades Purdue e Indiana  actividad
kinasa asociadas a ACC3 (acetil coenzima a
carboxilasa) y HMGCo A reductasa.
• 1989 adopta el nombre de AMPK al demostrarse
que eran la misma sustancia.
• AMPK es ACTIVADA en condiciones de baja
carga energética ( ATP)  INHIBE anabolismo
y PROMUEVE catabolismo (glucolisis, oxidación
de AGL).

10. DEFINICION
• AMPK (proteín quinasa activada por
AMP), es un complejo enzimático .
• Relación AMP-ATP.
• Es considerado un “detector de energía celular” .
Este complejo enzimático es activado por la
kinasa LKB1 (STK11)y es capaz de fosforilar
enzimas que participan en el consumo y
generacion de ATP, igualmente disminuye o
incrementa la expresión de ciertos genes
involucrados en procesos como la lipogénesis.

11. • La AMPK : Hígado, músculo, células adiposas,
entre otros.
• Esta enzima participa en procesos de
producción de energía como la glucólisis, la
oxidación de lípidos y la gluconeogénesis, por
esto la AMPK ha sido considerada para tratar
enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2

12. • El papel de la AMPK en la regulación de la carga
de energía de la célula coloca a esta enzima en
un punto central de control para mantener la
homeostasis de energía.
• Actividad de la AMPK puede también ser
regulada por estímulos fisiológicos,
independientemente de la carga de energía de la
célula, incluyendo hormonas y nutrientes

13. AGENDA
• OTROS ACTORES
• HISTORIA – DEFINICION
• ESTRUCTURA - REGULACION
• ROL INTEGRADOR EN METABOLISMO
ENERGETICO.
• METFORMINA Y AMPK

14. ESTRUCTURA
• La AMPK es una enzima compuesta por tres
subunidades, una subunidad-α-catalitica y dos
subunidades no cataliticas, β y Υ. Existen ciertos
genes que codifican ISOFORMAS de las
subunidades α y β, las formas son α1, α2, β1 y
β2. y las isoformas Υ1 y Υ3 pertenecen a la
subunidad Υ, la isoforma α2 se encuentra en
gran cantidad en el músculo esquelético y en el
cardíaco, en el páncreas predomina la forma α1.

15. ESTRUCTURA
• Las subunidades Υ poseen ciertos dominios de
unión al glucogeno, este dominio es dado gracias
a la enzima isoamilasa, las fosfatasas y varias
proteínas que tienen unión al almidón. La
cercanía que tiene la AMPK con el glucogeno le
permite actuar, realizando cambios rápidos en el
metabolismo energético.

16. REGULACION
• La AMPK  Se regula por AMP , esto va a
proporcionar una activación alosterica directa,
haciendo que la AMPK se vuelva en un mal sustrato
para la defosforilacion.
• Así como el AMP lo afecta negativamente también lo
puede llevar en una dirección positiva, fosforilacion.
la AMP, puede llevar a un drástico incremento en la
actividad de la AMPK. La enzima que cataliza esta
reacción se llama adelinato-kinasa y hace que la
AMPK sea ultrasensible a los cambios en la
concentración ATP/ADP, dando la siguiente
reacción: 2ADP---> ATP+AMP

17. REGULACION ENERGETICA

18. REGULACION - MUSCULO
• En el músculo esquelético, AMPK fosforila
PGC1α conduce a un mayor biogénesis
mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos.
Ambos efectos de PGC1α requieren SIRT1.
Además, AMPK activa PGC1α y resulta en
aumento de GLUT4 en las membranas celulares
del músculo esquelético, efecto que requiere
actividad de SIRT1 .

19. REGULACION - HIGADO
• En el hígado AMPK activa la oxidación de ácidos
grasos a través de la activación de PGC1α así
como sus efectos sobre otras enzimas de la
lipogénesis (por ejemplo, SREBP y FAS).
Además, la síntesis hepática de colesterol se
inhibe por acciones a nivel de SREBP y HMGR.

21. AGENDA
• OTROS ACTORES
• HISTORIA – DEFINICION
• ESTRUCTURA - REGULACION
• ROL INTEGRADOR EN METABOLISMO
ENERGETICO.
• METFORMINA Y AMPK

22. ROL INTEGRADOR DE AMPK COMO
REGULADOR DEL METABOLISMO
ENERGETICO
• AMPK es activado por el ejercicio, contracción
muscular  captación de glucosa (no
dependiente de insulina).
Oxidación de AG no depende solo de activación
de AMPK, hay ACC2 (acetil CoA carboxilasa).
Flujo sanguineo al parecer depende de AMPK

23. Regulacion del apetito
• Nutrientes – hormonas  Nucleo Arcuato
(orexigénico: NPY, Agouti R.P.; Anorexigénico:
peptidos proopiomelanocortina).
• Ayuno activa AMPK  hiperfagia.
• Expresion genética de neuropeptidos ? O
indirectamente via ACC y mTOR (target of
rapamycin)

24. Regulacion hormonal
• Leptina: oxid. De AG en musculo x AMPK.
• IL-6  AMPK. ¿?
• TNF alfa AMPK.
• Resistina (FIZZ3) suprime la señal de AMPK en
hígado y musculo, aumenta SOCS3  inhibe
señal de leptina a traves de AMPK.
• Ghrelina AMPK en hipotálamo, corazón y en
hígado.
• Adiponectina AMPK muscular

25. DISREGULACION DE AMPK
• AMPK en organismos inferiores 
Longevidad.
• Obesidad, modelos geneticos (ratón) activ de
AMPK en tejidos perifericos (higado, musculo
esquelético y corazón). En humanos no hay
alteración ………¿?
• Cancer: LKB1 es supresor tumoral

26. AGENDA
• OTROS ACTORES
• HISTORIA – DEFINICION
• ESTRUCTURA - REGULACION
• ROL INTEGRADOR EN METABOLISMO
ENERGETICO.
• METFORMINA Y AMPK

27. MECANISMOS DE ACCION DE
METFORMINA
 Mecanismo completo no es conocido en su
totalidad.
 Metformina activa AMPK (AMP-activated protein
kinase) lo cual es conocido como el mecanismo
AMPK-dependiente.
 La activación ocurre a traves de la inhibición de el
complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial.
 Supresión de Glucagon, reduce gluconeogénesis
hepática.
 Acción mediada por GLP-1

28. The Mitochondrial Respiration Chain
Complex I
Familia POU

29. Rena et al. Diabetologia. Published online 9 July, 2013
Anti-hyperglycemic action of metformin on the liver cell

30. Metformin's inhibition of molecular pathways
leading to the down-regulation of mTORC1
Mahmood et al. European J Intern Med 2012
Coactivador
Transcripcional
De CREB1

31. Regulacion del Metabolismo hepatico de G por
Metformina
Phielix et al. Trends in Pharmacological Sciences 32, No. 10, 2011

32. RESUMEN
• Se conoce el rol de AMPK en el metabolismo
energetico, su interrelación con otras proteinas
reguladoras.
• El desarrollo de sustancias que estimulen o
inhiban AMPK en diferentes tejidos es
promisorio.
• AMPK explica una parte del mecanismo de
acción de drogas como metformina y tzd

33. Gracias por su atencion