2. 1. Información técnica
Nombre: Metformina
Sinónimos (en inglés):
• N,N dimethylimidodicarbonimidic diamide
• 1,1-dimethylbiguanide
• N,N-dimethyldiguanide
• N'-dimethylguanylguanidine
• DMGG
• LA-6023
• IUPAC: 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine
Nº CAS: 657-24-9
Fórmula molecular: C4H11N5
Peso molecular: 129,17 g/mol
Análisis elemental:
C 37.19
H 8.58
N 54.22
El índice de Merck también incluye información sobre clorhidrato de Metformina, p-
clorofenoxiacetato (sal), y embonato. A continuación hay la información técnica de cada uno de
ellos.
Nombre: Metformina clorhidrato
Sinónimos (en inglés):
• Debeone, Diabex, Glucophage, Metiguanide
• IUPAC: 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride
Nº CAS: 1115-70-4
Fórmula molecular: C4H11N5 HCl
Peso molecular: 165,63 g/mol
Datos de solubilidad:
soluble en agua
poco soluble en alcohol
casi insoluble en cloroformo, acetona, y cloruro de metileno
Toxicidad:
LD50 (ratones): 1000 oral, 300 s.c. (Rx bulletin)
3. Nombre: p-clorofenoxiacetato (sal)
Sinónimos (en inglés):
• glucinan
• IUPAC: 2-(4-chlorophenoxy)acetic acid;3-
(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine
Nº CAS : 25672-33-7
Fórmula molecular: C4H11N5 C8H7ClO3
Peso molecular: 315,76 g/mol
Nombre: Embonato
Sinónimos (en inglés):
• Metformin Pamoate, Stagid
• IUPAC: 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-
carboxylic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine
Nº CAS: 34461-22-8
Fórmula molecular: C4H11N5 C23H16O6
Peso molecular: 646,71 g/mol
2. Patente
Metformina tenía y todavía tiene varias patentes. La primera patente se otorgó a Jan Marcel Didier
Aron-Samuel el 23 de marzo de 1965, con identificación US 3174901.
Esta primera patente se solicitó por el procedimiento del tratamiento oral de diabetes. En la patente,
se aportan información sobre su estructura química, su preparación básica, y un ejemplo de un caso
clínico para demostrar la pauta y dosis correcta.
A través de los años, el producto ha sido liberado en el mercado. Hay formas genéricas de la
Metformina. Sin embargo, sigue con patente la Metformina en las industrias farmacéuticas.
4. 3. Efecto terapéutico y efectos adversos
Efecto terapéutico:
Metformina disminuye la producción de la glucosa hepática. Se emplea el medicamento como
antidiabético y también en el tratamiento de síndrome de ovario poliquístico (PCOS en ingles).
Específicamente, se usa en el tratamiento del diabetes tipo II. Además, se usa Metformina como
tratamiento en pacientes que son clasificados como “pre-diabéticos.”
Los pacientes con diabetes mellitus se caracterizan por la presencia de concentraciones elevadas de
glucosa en sangre, debido a un defecto en la producción de insulina, un aumento de la producción
de glucosa, o una combinación de las dos. Los pacientes con el síndrome de ovario poliquístico, es
muy común tener una resistencia a insulina. Por eso, en los dos enfermedades emplean el
medicamento Metformina.
Efectos adversos:
El afecto adverso más común es irritación gastrointestinal, que se puede incluir vómitos, diarrea,
nausea, calambres y flatulencia aumentada.
Existe el envenenamiento de Metformina. Se puede producir acidosis láctica ,anemia hemolítico, y
pancreatitis. Metformina se inhibe la absorción gastrointestinal de vitamina B12 y ácido fólico. El
anemia hemolítica se puede ocurrir a causa del aumento de la deshidrogenasa láctica (LDH en
inglés).
La acidosis láctica asociada con Metformina se ocurre en una proporción de 9 de 100.000 personas.
La absorción de lactato por el hígado se disminuye con la administración de Metformina porque el
lactato es un sustrato en gluconeogénesis. En las personas sanas, el nivel aumentado de lactato se
elimina por otros mecanismos. Sin embargo, en las personas con función alterada de los riñones, la
excreción de Metformina y lactato es reducido, que se puede resultar en una concentración
aumentada de lactato. La acidosis láctica se puede causar varias síntomas, mostradas en la figura
abajo:
Figura 1. Síntomas de acidosis láctica.
Ha sido comentado que la acidosis láctica se puede resultar de dos formas: de la producción
aumentada del lactato en los intestinos o de la absorción disminuido en el hígado. Metformina
aumenta la producción de lactato en los intestinos, y si hay una condición preexistente en el
paciente, se puede producir esta acidosis láctica. Generalmente, la acidosis láctica producido por
Metformina se asocia con la absorción hepática disminuida.
5. 4. Efectos metabólicos y mecanismo de acción
Aunque en los años 90, Metformina ha sido usado durante 30 años como tratamiento de no-
insulina-dependiente diabetes mellitus, sus efectos metabólicos y mecanismo de acción no se
conocían en mucho detalle.
NIDDM tiene anormalidades metabólicas que se reconocen de una combinación de la resistencia a
la insulina y la secreción de insulina dañada. En pacientes con diabetes tipo II, la velocidad de
entrada de lactato en la plasma y la conversión del lactato a glucosa son aumentados.
Antes de tener Metformina en el mercado, había sulfonilureas, pero se lo quitó del mercado a causa
de sus efectos adversos graves. Metformina reduce la resistencia a insulina sin afectar directamente
la secreción de insulina. También, se puede causar una perdida de peso, y su efecto más adverso es
acidosis láctica en vez de hipoglucemia.
En 1995, “The New England Journal of Medicine” hizo un estudio sobre los efectos metabólicos y
mecanismo de acción de Metformina. Se observó:
➢ una bajada de hemoglobina glicosilada
➢ una bajada de las concentraciones de glucosa en ayunas en plasma
➢ una perdida de peso en los pacientes
➢ una bajada en la velocidad de glucosa en plasma
➢ una bajada del output de glucosa hepática en general
➢ una bajada en la conversión de lactato a glucosa (gluconeogénesis)
Con estos resultados, concluyó que Metformina era responsable por la bajada de output de glucosa
hepática que inhibe la gluconeogénesis. Desafortunadamente, no había más avances en el
mecanismo de acción de este medicamento.
Hoy en día, no hay un consenso total sobre el mecanismo de acción de Metformina.
Sabemos que el objetivo primario de Metformina es la mitocondria. También, es conocido que
Metformina aumenta la concentración de AMP citosólico . Este aumento ha sido propuesto para
explicar la inhibición de el aumento de cAMP inducido por glucagón y la activación de PKA.
Zhou et. al describió la activación de la proteína quinasa AMP-activada fue asociada con las
acciones pleiotrópicas de Metformina. AMPK (abreviatura en inglés) es una enzima que desempeña
un papel en el señalización de la insulina y en el metabolismo de glucosa y lípidos. AMPK es una
proteína quinasa que monitora el estado de la energía celular y sistemática que desempeña un papel
esencial en proteger las funciones celulares en condiciones restringidos de energía.
Se requiere la activación de AMPK para el efecto inhibitorio de Metformina en la producción de
glucosa hepática.
En los años 2000, se observó que Metformina induce inhibición especifica del complejo I en la
cadena respiratoria de la mitocondria. La acción mitocondrial de Metformina requiere células
intactas y no se previene en los hepatocitos ni por la inhibición de la sintasa de oxido nítrico ni por
los especies reactivos de oxigeno.
6. Figura 2. Complejo I en la cadena respiratoria de la mitocondria
No se sabe exactamente el mecanismo de acción de Metformina. Sin embargo, se sabe que
Metformina se puede disminuir o incluso inhibir la gluconeogénesis hepática. Han propuesto una
hipótesis que una ruptura de la energía en los hepatocitos por la inhibición de el complejo I de la
cadena respiratoria de la mitocondria se producirá un gran efecto en el flujo de gluconeogénesis.
Figura 3.
Mecanismos moleculares posibles de Metformina en la gluconeogénesis hepática.
7. 5. Síntesis
Síntesis en el laboratorio general:
La síntesis de Metformina se describió por la primera vez en 1922 por E. A. Werner y J. Bell.
Resumen del procedimiento:
Se calienta y se agita una mezcla de diciandiamida y cloruro de dimetilamonio en un baño de
glicerol. La mezcla se derritió a las 45ºC y se ha fusionado completamente a las 130ºC. Después se
calienta la mezcla a 180ºC durante 3 horas. El producto se disuelve en 50 c.c. de alcohol puro. La
solución se separó por filtración de material insoluble, y el disolvente se quita bajo vacío. El residuo
se convirtió a una masa homogénea y cristalina, que se enfría bajo vacío con ácido sulfúrico.
La síntesis descrita previamente funciona en el laboratorio en escala pequeña. Sin embargo, para
una síntesis industrial, de gran escala, el procedimiento seguido no se puede ser igual.
En el año 1959, Shapiro y sus colegas sintetizaron Metformina. Siguieron el procedimiento usado
por Werner y Bell.
Cuando Shapiro sintetizó Metformina y varios derivados, se observaron una reacción secundaria.
Dijeron que la biguanida se puede reaccionar por su forma intramolecular, que contiene enlaces de
hidrógeno por una transferencia de hidruro para formar guanidina y cianamida.
En una escala más grande:
Patente US 3174901
En la patente US 3174901, se describe un método de sintetizar Metformina. Este procedimiento se
hace en una escala más grande. El procedimiento se detalle:
Dicianodiamida (500 g) se derriten en clorhidrato de dimetilamina (475 g) con un agitador y un
termómetro. El derretimiento se cumple a las 120-130ºC. Se mantiene la mezcla a 135ºC durante 3
horas. Después del calentamiento, se transfiere la mezcla a agua hirviendo y se deja para que se
cristalice. Los cristales son de clorhidrato de biguanida dimetilo puro.
A través de los años, se otorgaron varias patentes sobre la síntesis de Metformina. Cada patente ha
intentado mejorar la ruta de la síntesis, aumentando el rendimiento, bajando las impurezas, etc.
Patente Aron, FR 2322860
Se detalle el siguiente procedimiento:
A un reactor, se introduce xileno (1.000L) y se añade dimetilamina (450 kg). Después se añade
dicianodiamida (840 kg). Se añade progresivamente cloruro de hidrógeno gaseosa (365 kg)
mientras se está agitando. Se mantiene la temperatura las 25ºC. Se puede recristilizar el producto
con metanol.
Antidiabetic preparation Gilformin
Pharm Chem J (1987) 21: 892
En los años 1980, la síntesis de Metformina se llevaba a cabo por la condensación de Me2NH•HCl
con dicianodiamida en un método descrito en una patente francesa. Sin embargo, Me2NH•HCl es
higroscópico y presenta un inconveniente para su utilización. En este articulo han obtenido el
Me2NH•HCl durante la síntesis por utilizar HCl 36% en una solución acuosa 33% de Me2NH con la
eliminación de agua por destilación en la forma de una mezcla azeotrópica con butanol.
8. Se detalle el procedimiento a continuación:
Clorhidrato de N-N-dimetilbiguanida
Se añade HCl (36%, 101 mL) a Me2NH (49,5g, 1,1 mol) en la forma de una solución acuosa (150g,
164 mL). Después se añade butanol (550 mL) a la solución de Me2NH•HCl. Se calienta la mezcla al
punto de ebullición. Se hace una destilación azeotrópica para quitar el agua con butanol (hasta que
no haya mas de 0,05% agua). Se enfría la mezcla a 90ºC y se añade dicianodiamida (90,4 g, 1 mol)
y se calienta la mezcla a 120ºC durante 12 horas. Se enfría la mezcla a 15-20ºC, y la precipitación
se quita por filtración y se lava con butanol. Se seca a 100-105ºC para dar el producto crudo.
Patente WO/2016/059507
Una patente de 2016, WO/2016/059507, originando en India, ha conseguido preparar Metformina
(clorhidrato) en con alta pureza y alto rendimiento.
Las metas de esta patente eran:
➢ tener un procedimiento mejorado de la síntesis
➢ usar solo un disolvente orgánico para la preparación de Metformina
◦ usar solo un disolvente alcohólico para la preparación de Metformina
▪ usar n-butanol como el disolvente para la preparación de Metformina
Procedimiento general:
Al n-butanol, se añade 2-cianoguanidina y dimetilamina. Se condensa la mezcla durante 16 a 28
horas. Después se enfría la mezcla a una temperatura entre 10 y 110ºC. Se filtra la mezcla. Se lava
con n-butanol y se seca el producto.
Procedimiento especifico:
Al n-butanol (2 kg) se añade 2-cianoguanidina (1 kg) y clorhidrato de dimetilamina (1,15 kg) a un
matraz de 5L. La matraz tiene un condensador y se refluye durante 22 horas. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente (entre 10 y 110º) y se filtra. Se seca el solido a 50-75ºC para conseguir
clorhidrato de Metformina puro (1,9 kg).
De estos procedimientos, creo que lo de la patente de US 3174901, FR 2322860, y
WO/2016/059507 son lo más razonables. Sigo en más detalle en escala industrial con el
procedimiento de la patente WO/2016/059507.
Síntesis empleando el procedimiento de WO/2016/059507
A continuación, he aportado las cantidades de los reactivos necesitadas para sintetizar 10
kilogramos de clorhidrato de Metformina. Usé las proporciones utilizadas en la patente.
Reacción principal:
9. Dado que esta síntesis es una síntesis industrial, se debe de tener en cuenta los reactivos empleados
en cuanto a su seguridad, toxicidad, precio, y eficacia. Sin embargo, es muy importante también
tener en cuenta el equipamiento necesitado para llevar a cabo la síntesis con éxito.
En este procedimiento, necesitamos un condensador de tamaño adecuado, con un reflujo. Además,
para secar el producto, necesitamos un secador adecuado. Muchas veces, como en una escala
pequeña, los condensadores y reflujos son un aparato. Imágenes de ejemplos de un condensador,
reflujo, y secador de tamaño industrial están abajo. Además, he incluido una imagen de un aparato
de destilación industrial.
Figura 4. Condensador farmacéutico de Tantalum.
Figura 5. Ejemplo de un reflujo industrial. Figura 6. Ejemplo de secador industrial.
Figura 7. Ejemplo de un aparato de destilación
industrial.
6. Precio de venta
10. Con los cálculos hechos en apartado 5, se puede emplear estas cantidades para llegar a precio de la
venta de tres (3) lotes de diez (10) kilogramos cada uno. Para conseguir un precio, se emplea Sigma
Aldrich. Un estimado es tal cual, usando los precios aportados en Sigma Aldrich. Otro estimado es
más barato, dividiendo el precio de cada reactivo aportado por Sigma Aldrich por 10, teniendo en
cuenta que comprar reactivos en grandes cantidades generalmente lleva un precio más barato.
Reactivo Precio (€) Precio total
de reactivo
por lote (€)
Precio total
de reactivo
por 3 lotes
(€)
Precio/10 (€) Precio Reducido
por lote (€)
Precio
reducido
por 3 lotes
(€)
Clorhidrato de
dimetilamina (6,05
kg por lote)
73,90 (1 kg) 517,30 (7 kg) 1551,9 7,39 51,73 155,19
2-cianoguanidina
(5,26 kg por lote)
67,3 (3 kg) 134,6 (6 kg) 403,8 6,73 13,46 40,38
N-butanol (10,52
kg) por lote
65 (1 kg)
152 (8 kg)
347 (11 kg)
304 (16 kg)
912 15,2 (16 kg) 30,4 91,20
Precio total por 3 lotes = 2867,70 €
Precio total reducido por 3 lotes =286, 77 €
7. Referencias
Preparación y síntesis:
➢ Werner, Bell J Chem Soc 121, 1790 (1922)
➢ Sharpiro et al, J Am Chem Soc, 81, 3728 (1959)
➢ Patent Number WO/2016/059507 (2016)
➢ Pharm Chem J (1987) 21: 892
➢ United States Patent No. 3174901 (1963)
Uso como antidiabético:
➢ PATENTE: J.J. Sterne, US 3174901 (otorgado 1965 a Jan Marcel Didier Aron Samuel)
Toxicidad:
➢ Rx Bulletin 3, 25 (1972)
Determinación en plasma:
➢ S. AbuRuz et al, J Chromatogr. B 798, 203 (2003)
Farmocinética clínica:
➢ G.T. Tucker et. al., Br. J. Clin. Pharmacol.12, 235 (1981)
Revista de farmacología
➢ L.S. Hermann, Diabete Metab, 5, 233-245 (1979)
Efectos metabólicos y mecanismo de acción:
➢ M Stumvoll et al, N Engl J Med, 333, 550 (1995)
➢ Zhou et. al., Nat Genet. 2011;43:117–120.
➢ Benoit et. al., Clin Sci (Lond). 2012 Mar; 122(6): 253–270.
Eficacia:
➢ PCOS: J.M. Lord et al, Br. Med J, 327, 951-955 (2003)
➢ Type 2 diabetes mellitus: S.M. Setter et al, Clin Ther, 25, 2991-3026 (2003)