- Efectos moleculares de los ácidos grasos en la vía de señalización de la insulina - LN Huguet Landa G. (Departamento de Bioquímica Laboratorio de Mecanismos de Transducción de Señales Hormonales)

1. Efectos moleculares de los ácidos grasos
en la vía de señalización de la insulina
LN. Huguet Landa Galván
Departamento de Bioquímica
Laboratorio de Mecanismos de Transducción de
Señales Hormonales

2. Insulina
• Hormona peptídica 5.8 KDa
• Secretada por las células β
en los islotes pancreáticos de
Langerhans en respuesta a
niveles elevados de
nutrientes en la sangre
Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. Insulin Structure and Function. Pept Sci. 88:687–713, 2007.
Olivares-Reyes JA, Arellano-Plancarte A. Bases moleculares de las acciones de la insulina. REB
2008; 27(1): 9-18.

3. Liberación de insulina inducida
por glucosa

4. HORMONA ANABÓLICA
EFECTOS
METABÓLICOS
Síntesis de glucógeno
Síntesis de proteínas
Adipogénesis
EFECTOS
MITOGÉNICOS
Regulation of glucose
transport by insulin:
traffic control of GLUT4
Dara Leto & Alan R. Saltiel
Nature Reviews Molecular
Cell Biology 13, 383-
396 (June 2012)
doi:10.1038/nrm3351

5. Acciones de la insulina
¿Qué sucede a nivel molecular?
• La insulina ejerce sus
funciones al unirse a su
receptor de membrana
• Pertenece a la familia
de receptores para
factores de crecimiento
con actividad intrínseca
de cinasas de Tyr
(RTK's)

6. 2 vías de señalización principales
Vía de las cinasas activadas por
mitógenos (MAP cinasas)
Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa
(PI3K)
Olivares-Reyes JA, Arellano-Plancarte A. Bases moleculares de
las acciones de la insulina. REB 2008; 27(1): 9-18

7. Vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas)
Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18

8. Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18

9. Resistencia a la insulina
Disminución en la capacidad
de las células a responder a la
insulina.
OBESIDAD Factor de riesgo
Puede llevar al desarrollo de
DMII

10. ¿Qué sucede a nivel molecular?
Entre las alteraciones más comunes se encuentran:
• Disminución en el número de receptores y de su
IR
IRS
Resistencia a la insulina
p85
PIP2 PIP3
p110
Akt
PDK1 PDK2
actividad de cinasa
Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18

11. ¿Qué sucede a nivel molecular?
Entre las alteraciones más comunes se encuentran:
• Aumento en el estado de fosforilación en residuos de
Ser/Thr de proteínas clave como el receptor y su
sustrato
IR
IRS
Resistencia a la insulina
p85
PIP2 PIP3
p110
Akt
PDK1 PDK2

12. ¿Qué sucede a nivel molecular?
Entre las alteraciones más comunes se encuentran:
• Disminución de la actividad de las cinasas PI3K y Akt
IR
IRS
Resistencia a la insulina
p85
PIP2 PIP3
p110
Akt
PDK1 PDK2

13. ¿Qué sucede a nivel molecular?
Entre las alteraciones más comunes se encuentran:
• Defectos en la expresión y función del transportador
IR
IRS
Resistencia a la insulina
PIP2 PIP3
p110
p85
Akt
PDK1 PDK2
GLUT4
GLUT 4

14. Obesidad e incremento en ácidos grasos libres
CH3 – (CH2)n – COOH
• En obesidad se presentan mayores niveles de ag
libres circulantes (600-800 μM; normal 300-400)
• Se pensó que los ácidos grasos libres competían
con la glucosa para la obtención de energía y por
tanto disminuían su captación
• Posteriormente se reconocieron como moléculas
señalizadoras.
British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66

15. Lípidos de la dieta
• Los ácidos grasos libres inducen la liberación de
insulina al unirse al GPR 40.
• No necesariamente en casos de OB
• La ingestión crónica de una dieta alta en grasas
puede ocasionar un incremento en la liberación
de insulina, llevando al desarrollo de
hiperinsulinemia y de manera subsecuente a un
decremento en el número de receptores de
insulina en tejidos blanco.
Clarke SD. British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66
Itoh Y. NATURE |VOL 422 | 13 MARCH 2003

16. AG y resistencia a la insulina en músculo e hígado
Niveles elevados de AG libres
• Incremento de lípidos y metabolitos que resultan tóxicos como ceramidas y
diacilglicerol
• Activación de cinasas de serina (como PKC) , las cuales se han implicado en
afectar la fosforilación en tirosina del receptor de insulina y su sustrato.
• Incremento en la activación de la vía proinflamatoria del factor nuclear Κβ.
• Incremento en la expresión de citocinas pro-inflamatorias.
Belfort. Diabetes 54:1640–1648, 2005.
Yu c. The Journal of Biological Chemistry. Vol. 277, No. 52, pp. 50230–50236, 2002
Boden G. Diabetes 54: 3458–3465, 2005.

17. AG y resistencia a la insulina en tejido adiposo
• Expresión de citocinas proinflamatorias.
• Quimioatracción de macrófagos.
Nguyen A. J. Biol. Chem. 2007, 282:35279-35292.

18. Ácidos grasos
Diferentes tipos de lípidos pueden ejercer distintos efectos en la
acumulación de grasa corporal y el metabolismo de glucosa
CH3 – (CH2)n – COOH
Saturados Monoinsaturados
Poliinsaturados Cadena corta/media/larga
De cadena corta: 2-4 carbonos
De cadena media:6-12 carbonos
De cadena larga: 14-22 carbonos
De cadena muy larga: 24 -26 carbonos
Clarke SD. British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66

19. AG SATURADOS
PALMITICO Y ESTRÉS DEL RETICULO
ENDOPLÁSMICO
Cambios en la composición lipídica de la membrana
del RE pueden reducir los depósitos de calcio y
afectar la glicosilación y el plegamiento de la
proteínas.

20. AG Poliinsaturados
Consumo de ag poliinsaturados, en particular ω-3:
Lipogénesis hepática
Oxidación de ácidos grasos tanto en hígado
como en músculo esquelético.

21. Ácidos grasos ω3
• Ácidos grasos poliinsaturados
con el primer doble enlace
localizado en C3=C4 a partir
del extremo metilo.
• El ácido linolénico representa
a éste grupo de moléculas, y
se metaboliza a través de una
serie de elongaciones y
desaturaciones formando
EPA y DHA.
Am J Clin Nutr 1991:54:438-63.
Ácido linolénico
Poco eficiente
< 5% a EPA
<1% a DHA

22. Los omega-3 son ácidos grasos esenciales porque los
humanos, como todos los mamíferos, no pueden
sintetizarlos y deben obtenerlos de la dieta.
Ácido linolénico: cloroplastos de vegetales
semillas de chia, kiwi y linaza.
EPA y DHA
Pescados: Anchoa, bagre, robalo, salmón.

23. Mecanismos moleculares de los
efectos de ag poliinsaturados
• Incremento en la fluidez de membrana celular
• Síntesis de eicosanoides con efectos
antiinflamatorios
• Unión a factores de transcripción
• Unión a receptores de membrana acoplados a
proteínas G.

24. Incremento en la fluidez de membrana celular

25. Síntesis de eicosanoides con efectos
antiinflamatorios
Eicosanoides derivados de omega 3 (TXA3,
prostaglandinas I3 y E3 y LTB5) son
significativamente menos potentes en estimular
la inflamación, la vasoconstricción y la
agregación plaquetaria, e incluso pueden
antagonizar los efectos típicamente pro-inflamatorios
de los eicosanoides derivados del
AA (18)

26. Unión a factores de transcripción
• La activación de PPARα induce la expresión de proteínas
necesarias para la oxidación de lípidos y proteína
desacoplante 3.
• La activación de PPARγ induce la expresión de lipoproteína
lipasa y transportador de glucosa 4 (GLUT 4).
Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2013, 115, 475–482
Lehninger, 4ª edición.

27. Unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G.
• GPR40. En células beta pancreáticas. Incrementa la liberación de
insulina en respuesta al estímulo de glucosa.
GPR120. En tejido adiposo. Induce translocación de GLUT 4. Efecto
antiinflamatorio
Olefsky. Cell 142, 687–698, 2010

28. Modelos de investigación:
Cultivos celulares estimulados con hormonas y
factores que pueden modificar la respuesta.
CULTIVO PRIMARIO DE ADIPOCITOS DE RATA

29. Conclusiones
• La insulina ejerce sus efectos al desencadenar cascadas de
señalización.
• Los ácidos grasos tienen efectos sobre la sensibilidad a
insulina por diversos mecanismos, como síntesis de derivados
anti o pro inflamatorios, unión a factores de transcripción, así
como también a receptores de membrana en algunos tejidos.

30. Conclusiones
• Importancia de la investigación básica para
entender los mecanismos moleculares por los
cuales los nutrimentos ejercen diferentes
efectos metabólicos.
• Recomendaciones nutricionales basadas en
evidencia.

31. GRACIAS POR SU ATENCIÓN
LN. HUGUET LANDA
CINVESTAV
Departamento de Bioquímica
Laboratorio de Mecanismos de Transducción de Señales Hormonales
hlanda@cinvestav.mx