1. Opioides, analgesia yOpioides, analgesia y
tratamiento del dolortratamiento del dolor
J. Samuel Núñez Hernández
UVM
Campus Victoria
2. El dolor es un componente deEl dolor es un componente de
cualquier proceso patológicocualquier proceso patológico
clínicoclínico
Los opioides son la piedra angular del tratamiento del dolor
Opioide= se refiere a los compuestos en relación a productos del opio
<opos> “jugo”
5. Antecedentes históricosAntecedentes históricos
La primera referencia a opio data de manuscritos
de Teofrasto en el siglo III a.C.
En Oriente control de disentería
1680 Sydenham praised opiates
1806 Frederich Sertüner aisló la morfina
Adicción Durante la guerra civil en EU el uso del
soldado alegre ocasionó la “enfermedad del
soldado”
6. Estudios fisiológicos de los agonistas
opioides, sus antagonistas y tolerancia llevó
a descubrir 3 receptos opioides:
Mu (μ)
Kappa (κ)
Delta (δ)
7. Más tarde se aislaron dos clases
más: endo y dinorfinas
En el 2000 se adoptaron los términos de
receptores MOP, DOP y KOP
Kostelitz identificó un factor endógeno
similar a opioides que llamó encefalina
(coming from head)
8. Sistemas opioides endógenos:Sistemas opioides endógenos:
agonistas y receptoresagonistas y receptores
Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en
encéfalo que actúa a través de receptores opioides
3 familias:
Encefalinas
Endorfinas
Dinorfinas
Derivadas de
POMC,
preproencefalina,
preprodinorfina
La > parte de opioides comparten secuencia NH3T común:
Tir-Gli-Gli-Fe-(Met/Leu)
13. Nociceptina a.k.a. orfanina FQNociceptina a.k.a. orfanina FQ
Péptido presente en neuronas del córtex, hipocampo,
tronco, hipotálamo, tálamo
14. Receptores opioidesReceptores opioides
Principales clases de receptores;Principales clases de receptores;
distribucióndistribución
Los 3 receptores μ, κ, δ pertenecen a la familia de
rodopsina de los GPCR
Se expresan en amplia variedad de tejidos
Se clonaron proteínas similares a GPCR de opioides:
ORL1/NOP
Ligando endógeno: Nociceptina-orfanina FQ
15. HeterodimerizaciónHeterodimerización
En la membrana, los receptores pueden formar hetero y
homodímeros
La dimerización altera las propiedades farmacológicas
DOR-KOR
MOR-DOR
Menos afinidad
16. Estructura del receptorEstructura del receptor
Cada receptor consiste de un extremo N-terminal EC, 7
hélices transmembrana, 3 asas EC e IC y un extremo C-
terminal IC
17. Estructura de los receptoresEstructura de los receptores
de opioidesde opioides
La selectividad se atribuye a las asas EC:
1 y 3…MOR
2……..KOR
3……..DOR
18. Receptores opioidesReceptores opioides
acoplados con la función de laacoplados con la función de la
membranamembrana La unión de un agonista da origen a cambios
conformacionales en el GPCR, iniciando la
activación/desactivación de la proteína G
19.
20. Consecuencias funcionalesConsecuencias funcionales
de la activación aguda yde la activación aguda y
crónica de los receptorescrónica de los receptores
opioidesopioides Desensibilización en casos de activación transitoria puede
haber tolerancia, que desaparece en un tiempo paralelo a la
eliminacion del agonista
Tolerancia adm. sostenida ocasiona pérdida de efecto
Dependencia
Adicción por uso compulsivo y esfuerzos por obtenerla
21. Perfil de efecto de losPerfil de efecto de los
opioides de uso clínicoopioides de uso clínico
En SN los efectos varían desde analgesia hasta efectos en
la motilidad y euforia
En la periferia influyen en sistemas visceromotores
22. AnalgesiaAnalgesia
Los fármacos similares a morfina producen analgesia,
somnolencia, confusión mental
Las dosis terapeúticas de morfina reducen el dolor; los
pacientes reportan que “el dolor aún está presente, pero
que es tolerable”
La analgesia ocurre sin pérdida de consciencia
23. Especificidad de los efectosEspecificidad de los efectos
analgésicosanalgésicos
El alivio del dolor por opioides es selectivo;
modalidades como tacto ligero,
propiocepción no se afectan
Dosis ↓ de morfina reducen el estado
afectivo
Dosis ↑ reducen intensidad percibida y
respuesta afectiva desencadenadas por
estímulo doloroso
25. Mecanismos de la analgesiaMecanismos de la analgesia
inducida por opioidesinducida por opioides
Médula espinalMédula espinal
La unión con receptores opioides se expresa en el asta dorsal
medular>>sustancia gelatinosa
Tales receptores se encuentran en región presináptica en
terminales nerviosas aferentes
La activación de MOR antagoniza la abertura de conductos
Ca y favoreciendo abertura de conductos de K=
hiperpolarización
26. RespiraciónRespiración
Rara vez ocurre depresión respiratoria
However, constituye causa primaria de morbilidad por tx
con opioides
La reducción en el volumen respiratorio se debe a ↓ de FR
asma, EPOC, cor pulmonale, hipoxia
27. Mecanismos subyacentes a laMecanismos subyacentes a la
depresión respiratoriadepresión respiratoria
La Fr y volumen circulante depende de generación de
ritmo, en la región VL del bulbo
Opioides derivados de la morfina
causan depresión respiratoria por
MOR y DOR por efectos directos
sobre generación de ritmo
28. Factores que exacerban laFactores que exacerban la
depresión respiratoriadepresión respiratoria
inducida por opioidesinducida por opioides
Otros fármacos, como anestésicos generales, alcohol,
hipnóticos
Edad, individuos de edad avanzada: ↓ elasticidad
pulmonar, rigidez de pared torácica, ↓ capacidad vital
EPOC/COPD
30. Hormonas sexualesHormonas sexuales
En hombres
↓ cortisol, testosterona,
gonadotropinas
↓ líbido
En mujeres
↓ en liberación de LH y
FSH
ciclo menstrual irregular
El tratamiento crónico produce endocrinopatías:
hipogonadismo hipogonadotrópico
31. ProlactinaProlactina
Es liberada de hipófisis anterior bajo control inhibidor por
DA
Los agonistas MOR inhiben la liberación de NT y se
incrementan concentraciones de PRL
32. Otros efectosOtros efectos
↑ de GH
↑ diuresis por inhibición de oxitocina y ADH
Miosis
Convulsiones (dosis ↑ ↑ ↑ ↑ ↑)
33. TosTos
Morfina y opioides relacionados deprimen el reflejo
tusígeno por efecto directo sobre centro tusígeno del bulbo
34. Producción de náusea yProducción de náusea y
efecto eméticoefecto emético
Efectos secundarios causados por estímulo directo de
quimiorreceptores en zona emética del bulbo
Morfina y analgésicos relacionados producen incremento
de sensibilidad vestibular
35. ACVACV
En decúbito dorsal no tiene efectos importantes en la TA o
FC
En posición erecta ocurre hipotensión ortostática y
lipotimia
La dilatación venosa y arterial:
Liberación de histamina inducida
por mastocitos
36. pacientes con disminución de volumen sanguíneo, cor
pulmonale
No afectan la circulación cerebral de manera directa, sn
embargo la depresión respiratoria y la retención de CO2
ocasionan vasodilatación cerebral y ↑ en presión de LCR
37. Tubo digestivoTubo digestivo
40-95% de pacientes tratados sufre estreñimiento
Receptores tienen distribución densa en las neuronas
entéricas entre los plexos
38. EsófagoEsófago
La morfina inhibe la relajación del esfínter esofágico
inferior inducida por deglución y distensión
39. EstómagoEstómago
Dosis bajas de morfina causan ↑ en contracción de
musculatura del antro y porción proximal de duodeno
Prolonga el vaciado gástrico, ↑ probabilidad de ERGE
40. IntestinoIntestino
Morfina reduce la actividad repulsiva intestinal
Los agonistas suprimen la red neuronal
La ↓ en el paso del contenido, produce estreñimiento
El tono del esfínter anal se incrementa y se reduce la
relajación refleja
41. La importancia clínica de los receptores opioides en la
regulación de motilidad gastrointestinal:
Agonistas, como loperamida antidiarréicos
Antagonistas, metilnaltrexona estreñimiento
42. Secreciones intestinalesSecreciones intestinales
En presencia de hipersecreción, fármacos morfínicos
inhiben la transferencia de líquidos y electrolitos a la luz
Actúan sobre MOR/DOR en neuronas secretomoras del
plexo submucoso para inhibir su estímulo de excitación a
enterocitos
43. Vías biliaresVías biliares
Contracción del esfínter de Oddi y ↑ presión de la vía
biliar
Produce molestia epigástrica a cólico biliar
44. Otros tipos de músculo lisoOtros tipos de músculo liso
La morfina inhibe reflejo de micción y ↑ el tono del
esfínter externo
45. SkinSkin
Morfina vasodilata los vasos cutáneos
Rubor en cara, cuello y porción superior del tórax
Urticaria en sitio de inyección por histamina
47. Regulación de la temperaturaRegulación de la temperatura
Alteran el punto de equilibrio de mecanismos reguladores
térmicos hipotalámicos
Por lo general, la temperatura corporal disminuye un poco
48. Tipos de fármacos opioidesTipos de fármacos opioides
funcionalesfuncionales
La mayor parte de agonistas opioides son selectivos para
MOR. Producen analgesia, afectan estado de ánimo,
alteración de funciones respiratoria, CV, GI y NE
Agonistas DOR no tienen utilidad demostrada
NOR carecen de efectos analgésicos
49. Morfina y agonistas conMorfina y agonistas con
relación estructuralrelación estructural
Origen y composición del opioOrigen y composición del opio
La síntesis de morfina es difícil y por eso aún se obtiene
del opio de amapola
El opio se obtiene de las cápsulas de semillas de Papaver
somniferum, el jugo lechoso se seca p/producir polvos de
opio con alcaloides
Pueden dividirse en
fenantrenos y
benzilisoquinolinas
51. Química de la morfina y susQuímica de la morfina y sus
congénerescongéneres
Muchos compuestos se elaboran por modificaciones
simples de morfina y tebaína
La diacetilmorfina (heroína) se produce a partir de la
morfina por acetilación
52. Absorción, distribución,Absorción, distribución,
metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción
Por lo general, se absorben mal por el TD BD 25%
Absorción rectal adecuada (supositorios)
Los opioides más lipófilos se absorben fácil en mucosa
bucal o nasal [transdérmica]
53. Distribución y metabolismoDistribución y metabolismo
1/3 de la morfina en plasma está unida a proteínas
Por si misma no persiste en tejidos y 24h después de la
última dosis las concentraciones son bajas
Los 2 metabolitos principales son:
Morfina-6-glucurónido……..potencia 2x morfina
Morfina-3-glucurónido……..baja afinidad por receptores
Semivida de morfina: 2 horas
54. ExcreciónExcreción
La morfina se elimina por FG
Ocurre circulación enterohepática= morfina en heces y pee
A diferencia de morfina, codeína es eficaz un 60% vía oral
Se metaboliza en hígado y se excreta en orina
Tiene baja afinidad por receptores y los efectos se deben a
su conversión a morfina CYP2D6
55. Acciones terapéuticas yAcciones terapéuticas y
precaucionesprecauciones
Amplia gama de efectos indeseables: depresión
respiratoria, mareo, náusea, disforia, prurito,
estreñimiento, ↑ presión vías biliares, retención urinaria,
hipotensión
Deben usarse con precaución en px con hepatopatía (↑ Bd,
efecto acumulativo), nefropatía, alteraciones de la función
respiratoria
56. Los individuos con reducción de volumen circulante son
más vulnerables a efectos vasodilatadores
58. MeperidinaMeperidina
Agonista MOR
SNC: produce analgesia potente, depresión respiratoria que
se restablece 2h después. Miosis, ↑ sensibilidad laberinto,
excitación de SN: temblores, fasciculaciones, convulsiones
La depresión respiratoria causa cúmulo de CO2 dilatación
cerebrovascular ↑ flujo cerebral ↑ LCR
59. ACV: la administración IM no afecta FC, IV sí
Músculo liso: ↓ vaciamiento gástrico, ↑ contracciones útero
60. Absorción, distribución,Absorción, distribución,
metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción
Se absorbe por todas las vías
Sufre hidrólisis a ácido meperidínico y se
desmetila a normeperidina
Sv 3h
*en cirróticos aumenta la Bd y se prolonga la sv
62. Interacciones con otrosInteracciones con otros
fármacosfármacos
Meperidina + inhibidores de la MAO
Sx serotoninérgico: agitación, delirio, hipertermia,
cefalea, HT, rigidez, convulsiones, coma
Capacidad de meperidina de bloquear recaptación de 5-HT
63. Usos terapéuticosUsos terapéuticos
Analgésico
Atraviesa la barrera placentaria y RN muestran retraso en
inicio de respiración, ↓ volumen respiratorio
65. LoperamidaLoperamida
↓ motilidad GI al interactuar con receptores en intestino
Su efecto se debe a ↓ de secreciones GI
Sv 7-14h
No se absorbe bien vía oral, no atraviesa tejido encefálico
66. Fentanilo y fármacosFentanilo y fármacos
relacionadosrelacionados
Las acciones del fentanilo y sus derivados… MOR
Muy importantes:
Alcanzan efecto máximo en breve tiempo
Rápida terminación efecto
Mínimos efectos depresores en miocardio
67. SNC: analgésicos
extremadamente potentes de corta
duración. Náusea, vómito,
prurito; depresión respiratoria de
inicio más rápido
ACV: ↓ FC y TA
68. Absorción, distribución,Absorción, distribución,
metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción
Muy liposolubles, make it through the BBB
Las concentraciones en plasma y LCR ↓ por la
redistribución a músculo y grasa
Sufren metabolismo hepático y excreción renal
69. Usos terapéuticosUsos terapéuticos
Auxiliar en anestesia, uso IV, peridural, intratecal
100x potente que morfina
Sufentanilo 1000x potente que fentanilo
71. Absorción, destino y excreciónAbsorción, destino y excreción
Inicio más rápido que fentanilo/sufentanilo
El efecto ocurre 1-1.5 min después
Metabolizado por esterasas plasmáticas con Sv de 8-20
min
75. E. secundarios, toxicidad,E. secundarios, toxicidad,
interacciones medicamentosasinteracciones medicamentosas
y precaucionesy precauciones
Efectos similares a causados por morfina
A largo plazo: diaforesis, linfocitosis; ↑ PRL, albúmina
Sx de QT prolongado (arritmias)
76. Usos terapéuticosUsos terapéuticos
Alivio de dolor crónico, tx de sx de abstinencia y tx
usuarios de heroína. Bd 50%
Cuidado al aumentar la dosis por la prolongada Sv,
tiende a acumularse
tolerancia y dependencia, puede demostrarse con la
interrupción súbita
78. Acciones farmacológicasAcciones farmacológicas
Se une a receptores «mu» y produce analgesia
FarmacocinéticaFarmacocinética
Sv 6-12h
Metabolismo por N-desmetilación= norpropoxifeno con Sv
de 30h
79. ToxicidadToxicidad
Depresión respiratoria, SNC,
alucinación, confusión, cardiotoxicidad.
Los efectos de depresión respiratoria ↑
cuando se ingiere etanol o hipnóticos
simultáneamente
Naloxona
80. Tolerancia y dependenciaTolerancia y dependencia
Dosis muy grandes de clorhidrato de propoxifeno/día
reduce intensidad de Sx abstinencia
Irritante cuando se administra IV o SC daños tejido
Usos terapéuticosUsos terapéuticos
Dolor leve a moderado
81. Otros agonistas opioidesOtros agonistas opioides
TramadolTramadol
Análogo de codeína, agonista débil de MOR
Inhibe captación de NE y 5HT
dolor leve moderado dolor crónico intenso
Bd 68% oral 100% IM
El metabolito o-desmetilado es 2-4x potente que el
fármaco original
Metabolizado por CYP2D6 y CYP3A4
6 y 7.5 h
82. Side effectsSide effects
Náusea, mareo, xerostomía, vómito, cefalea
Tramadol may cause convulsiones o exacerbarlas
No uso con inhibidores de la MAO o SSRI
85. Acciones farmacológicas,Acciones farmacológicas,
efectos adversos, usosefectos adversos, usos
terapéuticosterapéuticos
Similar a morfínicos: analgesia, sedación, depresión resp.
Dosis ↑ ↑ ↑ aumentan FC y TA
Indicado en dolor moderado a intenso, posoperatorio,
complemento anestesia
86. NalbufinaNalbufina
Opioide agonista KOR-antagonista MOR
Acciones farmacológicas yAcciones farmacológicas y
side effectsside effects
Deprime la respiración
Muestra efecto terapéutico máximo: incrementos en dosis
no producen depresión adicional
Dosis ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ provocan efectos
psicóticomiméticos
Sv 2-3h
87. Tolerancia , dependenciaTolerancia , dependencia
física y uso terapéuticofísica y uso terapéutico
Administración prolongada produce dependencia física
Analgesic
89. Uso terapéutico, acciónUso terapéutico, acción
farmacológica y side effectsfarmacológica y side effects
Tartrato de butorfanol: más apropiado
para dolor agudo
Produce analgesia y depresión
respiratoria.
Sv 3h
Somnolencia, weakness, náusea,
sensación de flotar
90. BuprenorfinaBuprenorfina
Agonista MOR parcial (limitada) muy lipófilo
25-50x potente que morfina
Puede mostrar antagonismo cuando se combina con un
agonista pleno
91. Acciones farmacológicas yAcciones farmacológicas y
side effectsside effects
Analgesia y otros efectos SNC
Lasts longer than morphine
La depresión respiratoria y otros efectos se previenen con
naloxona
Sv de disociación de receptores: 166 min
Efectos similares a opioides morfínicos
Sv en plasma: 3h
93. Antagonistas de opioidesAntagonistas de opioides
Diversos fármacos se unen de forma competitiva con 1 o
más receptores y causan antagonismo intenso de efectos
94. Aspectos químicosAspectos químicos
Cambios relativamente menores en la estructura de un
opioide, pueden convertir un fármaco agonista en otra
sustancia con efectos antagonistas
Nalmefeno antagonista MOR de >potencia que naloxona
96. Efectos endocrinosEfectos endocrinos
Regulan secreción hipofisaria
↑ concentraciones de cortisol
En modelos de laboratorio ↑ consumo de energía,
interrumpen hibernación, inducen pérdida peso y evitan
consumo excesivo de alimentos
Uso experimental en tx de
obesidad
97. Acciones de opioides enAcciones de opioides en
etapa agudaetapa aguda
Dosis pequeñas de naloxona IM/IV revierten efectos de los
agonistas de receptores
El antagonismo por naloxona se acompaña de un efecto de
sobrecompensación
La reacción de rebote por liberación de catecolaminas
causa HT, taquicardia, arritmias
98. FarmacocinéticaFarmacocinética
Se absorbe fácilmente en TD, se metaboliza casi por
completo en hígado antes de alcanzar circulación general
Parenteral
Sv de naloxona: 1h
101. Antitusígenos de acciónAntitusígenos de acción
centralcentral
La tos es un mecanismo fisiológico útil para eliminar
secreciones excesivas y cuerpos extraños de vías
respiratorias
Existen situaciones en que la tos no sirve p/ningún
propósito
Fármacos que ↓ la tos (codeína, hidrocodona,
dihidrocodeína)
102. DextrometorfanoDextrometorfano
Es un D-isómero de codeína
No causa adicción ni analgesia y no actúa
en OR
Actúa al elevar umbral de tos
No inhibe función ciliar, efectos persisten
5-6 h
104. Vías de administraciónVías de administración
alternativas de fármacosalternativas de fármacos
analgésicosanalgésicos
Analgesia controlada por paciente
El px tiene control limitado de la dosis suministrada a
través de una bomba de infusión programada
Evita retrasos en la administración
106. Administración rectal… px con dificultad p/deglutir
Administración por inhalación… nebulizador, mala
absorción
Administración oral transmucosa… evita metabolismo
Administración transnasal
Administración transdérmica… parches (dolor sostenido)
107. Variables que modifican lasVariables que modifican las
respuestas terapéuticas arespuestas terapéuticas a
opioidesopioides
Intensidad del dolor
Tipo de estado doloroso
Dolor agudo o crónico
Tolerancia
Estado físico del px
Vía de administración
Dosis
Tx combinado
108. Tx de la intoxicación porTx de la intoxicación por
opioidesopioides
La toxicidad aguda puede ser consecuencia de:
Sobredosis clínica
Sobredosis accidental
Intento de suicidio
109. Síntomas y dxSíntomas y dx
Estupor, coma, FR↓, apnea, cianosis, TA↓, miosis,
↓producción orina
Cuando ocurre la siempre es por insuficiencia
respiratoria
La tríada característica de envenenamiento c/opioides:
1. Coma
2. Pupilas puntiformes
3. Depresión respiratoria
111. Dolor de la enfermedadDolor de la enfermedad
terminal y dolor por cáncerterminal y dolor por cáncer
Opioides no están indicados en todas las enf. terminales
Analgesia, tranquilidad, euforia
Hace que los últimos días de vida sean menos dolorosos
Genera dependencia y tolerancia más no adicción
MORFINA + ablandadores de heces y laxantes