tacrolimus vs ciclofosfamida

2. OBJETIVO:
Evaluar la eficacia y seguridad de
tacrolimus frente a IVCY como terapia
inicial para la NL en China.
Intervenciones : Tacrolimus oral (nivel mínimo objetivo, 4-10 ng/ml) o IVCY
durante 24 semanas más prednisona.
Principales resultados y medidas: Tasa de respuesta completa o parcial
en la semana 24 (preespecificada).

3. INTRODUCCION
Hasta el 60% de los pacientes con LES desarrollan nefritis lúpica (NL).
La NL se asocia con una morbilidad y mortalidad sustanciales y es una causa importante de enfermedad
renal crónica e insuficiencia renal
El objetivo del tratamiento es preservar la función renal y limitar la progresión a la enfermedad renal
terminal, evitando así la necesidad de diálisis y trasplante
• Tacrolimus dificulta la activación de las células T, suprimiendo así la producción de autoanticuerpos
y previniendo el daño renal a largo plazo
• Puede tener efectos protectores directos sobre los podocitos, incluida la estabilización del
citoesqueleto de los podocitos.
• Se ha demostrado que la terapia inicial con tacrolimus más corticosteroides es al menos tan
efectiva y bien tolerada como IVCY para la NL.

4. METODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES
Este estudio de no inferioridad de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado en
paralelo, se llevó a cabo en 35 centros en China
CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD:
• Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 60 años
• IMC ≥18,5 pero <27
• LES (comprobado mediante biopsia de riñón dentro de las 24 semanas anteriores
inscripción) con NL clase III, IV, V, III+V o IV+V
• Proteinuria de 24 horas de 1,5 g o más
• Niveles de creatinina sérica (SCr) inferiores a 260 μmol/L (para convertir a miligramos por
decilitro, dividir por 88,4).
El primer paciente se inscribió el 10 de marzo de 2015; el estudio finalizó el 13 de septiembre de
2018.

5. ALEATORIZACION Y TRATAMIENTO
Los pacientes elegibles fueron aleatorizados (1:1) durante 24 semanas. La aleatorización se
estratificó según la clase de NL (III, IV, V, III+V o IV+V).
Todos recibieron terapia en pulsos de metilprednisolona IV (0,5 g/día durante 3 días) antes de
comenzar el tratamiento del estudio, seguida de prednisona oral (iniciada con 0,8 mg/kg/día [dosis
máxima 45 mg/día] durante 4 semanas, luego se redujo gradualmente 5 mg/d cada 2 semanas
hasta 20 mg/d, luego 2,5 mg/d cada 2 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/d
El tacrolimus oral se inició con una dosis de 4 mg/día, administrado en 2 dosis
divididas; manteniendo los niveles mínimos de tacrolimus de 4 a 10 ng/ml. La dosis inicial de IVCY
fue de 0,75 g/m 2 de superficie corporal (BSA); a partir de entonces, el objetivo fue de 0,5 a 1,0
g/m 2 de BSA cada 4 semanas

6. OUTCOMES
Los pacientes fueron evaluados en visitas en las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24. El criterio
de valoración principal de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta
(completa o parcial) en la semana 24.
• Respuesta completa: proteinuria inferior a 0,5 g cada 24 horas, albúmina sérica de 3,5 g/dl o y
función renal estable (SCr en el rango de referencia o un aumento de ≤15% desde el inicio)
• Respuesta parcial: proteinuria de menos de 3,5 g cada 24 horas y una disminución de más del
50 % con respecto al valor inicial, albúmina sérica de 3,0 g/dl o más y función renal estable
EVALUACIONES SECUNDARIAS DE EFICACIA: SLEDAI, parámetros inmunológicos
(complemento sérico C3 y C4 y anticuerpos anti DNA ds) y función renal (proteinuria de 24 horas,
albúmina sérica y Niveles de SCr y tasa de filtración glomerular estimada)

7. RESULTADOS
PACIENTES

9. RESULTADOS
TRATAMIENTO:
El cumplimiento medio de la medicación fue del 99% en ambos grupos de tratamiento. La
duración media de la exposición fue similar en ambos grupos (159,6 frente a 153,5 días,
respectivamente). La concentración sanguínea media (DE) de tacrolimus durante todo el
estudio fue de 5,3 ng/ml. No hubo diferencias notables en la dosis diaria o la dosis total de
prednisona oral entre los 2 grupos.
TASA DE RESPUESTA:
En pacientes con enfermedad tipo V, la tasa de respuesta en la semana 24 fue del 68,4% en el grupo
de tacrolimus (13 pacientes) frente al 44,4% en el grupo IVCY.

10. Puntuación SLEDAI
La puntuación media de SLEDAI disminuyó en ambos grupos durante el período de
estudio (eFigura 1 en el Suplemento 2 ), fue inferior a 10 en ambos grupos en la
semana 4 y fue inferior a 4 en el grupo de tacrolimus en la semana 24.

11. PARAMETROS INMUNOLOGICOS
Los niveles medios de C3 volvieron al rango de referencia (0,9-1,8 g/l) desde la semana 4
en el grupo de tacrolimus y la semana 12 en el grupo IVCY; Los niveles medios de C4
estuvieron dentro del rango de referencia (0,1-0,4 g/L) en ambos grupos durante todo el
estudio. El anticuerpo anti-ADNbc pasó de positivo a negativo en la semana 24 en 37
pacientes (26,2%) y 26 pacientes (21,0%) en los grupos de tacrolimus e IVCY,
respectivamente

12. FUNCION DEL RIÑON
Tacrolimus se asoció con una mejora significativa en la proteinuria media de 24 horas frente
a IVCY

13. FUNCION DEL RIÑON
El cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 en la albúmina sérica fue similar entre
los grupos

14. FUNCION DEL RIÑON
Se observaron diferencias en el nivel medio de SCr entre los 2 grupos durante el período de
estudio, pero permanecieron dentro del rango de referencia en ambos grupos en todas las
visitas

15. SEGURIDAD
La mayoría (>70%) de los TEAE fueron de gravedad leve o
moderada. Los TEAE relacionados con el fármaco del estudio
más comunes fueron infección del tracto respiratorio
superior (37 [23,6%]) y diarrea (16 [10,2%]) en el grupo de
tacrolimus, e infección del tracto respiratorio superior (40
[28,2%]), náuseas (34 [23,9%]), vómitos (33 [23,2%]),
alopecia (17 [12,0%]) y disminución del recuento de
leucocitos (16 [11,3%]) en el grupo IVCY.
Resumen de pacientes que experimentaron
TEAE durante el período de estudio de 24
semanas en la población de seguridad
Los TEAE graves fue numéricamente menor en el grupo de
tacrolimus que en el grupo IVCY (18 [11,5%] frente a 30 [21,1%])

16. DISCUSION
Los resultados muestran que la terapia inicial con tacrolimus no es inferior a IVCY en
cuanto a la tasa de respuesta después de 24 semanas de tratamiento (83,0 % frente a
75,0 % en los grupos de tacrolimus e IVCY, respectivamente)
Tacrolimus demostró una mejora clínicamente significativa en la puntuación SLEDAI
frente a IVCY a partir de la semana 12.
Tacrolimus se asoció con una mejora clínicamente significativa en la proteinuria de 24
horas en comparación con IVCY. Esto sugiere que la respuesta renal puede lograrse
más rápidamente durante la terapia inicial con tacrolimus que con IVCY

17. DISCUSION
Después de 24 semanas de tratamiento, el cambio de LSM desde el inicio en el nivel
de SCr fue mayor en el grupo de tacrolimus que en el grupo de IVCY (10,2 frente a −5,6
μmol/L). Sin embargo, este cambio no fue clínicamente relevante
El nivel medio de SCr estuvo elevado en el grupo de tacrolimus durante todo el
estudio, pero no superó el 15% del nivel medio inicial, permaneciendo dentro del rango
de referencia en todas las visitas.
El efecto del tacrolimus sobre el nivel de SCr puede verse influenciado por la dosis del
fármaco y la concentración en sangre

18. DISCUSION
En este estudio, excepto para la clase IV+V LN, la tasa de respuesta en el grupo de
tacrolimus fue numéricamente mayor que la del grupo IVCY para todas las demás
clases patológicas, especialmente la clase V LN, que tuvo una tasa de respuesta del
68,4%.
Estos resultados resaltan los efectos beneficiosos del tacrolimus sobre la NL
membranosa
La mayoría de TEAE fueron de gravedad leve o moderada.

19. DISCUSION
La proporción de pacientes en los que la infección se informó como un TEAE grave
relacionado con el fármaco del estudio fue numéricamente menor en el grupo de
tacrolimus (8,9%) que en el grupo IVCY (16,2%)
Además, la aparente falta de efectos tóxicos sobre los ovarios con tacrolimus es una
ventaja sobre IVCY

20. CONCLUSION
La terapia inicial con tacrolimus oral en combinación con corticosteroides parece ser
efectiva y tener un perfil de seguridad más favorable en pacientes con NL.
Estos hallazgos se suman a la creciente evidencia que respalda el papel del tacrolimus
como alternativa al IVCY para el tratamiento inicial de la NL