Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de mongersen, un oligonucleótido antisentido oral que inhibe la expresión de SMAD7, en pacientes con enfermedad de Crohn activa. Los resultados mostraron que mongersen indujo la remisión clínica de manera dosis-dependiente en comparación con el placebo, con tasas de remisión del 20%, 22,5% y 30% para las dosis de 10 mg, 40 mg y 160 mg respectivamente. Mongersen también mejoró significativamente las puntuaciones de actividad de la enfermedad

1. Original Article
Mongersen, an Oral SMAD7 Antisense
Oligonucleotide, and Crohn’s Disease
Giovanni Monteleone, M.D., Ph.D., Markus F. Neurath, M.D., Ph.D., Sandro
Ardizzone, M.D., Antonio Di Sabatino, M.D., Massimo C. Fantini, M.D., Ph.D., Fabiana
Castiglione, M.D., Maria L. Scribano, M.D., Alessandro Armuzzi, M.D., Ph.D., Flavio
Caprioli, M.D., Ph.D., Giacomo C. Sturniolo, M.D., Francesca Rogai, M.D., Ph.D.,
Maurizio Vecchi, M.D., Raja Atreya, M.D., Ph.D., Fabrizio Bossa, M.D., Sara
Onali, M.D., Ph.D., Maria Fichera, M.D., Gino R. Corazza, M.D., Livia Biancone, M.D.,
Ph.D., Vincenzo Savarino, M.D., Roberta Pica, M.D., Ambrogio Orlando, M.D., and
Francesco Pallone, M.D.
N Engl J Med
Volume 372(12):1104-1113
March 19, 2015

2. • Fundada en 1812 con
el nombre de: New
England Journal of
Medicine and
Surgery and the
Collateral Branches of
Science.
• Factor de
impacto:54.42
• Se publica
semanalmente (52 al
año).

3. • Se titulo en medicina en
1991 Università Magna
Grecia di Catanzaro.
• Se especializo en
Gastroenterología de
1992 a 1996 en la
Universidad de Reggio
Calabria.
• Doctorado en
Inmunología
Experimental.
• Investiga la respuesta
inmune en la EII (4
ensayos clínicos y 59
revisiones del tema).
Giovanni Monteleone

4. • Estudio medicina en la
Universidad de Marburg
(1984-1990).
• Titulo de medicina interna
(1997).
• Departamento de
Gastroenterología del
Hospital Brigham (1999).
• Dedicado al estudio
molecular de la
enfermedad EII (21
ensayos clínicos y 79
revisiones).
• Desarrolló métodos de
endomicroscopía.Markus F. Neurath

6. • De una sola cadena.
• En promedio por 12 a
25 nucleótidos.
• Se unen al RNAm o el
ADN.
• Se internan vía receptor
y transporte pinocitico.
• Existen dos clases:
• Los dependientes de
RNAasa H.
• Los que se unen
directamente al
RNAm.
ni I, Di Fusco D, Calabrese E, et al. Antisense Approach to Inflammatory Bowel Disease: Prospects
and Challenges. Drugs, 2015; 75: 723–730.

7. 1999
• Inhibition of transforming growth factor-/SMAD signalling by the interferon-
/STAT pathway
• Nature. 397: 710-713.
2001
• Blocking Smad7 restores TGF-β1 signaling in chronic inflammatory bowel
disease
• J. Clin. Invest. 108: 601–609.
2006
• Inhibition of Smad7 With a Specific Antisense Oligonucleotide Facilitates
TGF- β1–Mediated Suppression of Colitis
• Gastroenterology. 131:1786–1798.
2012
• Phase I Clinical Trial of Smad7 Knockdown Using Antisense Oligonucleotide
in Patients With Active Crohn’s Disease.
• Mol. Ther. 20: 870-876.

8. • Oligonucleotido fosforilado de 21 bases.
• 5′-GTC GCC CCT TCT CCC CGC AGC-3′.
• Se une al RNAm de SMAD7.
• Degrada el RNAm a través de una RNAasa H.
• La tableta esta diseñada para liberar el contenido en la
luz del íleon o del colon ascendente.
• Esto se logra a través del recubrimiento dependiente del pH de la
tableta, que consiste en copolímeros de etil acrilato-ácido
metacrílico.

9. ni I, Di Fusco D, Calabrese E, et al. Antisense Approach to Inflammatory Bowel Disease: Prospects
and Challenges. Drugs, 2015; 75: 723–730.

10. Pacientes con EII con
actividad
Pacientes con EII en
tratamiento con GED0301
Monteleone G, Kumberova A, Croft N, et al. Blocking Smad7 restores TGF-β1 signaling in
chronic inflammatory bowel disease. J. Clin. Invest. 2001; 108: 601–609.

11. • Métodos:
• Se incluyeron pacientes de 18 a 75 años.
• CDAI de 220 a 400 puntos, una semana previa al estudio.
• Con afección del íleon terminal y colon ascendente (documentada
por ileocolonoscopia, USG contrastado del intestino delgado,
enterografía por TAC o RM 1 año previo al estudio).
• Pacientes dependientes o refractarios a esteroide
• Van Assche G, Dignass A, Panes J, et al. The second European evidence-based consensus on
the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2010; 4: 7-27.
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

12. • Pacientes con actividad:
• Estomago, intestino proximal, colon transverso y descendente.
• Pacientes que cursen con:
• Enfermedad fistulizante.
• Enfermedad estenosante.
• Enfermedad perianal.
• Manifestaciones extraintestinales.
• Infecciones activas o recientes.
• Antecedente de neoplasias.
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

13. • Los pacientes continuaron recibiendo prednisona,
budesonida, mesalazina e inmunomoduladores (si
iniciaron 6 meses antes del estudio).
• Antibióticos, esteroides, inmunosupresores y biológicos
no podían ser iniciados antes de la entrada al estudio o
durante el período de tratamiento de 2 semanas.
• Los pacientes con aumento de ≥70 puntos en la
puntuación CDAI podrían recibir tratamiento de rescate
con biológicos, inmunosupresores, o ambos después del
período de tratamiento, y para aquellos que estaban en
remisión clínica después del periodo de tratamiento
(CDAI <150 en el día 15 y 28), los glucocorticoides
podrían ser reducidos.
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

14. • Un estudio multicentrico, placebo controlado, doble
ciego.
• Aleatorización 1:1:1:1 (dosis 10, 40, 160 mg por día).
• Se administro por 2 semanas.
• Se evaluaron resultados a los días: 15, 28 y 84.
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

15. • Resultado primario:
• Porcentaje de pacientes en remisión en el día 15 (CDAI ≤150) y
quienes se mantuvieron en remisión por 2 semanas.
• Resultados secundarios:
• Tasa de respuesta clínica: pacientes con disminución del CDAI
≥100 o de 70 puntos o más en los días 15 y 28.
• Porcentaje de pacientes con CDAI ≤150 en los días: 15, 28 y 84.
• Porcentaje de pacientes con normalización de la PCR.
• Los que tenían niveles elevados de PCR basal y alcanzó la
remisión.
• Pacientes en remisión libre de glucocorticoides en el día 84.
• Cambios en los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias
(por ejemplo la IL-8 y TNF-α).
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

16. • Se determino una muestra de 40 pacientes por grupo
para tener un poder del 90% para detectar diferencias
estadísticas entre los dos grupos con las dosis mas
altas de mongersen y el grupo placebo.
• Los análisis se realizaron con intención a tratar.
• Las tasas de remisión y respuesta se compararon con el
uso de la prueba de χ2 de Pearson y cuando no fue
posible, con la prueba exacta de Fisher.
• La proporción de los cambios en la PCR, la media de
CDAI y niveles de citocinas fueron analizadas con la
prueba de Mann–Whitney y la prueba t de Student.
Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

17. Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:Apendix 1

18. Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

19. Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

20. Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

21. Placebo 10 mg 40 mg 160 mg
CDAI
Basal 264 (222-392) 246 (221-399) 240 (223-368) 243 (222-392)
Día 15 217 (66-421) 201 (95-484) 147 (20-316)* 142 (32-271)*
Día 28 235 (71-421) 181 (67-484) 137 (0-436)* 137 (31-348)*
Día 84 222 (37-431) 187 (49-484) 124 (16-436)* 121 (18-306)*
Puntación CDAI: basal, 15, 28 y 84 días
* Mongersen comparado con placebo con P≤0.01

22. Monteleone G et al. N Engl J Med 2015;372:1104-1113

23. • La FDA indicada que la escala CDAI no es aceptable
como una medición de la actividad en los estudios
clínicos.
US Food and Drug Administration. Gastroenterology regulatory endpoints and the
advancement of therapeutics (GREAT II)workshop; October 21–22,
2013;Bethesda,MD.

24. • En el estudio SONIC la combinación del infliximab con
azatioprina lograron una tasa de remisión del 32.5% a
las 6 semanas.
• En CLASSIC-1 la combinación de adalimumab e
inmunomodulador con tasa de remisión del 36% a las 4
semanas.
• En GEMINI II vedolizumab indujo la remisión en el 14.5%
a las 6 semanas.
ndborn J, Feagan B, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease.
N Engl J Med 2013; 369:711-21.
uer S, J, Sandborn J, Rutgeerts P, et al. Human Anti–Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody (Adalimumab)
in Crohn’s Disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology 2006; 130: 323-333.
olombel J, Sandborn J, Reinisch W, et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease.
N Engl J Med 2010; 362:1383-95.

25. • De los múltiples ensayos clínicos se concluye:
• Entre el 20 y el 40% de los pacientes no tiene respuesta primaria
al uso de anti TNF.
• La perdida de respuesta puede variar entre el 10-50% por año.
• Los ensayos sugieren que el 60-90% responden al escalar la
dosis.
• El 40-50% de estos volverán a perder la respuesta en los
siguientes 12 meses.
Ben-Horin S, Kopylov U, Chowers Y. Optimizing anti-TNF treatments in inflammatorybowel
Autoimmun Rev 2014;13:24–30.
Katz L, Gisbert JP, Manoogian B, et al. Doubling the infliximab dose versus halving the infusion
intervals in Crohn’s disease patients with loss of response. Inflamm Bowel Dis 2012;18:2026–
2033.

26. • Alicaforsen: bloquea la expresión de ICAM-1.
• Es el primer oligonucleotido empleado en EII.
• Solo es efectivo en pacientes con colitis ulcerativa.
• Oligonucleotido para inhibir la expresión de NFBκ-p65.
• Se empleo en un estudio de 11 pacientes refractarios a esteroide
alcanzado una tasa de respuesta a los 7 días del 71%.
• Empleados a nivel preclínico:
• Anti CD 40.
• MAdCAM-1.
• Inhibición de TNF-a.
ni I, Di Fusco D, Calabrese E, et al. Antisense Approach to Inflammatory Bowel Disease: Prospects
and Challenges. Drugs, 2015; 75: 723–730.