Este documento trata sobre la inmunotolerancia. Describe los tres tipos principales de tolerancia inmunitaria: la tolerancia central en el timo, la tolerancia periférica en los órganos linfoides secundarios, y la tolerancia mediada por células T reguladoras. También discute varios mecanismos clave como el gen AIRE, las células T reguladoras que expresan Foxp3, y el papel de la ubiquitina. Finalmente, menciona posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como las células madres me

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Ensayo Científico: Inmunotolerancia
Catedra: Inmunología
Autor: Párraga Sánchez Luis Ángel
Coautor: Dr. Cañarte Alcivar Jorge Alberto
Carrera: Medicina
Introducción:
La inmunotolerancia se define como la falta de respuesta a un antígeno inducida por la
exposición previa a ese antígeno (Abbas, Abul K., Lichtman, Andrew H., Pillai, 2011) El
sistema inmunológico ha desarrollado un complejo conjunto de respuestas para combatir
las infecciones no deseadas a través de la generación de un repertorio de células T que
puede reconocer una amplia gama de antígenos. La desafortunada consecuencia de tal
diversidad es el potencial para la generación de una célula T autoreactiva que reconoce un
autoantígeno. Para combatir este problema, el sistema inmunológico ha desarrollado
elegantes mecanismos de tolerancia para prevenir su generación y mantenerlos bajo control
cuando estén presentes. (Chan & Anderson, 2015) Estos mecanismos de tolerancia
inmunitaria se dividen habitualmente en tolerancia central, tolerancia periférica y tolerancia
mediada por células T reguladoras (Treg).
La tolerancia a nivel central que consiste esencialmente en la eliminación de precursores de
las células T y B fuertemente autorreactivos en los órganos linfoides primarios o
generadores (La médula ósea y el Timo), la tolerancia periférica que se da dentro de los
órganos linfáticos periféricos y media a los linfocitos maduros capaces de responder ante
antígenos propios y la tolerancia media por células T reguladoras que se originan a nivel
central, pero actúan en la periferia inhibiendo aquellas células T maduras reactivas ante lo
propio. (Díaz Martín, Barcenilla Rodríguez, Úbeda Cantera, & Muñoz Zamarrón, 2017).
La condición patológica en la cual se pierde esta capacidad de las células del sistema
inmunológico para diferenciar antígenos propios de aquellos que no sólo resultan
extraños, sino que también tienen la capacidad de producir daño se conoce como
autoinmunidad. (Colucci & Pando, 2015)
Tolerancia inmunitaria central:
Esta se da en los órganos linfoides primarios o generadores el establecimiento de la
tolerancia central en el timo es crítico para evitar enfermedades autoinmunes.

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Este tipo de tolerancia se basa en la eliminación de las células autorreactivas que reconocen
los antígenos propios en la médula tímica, las células T que reaccionan fuertemente a las
antígenos propios (insulina, caseína) presentados por los células endoteliales tímica
medulares (mTEC) sufren una selección negativa a través del proceso apoptótico, evitando
su migración a la periferia. (Berrih-Aknin, Panse, & Dragin, 2018) El regulador
autoinmune (AIRE) es crucial para el establecimiento de la tolerancia inmunitaria en el
timo al promover la expresión promiscua de una amplia gama de antígenos propios paso
crítico para la eliminación de células T autorreactivas de alta afinidad del repertorio
inmunológico. (Abramson & Husebye, 2016).
Sin embargo, la selección negativa no es un sistema perfecto; el reconocimiento erróneo de
los autocomponentes puede llevar a una fuga de células T autorreactivas. Mediadas durante
la inmunotolerancia periférica. Un dato curioso es el hecho de como la hormona estrógeno
regula la expresión de las principales moléculas del complejo de histocompatibilidad clase
II (MHCII) AIRE y TSA disminuyendo la eficiencia de las mTEC para presentar antígenos
lo que dificulta el proceso de tolerancia central de la mujer y en consecuencia aumentan la
susceptibilidad femenina al padecimiento de enfermedades autoinmunes. (Berrih-Aknin et
al., 2018) . Así mismo la involución tímica relacionada con la edad está mediada por la
sensibilidad de los receptores de hormonas sexuales en las células epiteliales tímica y puede
revertirse mediante el bloqueo físico o químico de las hormonas sexuales. (Shi & Zhu,
2013).
Funciones inmunológicas del gen aire: Se demostró que expresa varios genes específicos
del tejido dentro del timo en las mTEC. La ausencia de Aire permite que las células T
autorreactivas escapen a la periferia donde, si Aire estuviera presente, estas células
autorreactivas serían eliminadas además datos recientes sugieren que las células Tímicas B
también pueden expresar bajos niveles de Aire y participar en la selección negativa de
células T autorreactivas. (Chan & Anderson, 2015). El gen aire también interviene en la
inmuno tolerancia periférica.

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Tolerancia inmunitaria periférica:
Aquella que se da en los órganos secundarios a través de diversos mecanismos cuyos
objetivos son la eliminación, la inactivación o la diferenciación de los linfocitos maduros en
células reguladoras.
Aire en inmunotolerancia periférica: La expresión Aire se encontró entonces presente en
los órganos linfoides secundarios, tales como los ganglios linfáticos periféricos y el bazo.
Estas células que expresan Aire son derivadas de la médula ósea y son similares a las
células dendríticas (DC) en la morfología celular y varían de las otras células por su perfil
de expresión por lo que estas células se consideran una nueva población llamada células
extratímicas expresadoras de Aire (eTACs). Estas nuevas células no responden a respuestas
inflamatorias por lo cual no aumentan marcadores coestimulantes además de verse
relacionadas con la anergia de los CD4+ a través de la expresión de antígenos. (Chan &
Anderson, 2015)
Control de las respuestas de las células T periféricas mediante ligasas de ubiquitina:
La ubiquitina es un polipéptido que participa en la modificación postraduccional de
proteínas esta es añadida por la actividad secuencial de 3 enzimas E1 (enzima activadora)
E2 (enzima conjugadora) y E3 es una ligasa que une la fracción de ubiquitina a la proteína
objetivo esta última se ha relacionado con función inmune y su interrupción con la
presencia de enfermedades autoinmunes. Se ha determinado que la ubiquitina E3 juega un
papel importante en la atenuación de la señalización de los TCR y en la diferenciación de
células T en linfocitos T reguladores inducibles. (Hoyne, 2012)

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Tolerancia a través de células T reguladoras:
Foxp3: Regulador maestro con importante papel en el desarrollo y función de Treg.
Siendo un marcador tanto para la Treg natural como la inducida y cuya mutación en
humanos es causa de múltiples patologías como conduce a la desregulación inmunológica,
la poliendocrinopatía y la enteropatía entre otras. (Singh, Waldron, & Hahn, 2012) Estudios
han revelado una asociación positiva entre el número de células de Treg y los niveles de
colesterol La acumulación de colesterol en las células T ha sido implicada en la fuerza de
señalización del TCR y el desarrollo de células de Treg FOXP3+ en pacientes con
enfermedad cardiovascular. (Lundberg, Jonasson, Hansson, & Mailer, 2017)
Inmunotolerancia en el embarazo:
Es importante la existencia de tolerancia durante el embarazo para que así el feto pueda
desarrollarse de manera adecuada y sin complicaciones en su desarrollo o en el estilo de
vida de la madre. Entre los agentes que intervienen en la tolerancia durante el embarazo
tenemos: Indoleamina 2,3 – dioxigenasa (IDO): Se ha observado que en humanos y
múridos la enzima IDO tiene la capacidad de inhibir la proliferación de células T antígeno-
específicos y suprimir las respuestas de células T contra los aloantígenos fetales durante el
embarazo. Así mismo se ha demostrado que la placenta expresa moléculas que inhiben la
actividad citotóxica de los linfocitos T como CD95L el cual es capaz de inducir apoptosis
de células T, además de participar en los procesos de renovación celular y eliminación de
células tumorales. La existencia de estos y otros procesos denotan la importancia de que
exista una inmunotolerancia durante el embarazo. (Vázquez-Rodríguez et al., 2011)

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Autoinmunidad:
Esta es la generación de una respuesta inmune ante antígenos propios, existen tres
requisitos para que se rompa la tolerancia inmune a una auto proteína: (1) accesibilidad del
antígeno al sistema inmunitario; (2) presencia de factores o motivos proinflamatorias; y (3)
estado no homeostático de la proteína/alterado (es decir, mayores niveles de expresión o
secuencia/estructura de proteínas modificada). (Darrah & Andrade, 2012)
Existen múltiples puntos de control no redundantes para prevenir respuestas autoinmunes
potencialmente deletéreas, a la vez que se preserva la inmunidad integral para la lucha
contra patógenos extraños. Sin embargo, un amplio y creciente segmento de la población
está desarrollando enfermedades autoinmunes. La gran mayoría de las enfermedades
autoinmunes se desarrollan como consecuencia de mecanismos complejos que dependen de
elementos genéticos, epigenéticos, moleculares, celulares y ambientales, y que provocan
alteraciones en muchos puntos de control de la tolerancia y, en última instancia, en la
ruptura de la tolerancia inmunitaria. (Bluestone, Bour-Jordan, Cheng, & Anderson, 2015)
Inmunodeficiencia e inmunotolerancia: Es importante destacar que aunque estos dos
conceptos se los conozca como polos opuestos estos eventos suelen estar íntimamente
relacionados incluso desde su descubrimiento donde el primer caso de una
inmunodeficiencia primaria, descrita en 1952, estuvo relacionado con una artritis
autoinmune. . Desde entonces, muchos síndromes de inmunodeficiencias,
fundamentalmente humorales, han sido asociados con manifestaciones autoinmunes.
(Lahera Sánchez, 2010)

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Posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes:
Células madres mesenquimales (CMM): Son capaces de regular la acción de la mayoría
de las células implicadas en el sistema inmunitario, generalmente inhibiendo su
proliferación y la producción de citocinas proinflamatorias, anticuerpos y mediadores
citotóxicos, así como estimulando una respuesta antiinflamatoria y tolerancia
inmunológica. Por su estructura estas cuentan con un inmuno privilegio ya que pasan
desapercibidas ante el sistema inmune y poseen la capacidad de inactivarlo en caso de ser
reconocidas. Por lo tanto son usadas en el tratamiento de múltiples enfermedades
autoinmunes. (Sánchez-Berná, Santiago-Díaz, & Jiménez-Alonso, 2015)
Bibliografía:
Abbas, Abul K., Lichtman, Andrew H., Pillai, S. (2011). Inmunologia celular y molecular
(pp. 319–341).
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Berrih-Aknin, S., Panse, R. Le, & Dragin, N. (2018). AIRE: a missing link to explain
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Sciences, 1412(1), 21–32. https://doi.org/10.1111/nyas.13529
Bluestone, J. A., Bour-Jordan, H., Cheng, M., & Anderson, M. (2015). T cells in the
control of organ-specific autoimmunity. Journal of Clinical Investigation, 125(6),
2250–2260. https://doi.org/10.1172/JCI78089

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by the autoimmune regulator. Annals of the New York Academy of Sciences, 1356(1),
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Darrah, E., & Andrade, F. (2012). Nets: The missing link between cell death and systemic
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https://doi.org/10.1016/j.med.2016.12.011
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autoimmunity. American Journal of Clinical and Experimental Immunology, 1(2),
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Lundberg, A. K., Jonasson, L., Hansson, G. K., & Mailer, R. K. W. (2017). Activation-
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Sánchez-Berná, I., Santiago-Díaz, C., & Jiménez-Alonso, J. (2015). Acción

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Carrera: Medicina
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