actualización del asma infantil genética del asma fenotipos y genotipos del asma nuevas terapeúticas en el asma

1. Dr Florencio Jiménez Fernández
FEA PEDIATRIA. MÁSTER EN CALIDAD
ASISTENCIAL

2. ACTUALIZACIÓN ASMA 2011
•ASMA: ENDOTIPOS UNA NUEVA CLASIFICACIÓN
•DEL FENOTIPO AL GENOTIPO
•USANDO LA GENÉTICA PARA PREDECIR LA HISTORIA
NATURAL
•EL FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO
•NUEVAS TERAPIAS PARA EL ASMA: ¿ HAY ALGÚN
PROGRESO ?

3. Asma : una nueva clasificación

4. ASMA: ENDOTIPOS
Basados en 7 parámetros: Características clínicas,
biomarcadores, fisiología pulmonar, genética,
histopatologia, epidemiología y respuesta al tratamiento.
Al menos cada endotipo debe cumplir 5 de los 7 parámetros
Dentro de un Endotipo diferentes pacientes pueden tener
diferente severidades y grados de dificultad en el
tratamiento
Las Comorbilidades no son incluidas porque pueden influir
en el fenotipo pero no en el endotipo.
Un fenotipo de asma puede estar presente en más de un
endotipo y los endotipos pueden contener más de un
fenotipo.

5. ASMA: FENOTIPOS
•Asma eosinofílico ( Endotipos: Asma alérgico adulto; Asma
sensible a Aspirina; Asma hipereosinofilico de comienzo
tardío, ABPM)
•Asma propenso a Exacerbaciones( Endotipos: Asma alérgico
adulto; Asma sensible a Aspirina; Preescolar con sibilancias
IPA positivo; Asma exacerbado por virus; Asma
premenstrual)
•Asma inducido por Ejercicio (Endotipos: Asma de los
esquiadores de fondo, Preescolar con sibilancias IPA +)
•Asma de comienzo en el adulto
•Limitación Flujo aéreo permanente (Endotipo: Asma
neutrofilico)
•Asma con pobre respuesta a esteroides

6. ASMA : ENDOTIPOS
•ASMA SENSIBLE A ASPIRINA
•ABPM: MICOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA
•ASMA ALÉRGICO DEL ADULTO
•PREESCOLAR CON SIBILANCIAS IPA POSITIVO
•ASMA HIPEREOSINOFILICO DE COMIENZO TARDÍO
SEVERO
•ASMA DE LOS ESQUIADORES DE FONDO

7. ASMA SENSIBLE A
ASPIRINA
•Clínica: poliposis, rinosinusitis, asma severo
•Biomarcadores: eosinofílico, incremento LTs Urinarios
•HRB, FEV1, Reversibilidad: respuesta a challenge Aspirina
•Genética: SNPs single nucleotide polymorphism
•Histopatología: frecuentemente eosinofílico
•Prevalencia, historia natural: comienzo adulto,
severo,prevalencia: 2-5 %
•Tratamiento: respuesta anti-LT, inhibidores 5-LO
•Mecanismo: via biológica especifica

8. ASMA SENSIBLE A
ASPIRINA

9. MICOSIS
BRONCOPULMONAR
ALÉRGICA
•Clínica: asma severo, producción moco
•Biomarcadores: eosinofilia periférica, IgE muy elevada, IgE
especifica
•HRB, FEV1, Reversibilidad: menos reversible, obstrucción fija
•Genética: HLA y variantes raras de FQ
•Histopatología: bronquiectasias, granulomatosis broncocéntrica
•Epidemiología: comienzo adulto, larga duración, pobre
pronòstico
•Tratamiento: Glucocorticoides, antifúngicos, posiblemente
omalizumab
•Mecanismo: colonización vía aérea

10. ASMA ALÉRGICO ADULTO
•Clínica: asociado a alergenos, rinitis alérgica
•Biomarcadores: SPT +; IgE elevada; FeNO elevado
•HRB, FEV1, reversibilidad: broncoespasmo alérgico
especifico
•Genética: Th2; SNPs
•Histopatología: Eosinófilos, engrosamiento Membrana basal
Subepitelial.
•Epidemiología: comienzo en la infancia, eczema
•Tratamiento: Glucocorticoides, Omalizumab, inhibición vía
ILK4/ILK13
•Mecanismo: Th2 dominante

11. ASMA ALÉRGICO ADULTO

12. PREESCOLAR SIBILANTE
IPA POSITIVO
•Clínica: > 3 episodios por año, 1 característica mayor (d atopica,
asma padres, sensibilización aeroalergenos) y 2 menores
(eosinófilos periféricos >4%, sibilancias no relacionadas con
resfriados comunes, sensibilización a alergenos alimentarios)
•Biomarcadores: a menudo >4% Eosinófilos en sangre, IgE
especifica
•HRB, FEV1, reversibilidad: potencial riesgo de pérdida función
pulmonar
•Genética: desconocida
•Histopatología: desconocida
•Epidemiología: madre o padre con asma
•Tratamiento: responden a Glucocorticoides inhalados
•Mecanismo: Th2 dominante

13. ASMA HIPEREOSINOFILICO
COMIENZO TARDÍO SEVERO
•Clínica: exacerbaciones severas, comienzo tardío
•Biomarcadores: Eosinofilía periférica
•HRB, FEV1, reversibilidad: resistencia a los
broncodilatadores, descenso en la función pulmonar,
•Genética: no evidencia
•Histopatología: eosinófilos elevados en sangre y en los
tejidos
•Epidemiologia: el 20 % del asma severo
•Tratamiento: Glucocorticoides, esteroides orales,
responden anti-IL-5
•Mecanismo: No conocido, No atópico

14. ASMA ESQUIADORES DE
FONDO
•Clínica: desde leve a moderado, relacionado con ejercicio
•Biomarcadores: FeNO normal, eosinófilos:normales, incremento
LTE4 en Orina
•HRB, FEV1, reversibilidad: metacolina y test ejercicio positivo,
usualmente Mannitol o AMP negativo.
•Genética: desconocida
•Histopatología: engrosamiento SBM, incremento neutrófilos en
esputo relacíonado con la intensidad del entrenamiento, BALT en
mucosa vía aérea.
•Epidemiología: 15-25 % esquiadores élite, mayor prevalencia
entrenamientos aire muy frio y seco.

15. ASMA ESQUIADORES DE
FONDO
•Tratamiento: pobre respuesta a Glucocorticoides inhalados,
mejoran disminuyendo la intensidad de los entrenamientos
•Mecanismo: frío, aire seco, inducen stress en las vias áereas,
infecciones virales subclínicas ?

16. DEL FENOTIPO AL
GENOTIPO
•Más de 500 estudios con más de 120 genes han sido publicados
•Sólo 33 genes de los publicados se asocian a los fenotipos de
manera constante al menos en 5 estudios independientes, 14 de
ellos han sido replicados más de 10 veces
•Cuatro grupos de genes principales:
•Genes asociados a la inmunidad innata y la inmunoregulación
•Genes asociados a la bilogía del epitelio y de la inmunidad
mucosa
•Genes asociados a la función ventilatoria, y el remodelage
bronquial.

17. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO
•Los tres genes más replicados son:
•ADRB 2, gen del receptor beta adrenérgico (cromosoma
5q31-32)
•El gen que codifica la cadena alfa del Receptor de IL4R
(situado en la región 16p21, clave en la respuesta Th2)
•El gen HLADRB1 (cromosoma 6p21, codifican las
proteinas transmembrana que juegan un papel crucial en la
respuesta inmune a los péptidos antigénicos que presentan
los Linfocitos T vía receptor células T).

18. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO

19. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO
•Del cribado sistemático del genoma realizado en
diferentes poblaciones se han caracterizado al menos: 20
regiones ligadas al asma o a los fenotipos asociados
•GA2LEN (Global Allergy and Asthma European
Network:20 poblaciones independientes, más de 3000
familias (>10.000 sujetos): Europa, EE.UU,
Afroamericanos o Hispánicos, Australia, Japón, China:
•Regiones 2p21-p14 y 6p21 para el asma, y la 17q12-q24
con la atopia. Otras tres regiones: 2q32-q34 para los
Eosinófilos, 3p25.3-q24 con la atopia y 5q23-q33 para la
polisensibilización.

20. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO
•Nuevos genes identificados por clonage posicional:
•ADAM33 (cromosoma 20q13), familia disintegrinas y
metalloproteinasas, afectan adhesion, señalización,
activación de otras proteinas TNFalfa y defensinas.
•DPP10 (cromosoma 2q14), dipeptidil peptidasa inactiva
pertenece a la familia de las serinas proteasas.
•PHF11 (PHD finger protein 11)(cromosoma 13q14),
HLAG (Human Leukocyte antigen G) (cromosoma 6p21),
NSPR1 (Neuropeptide-S Receptor1), IRAK3 (Inteleukin 1
Receptor associate Kinase3 (cromosoma 12q14), PCDH1
(protocadherin 1, cromosoma 5q31),PDE4D
(Fosfodiesterasa 4D, cromosoma 5q12,

21. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO
•FCERIA (cromosoma 1q23, relacionado con la IgE
•ORMDL3 (cromosoma 17q21, asociado con asma
•Gen de la Filagrina, cuyas mutaciones reduce la función
barrera siendo factor riesgo dermatitis atopica, pero también
para rinitis y asma .
•Polimorfismos funcionales GSTM1 yGSTT1 Glutation-S-
trasnferasa,respuesta biológica al paracetamol, riesgo de asma
en el niño tras exposición materna durante el embarazo.
•Polimorfismos genes para TNFalfa, RANTES/CCL5, asociado
a severidad del asma, y frecuentes exacerbaciones.

22. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO

23. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO

24. DEL GENOTIPO AL
FENOTIPO

26. GENÉTICA Hª NATURAL
DEL ASMA ?
•La historia natural del asma es variable, caracterizada por
remisiones y recaidas
•Cohorte Dunedin (New Zeland), el 50 % presentó sibilancias a los
26 años de edad. El 15 % sibilancias persistentes.
•Estudio de Tucson, los sibilantes transitorios tempranos tuvieron
disminución de la función pulmonar en la infancia, lo que persistió
en la adolescencia.
•Estudio Isla de Wight, los sibilantes transitorios permanecian largo
tiempo asintomáticos, las anormalidades de la función pulmonar se
detectaban más tarde en la infancia.

27. GENÉTICA Hª NATURAL DEL
ASMA ?
•Estudios a largo plazo han demostrado que el asma leve
intermitente tiene función pulmonar normal en la vida adulta, pero
disminución de la función pulmonar se observa en el asma severo
y persistente.
•La mayor parte de los asmáticos comienzan los cambios en la vía
aérea y el remodelling durante la infancia.
•CAMP study (Childhood Asthma Management Program), el 26 %
de los participantes tuvieron pérdida progresiva de función
pulmonar (FEV1). Factores asociados: exacerbaciones severas,
sexo varon, fumador, atopia y presencia de eosinófilos en via área

28. GENÉTICA Hª NATURAL DEL
ASMA ?
•Melbourne asthma study: todos los asmas leves generalmente
continuaron teniendo asma leve, y el 60 % estuvo libre de
sibilancias a los 42 años, mientras que el 79 % de los que
tenían enfermedad severa continuaron también con sibilancias
en la vida adulta.
•En la cohorte Dunedin la HRB y la sensibilización IgE a
ácaros o alergenos del gato fueron predictores de asma
persistente.
•En la cohorte de Tucson, recolectados desde el nacimiento, los
niveles de IgE en la infancia, pero no al nacimiento, se asoció a
la persistencia de sibilancias.

29. GENÉTICA Hª NATURAL DEL
ASMA ?
•FACTORES RIESGO PARA LA PERSISTENCIA DE
SIBILANCIAS DURANTE LA INFANCIA:
•ASMA MADRE
•ATOPIA (especialmente sensibilización a ácaros polvo y gato)
•SIBILANCIAS FRECUENTES
•POBRE FUNCIÓN PULMONAR EN LA INFANCIA
TEMPRANA
•INFECCIONES PULMONARES RECURRENTES
•HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

30. GENÉTICA Hª NATURAL
ASMA ?
•Susceptibilidad atopia: IL13; FCER1A
•Marcha Atópica: Filaggrin, COL29A1
•Asma con función pulmonar alterada: ADAM33, HH1P;
MMP12
•Susceptibilidad Asma: ADAM33, PHF11, DPP10, HLA-G,
GPRA, IRAK3, ORMDL3
•Asma con respuesta alterada al medio ambiente: CD14,
TLR4, GSTM1, GSTT1,GSTP1)
•Progresión a enf severa: ADRB2, TNFA
•Respuesta alterada al tratamiento preventivo: ADRB2,
CRHR1, ALOX5, ALOX5AP

31. ASMA

32. FENOTIPO DEL ASMA
SEVERO EN EL NIÑO
•Los niños con asma severo: obstrucción flujo aéreo,
aumento de la HRB a pesar del tratamiento con
corticosteroides, los hechos clínicos son similares, el perfil
celular puede diferir considerablemente
•Ambos fenotipos neutrofílico y eosinofílico han sido
comunicados en muestras similares de niños con asma
severo
•GRO (CXCL1) oncogen relacionado con el crecimiento y
la IL8 fueron altamente expresados en niños con asma
severo
•Se han observado elevadas concentraciones de citokinas
TH1: IFN gamma y también citokinas TH2: IL13, que se
asocia a eosinofilia y remodelling.

33. FENOTIPO DEL ASMA
SEVERO EN EL NIÑO
•La IL-13 y la IL-6 diferencian sujetos con asma de los
controles
•GRO (CXCL1), RANTES (CCL5), IL-12, IFN-gamma, y IL-
10 diferencian el asma severo del moderado en el niño
•Demuestran un fenotipo en el asma severo mediante BAL y
valorando biomarcadores de activación macrófagos alveolares.
Los eosinófilos en la vía aérea y FeNO tienen una capacidad
discriminatoria limitada.
• Fitzpatrick et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:851-7

34. FENOTIPO DEL ASMA
SEVERO EN EL NIÑO
•CRITERIOS ASMA SEVERO EN EL NIÑO:
•Criterios mayores para asma severo (al menos 1):
•Altas dosis Glucocorticoides de forma continua en los últimos
6 meses
•Niños < 12 años: > 440 mcgrs Fluticasona o equivalente (880
mcgrs budesonida)/dia
•Niños >12 años: >880 mcgrs Fluticasona o equivalente (1660
mcgrs budesonida)/dia
•Uso de corticosteroides diarios orales (últimos 6 meses)

35. FENOTIPO DEL ASMA
SEVERO EN EL NIÑO
•Criterios menores para asma severo (al menos 2
criterios):
•Precisa tratamiento con broncodilatadores diariamente
en adición a los Glucocorticoides
•Obstrucción via aérea con FEV1 <80 %
•Una o más visitas a urgencias en los 12 meses previos
•Tres o más ciclos con corticosteroides orales en los 12
meses previos
•Historia de empeoramiento de los síntomas al reducir la
dosis de corticosteroides
•Antecedentes de Intubación

37. ASMA: NUEVAS TERAPIAS ?
•Es una de las enfermedades crónicas más comunes en el
mundo, afecta a 300 millones de personas
•Los Glucocorticoides inhalados han revolucionado el
tratamiento del asma, con un mejor control, reducción de las
hospitalizaciones y reducción de la mortalidad
•La mayoría de los pacientes se controlan con GC inhalados de
forma regular con o sin LABA en combinación con inhaladores.
•La mitad de los pacientes con asma están pobremente
controlados, con pobre adherencia
•La inflamación crónica conduce a cambios estructurales

38. ASMA: NUEVAS TERAPIAS ?

39. ASMA NUEVAS TERAPIAS?

40. ASMA NUEVAS TERAPIAS?

41. ASMA NUEVAS TERAPIAS?

42. ASMA NUEVAS TERAPIAS?

43. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?

44. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
Nuevos broncodilatadores: ULTRALABA:
INDACATEROL
CARMOTEROL
GW- 642444
BI-1744
Todos ellos duración de acción >24 horas. Dosis única diaria.
Antagonista muscarínico: Tiotropio bromuro, Spiriva : usado en
la EPOC, puede ser útil adicionado a la terapia en algunos
pacientes con asma severo.

45. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
•BLOQUEO DE CITOKINAS:
•PITRAKINRA (forma mutada IL-4, bloquea IL-4R alfa y
la IL-13
•MEPOLIZUMAB:bloquea IL-5, inflamación eosinofílica
•INFLIXIMAB: bloqueo TNF alfa
•GOLIMUMAB: no efectos beneficiosos sobre la función
pulmonar. Aumento de neumonía y cáncer.
•Bloqueadores de otras citokinas: IL-9, IL-17, IL-25, IL-33,
GM-CSF, TSLP (thymic stromal lymphopoietin).

46. ASMA NUEVAS TERAPIAS?
•ANTAGONISTAS QUEMOKINAS:
•Oligonucleótido antisentido inhalado cuya diana es el CCR3,
reduce los eosinófilos en el esputo
•Bloqueo anticuerpos de CCR4, prolongada depleción de Th2
y reduce la inflamación en modelos animales
•CCR3 es el receptor Chemokine predominantemente
expresado por los Eosinófilos y que media la respuesta de la
eotaxina (CXCL11) que es secretada en el asma.
•CCR3 es también expresado en los mastocitos y en algunas
Th2.

47. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
•INHIBIDORES FOSFODIESTERASA:
•ROFLUMILAST: inhibidor PDE4, inhibe la respuesta
inducida por los alergenos y reduce los sintomas, similar a bajas
dosis de Glucocorticoides.
•Se administra oral. Una limitación de esta clase de fármacos:
naúseas, cefaleas y diárrea.
•La inhibición selectiva de PDE4B podría mejorar la tolerancia
•Por vía inhalatoria, no son eficaces.

48. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
•TERAPIA ANTI-IgE:
•OMALIZUMAB: anticuerpo monoclonal que bloquea la
IgE, usada en el tratamiento de pacientes seleccionados
con asma severo.
•Los anticuerpos se unen al receptor de la IgE de baja
afinidad FceRII, CD23 y también al de alta afinidad FceRI
de diversas células inmunes incluyendo linfocitos B y T.
•LUMILIXIMAB: anti-CD23 bien tolerado, reduce las
concentraciones de IgE en pacientes con asma leve, su
eficacia clinica no ha sido comunicada.

49. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
•INHIBIDORES MASTOCITOS:
•Cromonas (cromoglicato y nedocromil sodico) muy efectivos
en bloquear provocaciones indirectas, con ejercicio, aire frio y
alergenos, pero su acción corta de 12 horas hacen que no sean
muy efectivos como controladores a largo término.
•MASITINIB: potente inhibidor de la tirosina kinasa que
bloquea c-kit y los receptores factores crecimiento derivados
de las plaquetas.
•Inhibidores las Syk Kinasa: Spleen tyrosine kinase, implicado
en la activación de los mastocitos, se han desarrollado
inhibidores de Syk Kinasa en modelos animales, R112 dado
nasalmente. R343 y Bay 613-606 para inhalación.

50. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
•CÉLULAS DENDRITICAS COMO DIANA:
•Las células dendriticas juegan un papel crucial en
orquestar la inflamación crónica en el asma a través de la
liberación de citokinas, quemokinas.
•ILIPROST: análogo de la prostaciclina inhibe la
inflamación en modelos murinos, previene la migración de
células dendriticas a los ganglios linfáticos regionales.
•ESFINGOSINA-1-P: o su análogo FTY-720 suprime la
inflamación inducida por alergenos, en ratones
sensibilizados y previene la migración de las células
dendriticas.