ASMA EXACERBACIONES VIRUS TABAQUISMO CONTAMINACION ACS MONOCLONALES

1. ASMA
EXACERBACIONES
ACTUALIZACIÓN 2012
Dr F. Jiménez Fernández
FEA de Pediatría
Máster Calidad Asistencial
Hospital U. de Getafe,
Madrid

2. ASMA:EXACERBACIONES

3. ASMA:EXACERBACIONES
• INTRODUCCIÓN
• IMPACTO ECONÓMICO Y SOCIAL
• VIRUS
• ESTACIONALIDAD
• BACTERIAS
• POLUCIÓN
• TABAQUISMO
• EMBARAZO
• STRESS, FACTORES PSICOLÓGICOS

4. ASMA:EXACERBACIONES
• VACUNACIÓN
• ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS
• GLUCOCORTICOIDES
• LABAS
• ANTAGONISTAS RECEPTORES
LEUKOTRIENOS
• ACS MONOCLONALES:
OMALIZUMAB,MEPOLIZUMAB,LEBRIKI
-ZUMAB
• TERMOPLASTIA BRONQUIAL

5. ASMA: EXACERBACIONES
• EDUCACIÓN DEL PACIENTE
• TRATAMIENTOS FUTUROS
• AGONISTAS TLR7:IMIQUIMOD
• AMG157 (Fase I)
• INHIBIDORES KINASAS Y
FOSFODIESTERASAS
• CONCLUSIONES

6. ASMA: EXACERBACIONES
• Enfermedad respiratoria crónica más
frecuente
• 10 % Adultos .30 % niños
• Avances en el tratamiento
• Exacerbaciones, morbilidad
• Consumo recursos salud
• Frecuencia (definición usada)
• Severidad
• Grado de control enfermedad
subyacente
• Fuentes de datos

7. ASMA: OPTIMA TRIAL
• Exacerbaciones 0,92 x paciente x año
(GC bajas dosis)
• 0,36 x paciente x año (GC altas dosis +
LABA)
• O´Byrne PM et al. Am J Respir Crit Care
2001; 164:1392-7 (Budesonida+
Formoterol; asma leve persistente)
• Exacerbaciones 0,91 x paciente x año
(GC dosis bajas)
• 0,34 x paciente x año (GC altas dosis +
LABAs)
• Pauwels R.A. et al N Engl J Med 1997
(en asma moderado persistente)

8. ASMA: EXACERBACIONES
• Trial terapia anti-IgE
• Exacerbaciones 0,88 durante un
periodo de 48 semanas en grupo
placebo y 0,66 grupo tratamiento.
• Hanania N.A. et al. Ann Intern Med
2011; 154:573-82(en Asma grave
persistente)
• Los asmáticos que reciben un
tratamiento adecuado: 1 exacerbación
de promedio cada 3 años.

9. ASMA: EXACERBACIONES
• Infraestimación
• Pacientes inestables y con
exacerbaciones frecuentes fueron
excluidos
• La participación en ensayos clínicos,
mejora el control del asma, incluso en
el grupo control
• No se reflejan la heterogeneidad de las
exacerbaciones en la población
asmática
• Algunos pacientes raramente tienen
exacerbaciones y otros las tienen
frecuentemente

10. ASMA: EXACERBACIONES
• Factores Asociados:
• Sexo:mujer
• Obesidad
• Psicopatología
• Sinusitis crónica
• Reflujo Gastroesofágico
• Infecciones tracto respiratorio
• SAO
• Brinke A. Stark PJ. Masclee AA. Eur
Respir J 2005 ; 26:812-8

11. ASMA: MORTALIDAD
• EE.UU (2007): 3447 muertes por asma
(3262 adultos; 185 niños (0-17 años)
• UK (2002): 1400 muertos por asma
• Factores asociados exacerbaciones
fatales o casi fatales:
• Estatus socioeconómico bajo (*)
• Comorbilidad Psiquiátrica (*)
• Pacientes mayores
• Obesidad (*)
• Fumador
• Incumplimiento terapeútico (*)

12. ASMA: MORTALIDAD
• Antecedentes exacerbaciones previas
casi-fatales (*)
• Ulrik et al Chest, 1995; 108:10-15
• Estudio 2050 adultos y 753 niños con
asma en 7 paises europeos: 36 % de
niños y el 28% de adultos precisaron
acudir a Urgencias en los últimos 12
meses. El 7 % de todos los pacientes
precisó hospitalización nocturna.
• Rabe et al. AIRE study. Eur Respir J
2000;16:802-7

13. ASMA: EXACERBACIONES
• Impacto económico/Social:
• Costes directos salud
• Costes indirectos (pérdida
productividad etc)
• EE.UU (2007): 456.000 visitas a
urgencias (299.000 adultos; 157.000
niños.
• The European Lung Foundation estima
que el coste del asma en la unión
europea es de 17,7 billones Euros, de
los que 9,8 billones corresponden a
pérdidas de productividad.

14. ASMA: VIRUS
• RHINOVIRUS
• Familia Picornavirus, más de 100
serotipos
• Causa más común de resfriado común
en niños y adultos
• Rinovirus A, B y C ( los C, sería más
virulentos respecto a las
exacerbaciones de Asma)

15. ASMA: VIRUS

16. ASMA: VIRUS
• Influenza
• Alcanza proporciones epidémicas en
los meses de Invierno
• Tras la pandemia H1N1 2009,
importante comorbilidad en pacientes
con asma
• Libster et al N Engl J Med 2010; 362:45-
55

17. ASMA: VIRUS
• VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
• Principal patógeno de la bronquiolitis
severa, la mayor parte de las
infecciones ocurren entre Diciembre-
Febrero
• Diferenciar entre: sibilancias aguda,
bronquiolitis, sibilancias
postbronquiolitis y exacerbaciones
agudas asma, es dificil
• VRS, aunque menos frecuente en niños
mayores y adultos, Falsey et al
demostraron que el 7,2 % las
hospitalizaciones por asma en mayores
65 años estaban asociadas a VRS.

18. ASMA: VIRUS
Otros virus: Coronavirus, Metapneumovirus,
parainfluenza, Adenovirus, Bocavirus, se han
detectado en sujetos con exacerbaciones Asma.

19. ASMA: PATRÓN ESTACIONAL
• VRS, Metapneumovirus, influenza,
están limitados al invierno y al inicio
Primavera
• Rhinovirus, pueden ocurrir a lo largo de
todo el año,aunque más frecuentes en
Primavera y Otoño.
• En niños, hay picos de exacerbaciones
de asma en Otoño, semanas después
de iniciar el curso escolar. Septiembre
epidémico.
• Alergenos y contaminantes también
varían estacionalmente

20. ASMA : BACTERIAS
• Berkovitch, encontró evidencia de
infección por Mycoplasma pneumoniae
en el 18% de niños con exacerbaciones
asma.
• Muchos métodos de detección no están
estandarizados
• Freymuth et al comunicó tasas de
infección de 4,5 % y 2,2 % para C.
Pneumoniae y M. Pneumoniae en un
estudio usando PCR en 132 aspirados
nasales de 75 niños hospitalizados por
asma.Otro estudio un 5% para ambos,
en 82 niños.

21. ASMA: BACTERIAS

22. ASMA: BACTERIAS
.76% de las exacerbaciones estan asociadas con
infección viral, C. Pneumoniae actuaría como
cofactor incrementando la severidad de la
exacerbación virus-inducida.
Wark et al hallaron que un tercio de adultos con
asma severo agudo presentaban incremento ACS
C. Pneumoniae, con respuesta inflamatoria mas
intensa. Infección aguda, reinfección o
reactivación de infección latente con
C.Pneumoniae.

23. ASMA: CONTAMINACIÓN
• Contaminación en los Angeles

24. ASMA: CONTAMINACIÓN
• La exposición a contaminantes
incrementa la severidad
exacerbaciones asma
• NO2, Ozono,particulate matter,
• Los niños en particular respiran
grandes cantidades de contaminantes
por Kg de peso corporal, en relación a
los adultos
• NO2 asociado con incremento
sintomas respiratorios y con
incremento severidad exacerbaciones
virus-inducidas
• Sinergia ambos estimulos inflamatorios

25. ASMA:TABAQUISMO

26. ASMA: TABAQUISMO
• El tabaquismo entre pacientes
asmáticos induce un patrón no-
eosinofílico de inflamación
relativamente resistente a GC
• Tabaquismo es un factor riesgo asma
casi fatal y fatal
• Estudios en Europa y EE.UU han
demostrado que un 40 % de los niños
viven con un fumador. En EEUU más de
200.000 episodios de asma por año en
niños han sido atribuidos a tabaquismo
paterno.

27. ASMA: EMBARAZO
Las exacerbaciones ocurren en 20% de las mujeres
embarazadas, suelen aparecer en el segundo
trimestre. Su mecanismo no está bien
comprendido.

28. ASMA:STRESS
Sandberg et al. 60 niños con asma, periodo de 18
meses, riesgo de exacerbación dentro de los 2 dias
de un evento negativo en su vida. En niños con
stress crónico se ha demostrado disminución
expresión receptores GC y Beta2adrenérgicos.

29. ASMA: EXACERBACIONES

30. ASMA: EXACERBACIONES
• PREVENCIÓN

31. ASMA: VACUNACIÓN
• No existe vacuna efectiva para la
infección por Rinovirus, la causa más
común de exacerbaciones, por
diversidad antigénica y múltiples
serotipos
• Programas vacunación frente a virus
influenza, estando recomendada la
vacunación antigripal en pacientes
asmáticos
• Vacuna frente H1N1 pandémico es
efectiva para inducir seroprotección y
podría combinarse con la vacunación
antigripal estacional.

32. ASMA: ESTRATEGIAS
FARMACOLÓGICAS
• GC inhalados reducen las
exacerbaciones del asma. Budesonida
inhalada reduce un 25 % las
exacerbaciones en el asma persistente
leve y se requieren menos cursos de
corticoides sistémicos comparados
con los que reciben placebo.
• Los GC inhalados, Skevaki et al
suprimen la inflamación inducida por
Rhinovirus de CCL5, CXCL8, IL6 y
CXCL10 y el remodeling asociado a
factor crecimiento fibroblasto y
factores crecimiento endoteliales en las
BECs

33. ASMA: ESTRATEGIAS
FARMACOLÓGICAS
• La combinación de Budesonida+
Formoterol fue más efectiva que la BDS
sola, para controlar las exacerbaciones
anuales.Pauwels RA. Et al. N Engl J
Med 1997; 337:1405-11
• Este efecto también se ha reproducido
con otros GCI/LABA. Edwards et al han
demostrado que esta combinación
actúa de forma sinérgica en la
reducción de las quemoquinas-
Rhinovirus inducidas en BECs. Se ha
demostrado tanto en adultos como en
niños Bisgaard H et al. Chest 2006

34. ASMA: ESTRATEGIAS
FARMACOLÓGICAS
• Antagonistas de los Receptores de los
Leukotrienos también previenen las
exacerbaciones en pacientes con asma
leve. En niños de 2 a 5 años, Bisgaard
et al demostraron una reducción en las
exacerbaciones en un 31,9% con
Montelukast comparado con placebo
sobre un periodo de 12 meses y en un
reciente estudio demostraron también
beneficio cuando se adiciona a otras
terapias. Ramsay CF et al. Thorax 2011;
66:7-11

35. ASMA: ESTRATEGIAS
FARMACOLÓGICAS

36. ASMA: Acs MONOCLONALES
• Anti-IgE. Omalizumab, Ac monoclonal
antiIgE humanizado bloquea el receptor
alta afinidad IgE y reduce la
degranulación mastocitos, reducción
significativa de las exacerbaciones
asma. También es efectivo cuando se
adiciona a GCI, reduciendo el número y
duración de las exacerbaciones.
• Se ha demostrado su eficacia en niños,
en un ensayo randomizado en niños 6-
12 años con múltiples exacerbaciones
a pesar tratamiento GCI, se observó un
reducción del 43 % en el grupo tratado
durante un año.

37. ASMA: Acs MONOCLONALES
• Adolescentes, con asma alérgico
moderado-severo tratados con GCI
también requirieron menos cursos de
GC sistémicos tras tratamiento con
Omalizumab.
• Busse WW. Et al. N Engl J Med
2011;364:1005-15
• Massanari M et al. Clin Pediatr
2009;48:859-65

38. ASMA: Acs MONOCLONALES

39. ASMA: Acs MONOCLONALES
• MEPOLIZUMAB

40. ASMA: Acs MONOCLONALES
• Mepolizumab: ac monoclonal anti-IL5,
reduce el número de Eosinófilos de
sangre y esputo, reduce las
exacerbaciones de asma. En un estudio
de 20 pacientes con asma severo
demostró un 90 % reducción la
frecuencia de exacerbaciones y una
reducción del 50 % de prednisolona
requerida después de 6 meses de
tratamiento con Mepolizumab
• Nair P et al . N Engl J Med
2009;360:985-93

41. ASMA: Acs MONOCLONALES
• Los estudios realizados hasta el
momento demuestran que
Mepolizumab es efectivo en pacientes
con asma severo esteroide-refractario y
con Eosinofilia en esputo.
• Pero es improbable, que sea
beneficioso en pacientes sin evidencia
de Eosinofilia

42. ASMA: Acs MONOCLONALES
• LEBRIKIZUMAB:
• AcMonoclonal anti-IL13 no ha
demostrado reducción significativa en
las tasas de exacerbaciones , sin
embargo en un subgrupo high-Th2, se
disminuyó un 60% las exacerbaciones
en el grupo del Lebrikizumab
comparado con placebo.
• Corren et al N Engl J Med 2011;
365:1088-98

43. ASMA: Acs MONOCLONALES
• OTROS:
• ETANERCEP, bloqueante receptor TNF
alfa mejoría en FEV1 y calidad de vida
en pacientes con asma severo
• En un estudio con GOLIMUMAB ac
antiTNF alfa en 309 pacientes no se
pudo demostrar cambios en la función
pulmonar ni en las tasas de
exacerbaciones y el estudio tuvo que
ser interrumpido por efectos
secundarios serios. Wenzel SE, Barnes
PJ , Bleecker ER.

44. ASMA: TERMOPLASTIA
BRONQUIAL
• Reduce la masa musculo liso de la vía
aérea por ablación con radiofrecuencia
durante una broncoscopia
• Reduce las exacerbaciones en el asma
severo
• Una reducción significativa se ha
logrado en asma severo en 288 adultos,
aunque supuso un 6% más gasto en el
grupo tratado. Reducción de visitas a
urgencias en el grupo de la
termoplastia al año postprocedimiento
y reducción exacerbaciones que
persistió a los 3 años de seguimiento.

45. ASMA: TERMOPLASTIA
BRONQUIAL

46. ASMA: TERMOPLASTIA
BRONQUIAL

47. ASMA: TERMOPLASTIA
BRONQUIAL
• Cox G et al. Asthma control during the
year after bronchial thermoplasty. N
Engl J Med 2007; 356:1327-37
• Pavord ID, Cox G, Thompson NC.
Safety and efficacy of bronchial
thermoplasty in symptomatic, severe
asthma. Am J Crit Care Med 2007;
176:1185-91
• Castro M, Rubin AS, Laviolette M et al.
Effectiveness and safety of bronchial
thermoplasty in the treatment of severe
asthma: a multicenter, randomized,
double-blind, sham-controllled clinical
trial Am J Resp Crit Care 2010;181:116

48. ASMA: ANTIBIÓTICOS
• En los últimos años, efecto
inmunomodulador de los macrólidos
• Jang, demostró reducción en la
expresión de las moléculas adhesión
celular 1, IL6, y IL8 después del
tratamiento con eritromicina en células
epiteliales infectadas con Rhinovirus.
• Gielen, demostró que pretratamiento de
BECs con azitromicina significó un
incremento Interferones I y III RV-1 y
RV-16, en adición la azitromicina
reduce replicación Rhinovirus.

49. ASMA: ANTIBIÓTICOS
• Strunk et al no demostraron
superioridad de azitromicina sobre
placebo en un estudio de niños en los
que se realizó randomización por
control inadecuado del asma.
• Strunk et al J Allergy Clin Immunol
2008; 122:1138-44
• En otro estudio, infección por VRS, el
tratamiento con Claritromicina resultó
en un menor número de episodios de
sibilancias en los siguientes 6 meses.
• Johnston SL. JACI 2006; 117:1233-6

50. ASMA: EDUCACIÓN
• Educación del paciente combinada con
autotratamiento
• La morbilidad se reduce por programas
de autotratamiento que incluyen
automonitorización, plan escrito de
tratamiento, revisión regular de la
medicación y educación sobre el asma
• Basado en sintomas PEF,
personalizados sobre el mejor PEF más
que sobre el predichoPEF
• Instrucciones sobre GC orales e
Inhalados
• Cuestionarios validados ACQ-5, ACQ-6
(cuestionarios control asma)

51. ASMA: FUTURO
• Se están desarrollando nuevas dianas,
para reducir la frecuencia, severidad,
del asma
• BetaInterferon Inhalado (Corne et al),
Trial fase II
• λ-IFNs III, estos interferones suprimen
la inflamación alérgica, esta familia de
interferones tiene gran potencial de
tratamiento.
• Otras potenciales dianas son:citokinas
derivadas BECs : IL-25, IL-33,
linfopoyetina estromal tímica

52. ASMA: FUTURO
• Ac monoclonal contra la linfopoyetina
estromal tímica (AMG157) en fase I de
desarrollo y Acs que bloquean IL-25 y
IL-33 se están probando en modelos
ratones con asma, con éxito.
• Agonistas receptor Toll-like . TLR-7 es
un receptor para las señales virus-RNA
a través de una molecula o adaptador
MyD88, activando factores de
transcripción que induce la producción
de un amplio rango de citokinas
inflamatorias: interferones y TNF-alfa

53. ASMA: FUTURO

54. ASMA: FUTURO
• Kaufman et al. Ha testado el efecto de
un agonista sintético TLR7: Imiquimod,
en cobayas vivos demostrando
inhibición de la broncoconstricción
dentro de pocos minutos de su
administración. Es un novedoso
mecanismo de limitar la
broncoconstricción durante las
infecciones del tracto respiratorio.
• Otras aproximaciones en reciente
desarrollo, son inhibidores Kinasas y
Fosfodiesterasas.

55. ASMA: CONCLUSIONES
• El objetivo primario en el tratamiento
del asma es minimizar el riesgo de
exacerbaciones
• Los virus respiratorios, Rhinovirus son
el principal patógeno detectado.
• La comprensión de los mecanismos de
la inflamación vía aérea virus inducida
significa mejorar el tratamiento
• Se necesitan más estudios para
comprender la relación virus, bacterias
e inflamación alérgica
• Queda mucho por hacer todavía, a
pesar del desarrollo de nuevas
medicaciones

56. ASMA: EXACERBACIONES