Asma severo. Nuevos tratamientos en el niño.

1. ASMA
SEVERO
Dr F. Jiménez

2. CONCEPTO:
• Se define como un asma que requiere tratamiento con altas
dosis de corticoides inhalados más un segundo fármaco y/o
corticoides sistémicos para prevenir la situación de asma
incontrolada a pesar de la terapia.
• Es una condición heterogénea consistente en distintos
fenotipos tal como el asma eosinofílico con recomendaciones
específicas como el uso de recuento de eosinófilos en esputo
y óxido nítrico como guía en la terapia, asi como
anticuerpos monoclonales antiIgE, metotrexate, macrólidos,
antifúngicos y termoplastia bronquial.
• Una revisión de la literatura, y discusión por comité de
expertos, bajo la metodología GRADE (Grading of
Recommendation, Assessment, Development and
Evaluation) se ha realizado para la recomendaciones
clínicas específicas.
• International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation
and treament of severe asthma
• Eur Respir J 2014; 43:343-373

3. Low, medium and high dose inhaled
corticosteroids
Adults and adolescents (≥12 years)
– This is not a table of equivalence, but of estimated clinical comparability
– Most of the clinical benefit from ICS is seen at low doses
– High doses are arbitrary, but for most ICS are those that, with prolonged use, are
associated with increased risk of systemic side-effects
Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg)
Low Medium High
Beclometasone dipropionate (CFC) 200–500 >500–1000 >1000
Beclometasone dipropionate (HFA) 100–200 >200–400 >400
Budesonide (DPI) 200–400 >400–800 >800
Ciclesonide (HFA) 80–160 >160–320 >320
Fluticasone furoate (DPI) 100 n.a. 200
Fluticasone propionate (DPI or HFA) 100–250 >250–500 >500
Mometasone furoate 110–220 >220–440 >440
Triamcinolone acetonide 400–1000
>1000–
2000
>2000
GINA 2016, Box 3-6 (1/2)
UPDATED!

4. Low, medium and high dose inhaled
corticosteroids
Children 6–11 years
– This is not a table of equivalence, but of estimated clinical comparability
– Most of the clinical benefit from ICS is seen at low doses
– High doses are arbitrary, but for most ICS are those that, with prolonged use, are associated with
increased risk of systemic side-effects
Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg)
Low Medium High
Beclometasone dipropionate (CFC) 100–200 >200–400 >400
Beclometasone dipropionate (HFA) 50–100 >100–200 >200
Budesonide (DPI) 100–200 >200–400 >400
Budesonide (nebules) 250–500 >500–1000 >1000
Ciclesonide (HFA) 80 >80–160 >160
Fluticasone furoate (DPI) n.a. n.a. n.a.
Fluticasone propionate (DPI) 100–200 >200–400 >400
Fluticasone propionate (HFA) 100–200 >200–500 >500
Mometasone furoate 110 ≥220–<440 ≥440
Triamcinolone acetonide 400–800 >800–1200 >1200
GINA 2016, Box 3-6 (2/2)

5. © Global Initiative for Asthma
GINA Global Strategy for Asthma
Management and Prevention 2016
This slide set is restricted for academic and educational purposes
only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or
promotional purposes requires approval from GINA.
www.ginasthma.org
GINA 2016

6. ASMA SEVERO:
TAC tórax: en niños y adultos con asma severo sin
indicaciones específicas para la realización de HRCT
basado en la historia clínica, síntomas y/o resultados
de otras investigaciones, se sugiere que un HRCT
solamente se realice cuando la presentación es atípica.

7. © Global Initiative for Asthma
GINA Global Strategy for Asthma
Management and Prevention 2016
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ASMA GRAVE :
RECUENTO DE EOSINÓFILOS EN ESPUTO:
En adultos con asma severo, se sugiere que en centros con
experiencia se realice junto a los criterios clínicos. Tendría un alto
valor sobre los posibles beneficios clínicos para ajustar el
tratamiento en pacientes seleccionados. No está todavía
estandarizado y no es ampliamente disponible en todos los
centros.
En niños: con asma grave, deben ser los criterios clínicos para
guiar el tratamiento. No está estandarizado.

8. ASMA GRAVE:
ÓXIDO NITRICO EXHALADO:
Se sugiere que los clínicos no usen el FENO como
guía de la terapia en adultos o niños con asma
severo. Esta recomendación trataría de evitar una
fuente de gasto y un beneficio incierto en la
monitorización del FENO.

9. ASMA GRAVE :
OMALIZUMAB: en pacientes con asma severo alérgico
se sugiere un ensayo tanto en adultos como en niños. En
niños mayores de 6 años con asma severo se debe
considerar un ensayo con Omalizumab, se debe
confirmar el asma alérgico dependiente de IgE a pesar
de un tratamiento farmacológico óptimo, con niveles de
IgE total entre 30-700 UI/ml, si el paciente no responde
tras 4 meses de tratamiento con Omalizumab es
improbable la respuesta.

10. ASMA SEVERO PACIENTES >6
AÑOS:
El Asma que requiere tratamiento según GINA
escalones 4-5 asma, altas dosis de corticoides inhalados
y LABA o modificadores de Leukotrienos/teofilina
durante el año previo o corticoides sistémicos para más
del 50% de los episodios en el año previo o que
permanece sin control a pesar de dicho tratamiento.
Un asma sin control es definido por:
1) Pobre control de los síntomas, ACQ> 1,5, ACT <20
(o no bien controlado por NAEPP/GINA
guidelines)
2) Exacerbaciones severas frecuentes, dos o más

11. ASMA SEVERO >6 AÑOS
Tratamientos con GC sistémicos durante el año
previo.
3) Exacerbaciones serias: hospitalizaciones,
estancias en UCIP o ventilación mecánica
durante el año previo.
4) Limitación flujo aéreo, después de usar
broncodilatador FEV1 <80%

12. ASMA SEVERO >6 AÑOS:

13. Fenotipos y asociaciones asma
severo
El Asma severo no es una única enfermedad, hay una
variedad de presentaciones clínicas, características
fisiológicas y pronósticos. Heterogeneidad de la
enfermedad.
Un fenotipo: son las características observables de un
organismo resultante de una interacción entre
genética y factores medioambientales, relativamente
estables pero no invariables con el tiempo.
Los fenotipos integran hechos clínicos, biológicos, con
características moleculares, celulares, morfológicas y
funcionales orientados al paciente con el objetivo de
mejorar el tratamiento.

14. Fenotipos y asociaciones asma
severo
Los Endotipos combinan características clínicas con
mecanismos patogénicos identificables.
Severe Asthma Research Program (SARP) usando
características clínicas, identifican cinco clusters de
asma entre pacientes adultos con asma leve, moderado
y severo. Incluyen tres grupos de asma comienzo
temprano severo, moderado y leve basado en función
pulmonar, uso de medicación y frecuencia de las
exacerbaciones. El grupo de Leicester incluyendo
eosinófilos en esputo identificó cuatro grupos
incluyendo: asma atópico de comienzo temprano, asma
no eosinofílico en obesos, asma con síntomas de

15. Fenotipos y asociaciones asma
severo
Un estudio SARP en niños encontró cuatro
grupos: 1) comienzo tardío con función
pulmonar normal 2) asma atópico de comienzo
temprano con función pulmonar normal 3)
asma atópico con limitación leve del flujo aéreo
4) comienzo temprano con limitación del flujo
aéreo

16. ASMA SEVERO

17. ASMA SEVERO

18. Historia Natural y factores riesgo:
Asma severo, supone 5-10% de la población total
asmática.
Hay evidencia de que los fenotipos de asma severo se
relacionan con factores genéticos, edad de comienzo del
asma, duración de la enfermedad, exacerbaciones y
características inflamatorias.
El asma severo de comienzo tardío se asocia con sexo
femenino y función pulmonar reducida. En algunos
subgrupos se asociado con inflamación eosinofílica,
poliposis nasal, sinusitis y sensibilización a aspirina y
menos a menudo con factores genéticos específicos.

19. Historia natural y factores riesgo:
La exposición ocupacional se ha asociado con comienzo
tardío y a menudo asma severo. La obesidad se asocia
con comienzo de asma severo tanto en niños como en
adultos, pero el impacto de la obesidad puede diferir
por edad de comienzo y grado de inflamación alérgica.
El humo de tabaco y polución medioambiental está
rutinariamente ligado a asma más grave. Ambos
aspectos, obesidad y tabaquismo se han relacionado
con insensibilidad a los corticosteroides y asociado con
asma severo.

20. Genética y Epigenética:
La aproximación genética en una enfermedad
compleja puede predecir el riesgo para desarrollarla
(susceptibilidad) o para su progresión (severidad).
Los estudios de asociación genética utilizando GEWA
genome-wide association ha identificado y replicado
variantes genéticas importantes.
Polimorfismos nucleótido único en el receptor alfa
ILK-4 asociado con inflamación via aérea persistente
exacerbaciones asma severo.
Variantes del receptor de la ILK-6 asociado con
subfenotipos de asma más severo.

21. Genética y Epigenética:
Los cambios Epigenéticos resultan de cambios
estructurales del DNA no codificados, tales como
metilación DNA o alteraciones estructurales de la
cromatina a histonas, o desde los efectos de pequeños
RNA no codificantes, microRNA, miRNA. Un papel
para los miRNAs en la regulación de las TH2 ,
subsiguiente inflamación alérgica y producción de
ILK13 se ha propuesto a partir de estudios murinos.
Otro estudio comunicó alteraciones miRNAs específicos
en asmáticos CD4 y CD8 T, pero su relevancia en el
asma severo permanece incierto.

22. Inflamación e Inmunidad
Adaptativa
La inflamación en el asma severo se ha medido
valorando las células inflamatorias en esputo inducido
por inhalación de salino hipertónico, asi como BAL o
Biopsias endobronquiales.
Esta inflamación puede categorizarse: eosinofílica,
neutrofílica, paucigranulocítico. Celularidad mixta,
eosinófilos y neutrófilos, se ha asociado con
enfermedad más severa. Aunque los componentes
eosinofílicos y neutrofílicos del esputo pueden varias
substancialmente mensualmente.En la inflamación
eosinofílica, componente inmune Th2, un reflejo de la
inmunidad adaptativa, se ha demostrado la eficacia

23. Inflamación e Inmunidad
adaptativa:
De los Acs monoclonales anti-IlK5 en el asma
eosinofilico severo del adulto. Hay estudios que
demuestran la eficacia de los Acs monoclonales
anti-ILK13 para mejorar el FEV1 en el asma
severo del adulto.
Los mecanismos para la neutrofilia de la vía aérea
está menos clara. Los corticosteroides en si mismos,
pueden contribuir a algún grado de neutrofilia e
incluso factores Th1 pueden jugar algún paple. La
inmunidad Th17 ha sido implicada como causa de
neutrofilia, en modelos murinos de asma, con datos
de soporte para el asma severo.

24. Fenotipos y tratamiento

25. Infecciones Respiratorias:
El papel de las infecciones, particularmente el de
las infecciones víricas en las exacerbaciones del
asma está bien establecido y su contribución al
desarrollo y progresión reconocido. Pero en el asma
severo está menos relacionado.
Hay una asociación entre superantígeno y acs IgE
específica Staphylococo y severidad del asma, con
sinusitis, mientras que la limitación al flujo aéreo
ha sido asociada con serología positiva para
patógenos intracelulares como Chlamydia
pneumoniae. Haemophilus influenzae y
Pseudomona aeroginosa en muestras de esputo

26. Infecciones Respiratorias:
De pacientes con asma severo sin evidencia de
bronquiectasias y con larga duración de asma y
exacerbaciones en el año anterior.

27. Activación de Inmunidad Innata:
Hay una gran evidencia de la implicación de la
inmunidad innata, con ciertos aspectos disminuidos y
otros aumentados. La señal de los receptores Toll-like
está disminuida, conduciendo a una respuesta
inadecuada de interferón III y de Interferón I , lo cual
disminuye el aclaramiento viral. La actividad
antimicrobiana de las células epiteliales de la via aérea y
su producción de Beta-Defensinas está reducida cuando
estas células están expuestas a citokinas Th2, mientras
que la inflamación alérgica conduce a una reducción del
péptido antimicrobiano catelicidina.

28. Activación de Inmunidad Innata:
En contraste, otros elementos de la inmunidad innata
está aumentados: la expresión de la TSL,
linfopoyetina estromal tímica, así como ILK25 y la
ILK33 están aumentadas en células de la vía aérea
de pacientes con asma severo.
Diversos estudios han comunicado que el stress
oxidativo y la producción de óxido nítrico están
elevados. Valores de FENO elevados debido al
aumento de la expresión de la oxido nítrico sintetasa
inducible en las células epiteliales en el asma severo,
se ha asociado con más exacerbaciones y un declinar
más rápido FEV1

29. Anomalías Estructurales:
Las células residentes de la vía aérea tales como
células epiteliales, fibroblastos y células
musculares lisas son moduladores de la
inflamación y remodelling.
En el asma severo hay engrosamiento del epitelio,
con proliferación, apoptosis y liberación de
factores proinflamatorios. En estudios de
biopsias, aumento del músculo liso, obstrucción
flujo aéreo e hiperreactividad bronquial.Los
fibrocitos pueden diferenciarse en
miofibroblastos, incrementados en el músculo liso
con obstrucción fija vía aérea en el asma severo.

30. Anomalías estructurales:
El engrosamiento subepitelial de la capa reticular
bronquial es un hecho temprano en el asma severo en el
niño y es una característica del fenotipo eosinofílico. Los
pacientes con asma severo tienen incrementada la
expresión de las isoformas factor crecimiento Beta y
deposición de colágeno.
Composición alterada de la matriz extracelular en la
pequeña vía aérea, es una característica del asma fatal.
En la inflamación neutrofílica, atrapamiento aire. Y el
engrosamiento epitelial valorado por biopsia puede ser
predicho y medido por HRCT scan.

31. Fisiología:
La limitación crónica al flujo aéreo que menos responde
a los broncodilatadores y glucocorticoides inhalados u
orales se observa en algunos fenotipos de asma severo.
La obstrucción severa es característico de algunos
fenotipos de asma severo con estudios sugerentes de
inflamación eosinofílica y/o neutrofílica puede contribuir
a una mayor limitación del flujo aéreo.
Sujetos varones, fumadores, aumento FeNO y con
ancestros africanos, presentarían una declinación de la
función pulmonar, mientras que el status alérgico sería
protector.

32. ASMA SEVERO:

33. ASMA SEVERO:

34. ASMA SEVERO:

35. ASMA SEVERO:
Enfermedades que pueden enmascarar un asma
severo:
Disfunción de cuerdas vocales
Bronquiolitis
Microaspiración recurrente, reflujo, disfunción en la
deglución
Prematuridad y enfermedad pulmonar relacionada
Fibrosis quística
Deficit inmune adquirido o congénito
Compresión/obstrucción vías aéreas centrales
Diskinesia ciliar primaria
Cuerpo extraño

36. ASMA SEVERO:
Malformaciones congénitas, incluyendo aniillos
vasculares
Traqueobroncomalacia
Tumor Carcinoide
Masa mediastínica o agrandamiento ganglionar
Enfermedad cardiaca congénita
Enfermedad Pulmonar Intersticial
Enfermedad del tejido conectivo

37. ASMA SEVERO:
COMORBILIDADES Y FACTORES QUE
CONTRIBUYEN:
1) Rinosinusitis/poliposis nasal
2) Factores Psicológicos: ansiedad, depresión
3) Disfunción de cuerdas vocales
4) Obesidad
5) Tabaquismo
6) Sindrome de Apnea Obstructiva
7) Sindrome de Hiperventilación
8) Influencias hormonales: premenstrual, menopausia,
desórdenes tiroideos
9) Reflujo Gastroesofágico

38. ASMA SEVERO:
Fármacos: Aspirina , AINES,bloqueantes Beta-
Adrenérgicos, inhibidores ECA.
La Rinosinusitis se ha comunicado hasta en el 75-80%
La medida de la Cotinina salivar o en orina revela la
exposición de exposícion pasiva a tabaco
La exposición temprana a hongos , ocurre en niños con
asma severo.
Los biomarcadores de atopia, incluyendo FeNO elevado
y IgE elevada en niños soportan la prevalencia de un
patrón Th2. Sin embargo estudios broncoscópicos no
soportan un papel definitivo de las citokinas Th2 en asma
severo en niños.

39. ASMA SEVERO:

40. ASMA SEVERO:
INSENSIBILIDAD A LOS CORTICOIDES:
Es variable y puede ser demostrada en
Mononucleares y en Macrófagos alveolares y en
células residentes tales como células músculo liso en
pacientes con Asma Severo.
El fenotipo Eosinofílico o Th2 alto, caracterizado
por la expresión de citokinas ILK-5, ILK-13,
identifican la respuesta en pacientes con asma más
leve,la inflamación eosinofílica puede persistir en
pacientes con asma severo a pesar de dosis elevadas
de glucocorticoides e incluso con corticoides
sistémicos.

41. ASMA SEVERO:
Comprendiendo los mecanismos subyacentes en
los diferentes tipos de insensibilidad a
corticosteroides podría conducir a nuevos
tratamientos:
Inhibidores de la protein-kinasa activada por
mitógeno p38 y los reclutadores de Histona –
deacetilasa 2.
Los corticoides sistémicos se adicionan
frecuentemente como terapia de mantenimiento
en asma severo.
Eosinófilos en esputo y FeNO como
biomarcadores y guía en el asma severo ,
permanecen con controversia.

42. ASMA SEVERO:
En el uso frecuente de corticoides sistémicos o dosis
de GC inhalados muy altas:
Control peso, TA, glucemia
PIC a Oftalmología
DMX densidad ósea
Control del crecimiento
Test estimulación Cortisol
PIC Endocrinología
Scores ACQ-7 /ACT, permanecen en un nivel de
incontrolado

43. ASMA SEVERO:
En pacientes pediátricos pobremente controlados
con dosis bajas o medias de corticoides inhalados,
adicionar un LABA es más efectivo que doblar la
dosis de GC inhalados o adicionar Montelukast.
El excesivo uso de SABAS paradójicamente puede
empeorar el asma, hay diferencias raciales en la
respuesta a los SABAS, los africanos responden peor
incluso a los GC inhalados comparados con
mexicanos y Puertoriqueños. Tendría que ver con el
genotipo de los BetaAdrenoreceptores. En pacientes
con tremor o palpitaciones, puede utilizarse
Bromuro de ipratropio en las exacerbaciones.

44. ASMA SEVERO:

45. ASMA SEVERO:

46. ASMA SEVERO:

47. ASMA SEVERO:

48. ASMA SEVERO:

49. ASMA SEVERO:

50. ASMA SEVERO:
OMALIZUMAB:
En el asma severo alérgico, se sugiere un ensayo
terapeútico, niños de más de 6 años, con asma severo
en los que se ha confirmado un asma alérgico Ig E
dependiente que permanece sin controlar a pesar del
tratamiento farmacológico óptimo y con medidas de
evitación de alérgenos, con IgE sérica entre 30-700
UI /ml. En tres estudios el rango fue entre 30-1300
UI/ml , si el paciente no ha respondido al 4º mes de
tratamiento es improbable que responda
posteriormente.

51. ASMA SEVERO: