HORMONAL DYSRUPTORS IN HUMAN FERTILITY

1. DISRUPTORES ENDOCRINOS
en LA FUNCION REPRODUCTIVA
Dr. Rafael Ríos S
Endocrinólogo Universidad de Chile
Colaborador Andrológico IDIMI

2. NICNAS Community Engagement Forum 2010
• ‘living in a pollution-free world is a basic human right’ -2001
UNHRC
• ‘those who pollute violate human rights’
• "Human rights cannot be secured in a degraded or polluted
environment….the fundamental right to life is threatened by
exposures to toxic chemicals, hazardous wastes & contaminated
drinking water."
• Convention on the Rights of the Child 1989 - child’s right to
health, adequate food and clean water ‘taking into
consideration dangers & risks of environmental pollution’

3. Timeline para Disruptores Endocrinologicos
1874 DDT synthesized
1881 PCB synthesized
1930-77 Widespread PCB use in transformers & as cutting oils
1938 DES synthesized
1942-72 Widespread DDT application in malaria control & agriculture
1941-54 FDA & USDA: DES approved for use in humans & animals
1959 DES produces cancer in experimental animals
1962 Publication of Silent Spring by Rachel Carson
1972 EPA bans DDT, FDA warnings on DES in pregnant women
1977 EPA bans PCBs
1979-95 Meetings & publications on estrogens in the environment
1995 EPA endocrine disruptor workshop; NAS/NRC panel meets
1996 Our Stolen Future, Colborn, Dumanoski & Myers, published;
FQPA passed & Safe Drinking Water Act amended
1998 International Conference on Endocrine Disruptors, Kyoto
1999 NRC report, Hormonally Active Agents in the Environment ,
1999 CHILE PROHIBE USO DE DDT

4. Cause for concern?
• Approx 1500 new chems every year
• 6974 chemicals reported under exempt
categories 2010-11
• 38000 unassessed available for use
• No data on LRCC program
• Complicated regulatory framework
(More than nine separate government agencies involved)
NICNAS Community Engagement Forum 2011

5. ¿Que son los Disruptores
Endocrinos?
Cualquier agente quimico en el ambiente que puede alterar
el funcionamiento normal del sistema endocrinologico causando
un efecto deletereo en el organismo o su descendencia .
Disruptores de actuación directa suelen ser agonistas de
la hormona o antagonistas que interfieren con las
acciones de la hormona en las células diana. Acción
indirecta alteran la dinámica de la hormona en la
circulación, cambian el metabolismo de la hormona o
interfieren con la regulación de la hormona.

7. Variados tipos de hormonas
• Proteinas & peptidos
• Lipidos (esteroides, eicosanoides)
• Amino acidos derivados
(tironinas, neurotransmisores)
• Gases (NO, CO)
chemcases.com/olestra/
images/insulin.jpg
chem.pdx.edu/~wamserc/
ChemWorkshops/ gifs/W25_1.gif
website.lineone.net/~dave.cushman/
epinephrine.gif

8. Agonistas-Antagonistas-mixtos
Relative Affinities for Receptors of the Insulin Family to Family Members
Receptors alpha,bethaestradiol
Relaxin >NGF >Proinsulin > IGF >>Insulin (~0)Relaxin
IGF II = IGF I >>Insulin ~ ProinsulinIGF II
IGF I > IGF II >Insulin ~ ProinsulinIGF I
Insulin >Proinsulin (10%) >IGF II >IGF I >>Relaxin(~0)Insulin
Relative AffinitiesReceptor
Hormonas y sus receptores es comun tener hormonas que
presentan distinta afinidad a un tipo o varios tipos de receptores o
viseversa.
Promiscuidad a menudo ocurre con opioides & esteroides.
Progestinas pueden unirse a receptores glucocorticoidales.
Clomiphene seune a receptores estrogenicos & demonstrando acción
anti-estrogenica & estrogenica. Cyproterone acetato is una progestina
& anti-androgenica . TCDD is un anti-estrogenico & tiroideo agonista.

9. DIETHYLSTILBESTEROL
Synthetic enzyme inhibitor
Agonist or antagonist binding to receptor
Alteration of normal dose-response relationships
www.pharmacist.com/images/est
rogen_molecule.gif
17β-Estradiol
www.ac-nantes.fr/peda/
disc/scphy/dochtml/3ieme/chou
roug/images/molecule.gif
Diethylstilbesterol

10. Disruptores Endocrinologicos
Pesticidas (herbicidas, insecticidas, …)
Plasticos con plastificadores
metabolitos vegetales
Farmacos (contraceptivos, drogas,…)
Detergentes
quimicos para cocción,cocina
Antibioticos
Metales

11. Inhibición de
aromatosas
Activación de
aromatasas
• Inhibición de
Receptores
• Activación de
Receptores
Mecanismo de accion de DISRUPTORES

12. www.fst.rdg.ac.uk/courses/fs9
16/lect5/l5b.gif
Hormone Transport or Secretion Kinetics
users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPage
s/H/hypothalamic_feedback.gif
Feedback loops, Neural controls
Mecanismos de accion indirecta de
Disruptores endocrinologicos:
www.nurse-prescriber.co.uk/
education/visual_lib/pp18.jpg
Enterohepatic Metabolism

13. Clases de Endocrine Disruptores
Estrogenos DES, o,p’-DDT, DEHP, bisphenol A
Anti-estrogenos hexachloro-4-biphenylol, luteolin
Anti-androgenos p,p’-DDE, vinclozolin
Progestogenos norethindrone, norgestrel
Adrenal toxinas o,p’-DDD, glycyrrhizic acid
Agentes tirotoxicos PCBs, goitrin
Aryl hidrocarbonos [often anti-estrogens] TCDD, PAH
Toxinas Pancreaticas azoxyglycosides, streptozotocin
Metales cadmium, nickel, aluminum
Retinoides vitamin A analogs

14. EFECTOS DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOLOGICOS EN LOS
SERES VIVOS
Incapacidad para mantener la Homeostasis
alteración del crecimiento
Alteración del desarrollo
Alteración de respuestas a estímulos externos
Alteración comportamientos suprimidos
Alteración de gametogénesis
malformación embrionaria
Abortos
neoplasia o carcinogenesis
Infertilidad o subfertilidad transitoria o permanente

15. Disruptores endocrinologicos
En la fertilidad masculina

16. Reproduccion Animal contaminantes
ambientales y reproduccion Sexual
Algunas sustancias químicas pueden
actuar como disruptores endocrinos,
interferiendo con el desarrollo normal
de la gónada. Feminizando anfibios
machos. Estas sustancias químicas afectan
a animales que viven en el agua. ¿Pueden
los seres humanos afectados por beber
agua contaminada…..?

17. La calidad espermatica cuantitativa y
cualitativamente en algunas zonas del
mundo va en disminucion
Tendencia que hasta 2012-2013
persiste
From the Study of
Scottish Male
Reproductive Health
www.link.med.ed.ac.uk/
HEW/repro/default.htm

18. Breast Cancer Risks. Reference group (R) vs
quartiles of dieldrin exposure (adapted from
Høyer et al. 1998 in Our Stolen Future Website:
www.ourstolen future.org/
Images/graphs/breast%20
cancer%20dieldrin%20risk.jpg). Vertical bars =
95% confidence interval. Dose response is
significant (p = 0.01).
www.link.med.ed.ac.uk/
HEW/repro/default.htm

19. PROBLEMAS CON LOS DRE
• HAY CONCENSO EN EL MUNDO QUE LAS SUSTANCIAS
QUE ACTUAN COMO DRE AFECTAN LA FERTILIDAD ,LA
OCURRENCIA DE MALFORMACIONES EN ANIMALES
EXPUESTOS Y SE DEFINEN COMO TOXICOS
AMBIENTALES
• ¿QUE OCURRE CON LOS ESTUDIOS EN HUMANOS
RESPECTO A FERTILIDAD?
• NO HAY CONSENSO EN HUMANOS NO HAY EVIDENCIA
DEFINITIVA
• NO HAY ACUERDOS EN DOSIS SEGURAS DE
EXPOSICION PARA HUMANOS
• LOS DRE SON UNIVERSALES Y GLOBALES-----

20. Androgen-disruptor
Effects and
Associated mechanism References
Diphenylmethanes
DDT Decreased fertility, cryptorchidism; inhibition of DHT binding to AR, perturbed Ca++
mobilization, phosphorylation of c-ERB2/c-met; inhibition of p450scc
[9, 74, 130–134]
DDE Cryptorchidism; inhibition of DHT binding to AR, MAPK pathway and PI3K activation,
interacts with GPR30
[9, 74, 133–136]
Methoxychlor Inhibition of somatic growth, reduced accessory sex glandweight, elevation of serum
prolactin; suppression ofLeydig cell function; inhibition of spermatogenesis, decreased
seminal vesicles and epididymal weight, pubertal delay; induction of CYP28, CYP23A and
CAR, alterations in germline DNA methylation, ER activation, antiandrogen and
transgenerational effects
[82–85, 87]
Bisphenol A (BPA) Aberrant development of prostate and urethra, increased anogenital distance, altered
periductal stroma, increases susceptibility to prostate hormonal carcinogenesis, inhibition
of DHT binding to AR, ligands mutated ARs
[93, 95, 134, 137–139]
Flutamides
Vinclozolin Hypospadias, undescended testes, delayed puberty, prostate disease among subsequent
generations; inhibition of DHT binding to AR, alters germline DNA methylation patterns
[100, 134, 140–143]
Linuron Disruption of reproductive tract development; reduction of epididymal and accessory sex
gland weight; increased serum estradiol and luteinizing hormone
[113]
Organochlorines
Lindan (γ-HCH) Alterations in testes histology; inhibition of DHT binding to AR [74, 117]
Procymidone Fetal rat: shortened anogenital distance, permanent nipples, hypospadias, ectopic
undescended testes, reduced weight and altered histology of prostate (and several other
androgen-dependent tissues)
[8]
Dieldrin/aldrin Reproductive performance affected at doses causing maternal intoxication; inhibition of DHT
binding to AR
[74]
Phthalates
Butylbenzylphthalate Reduced anogenital distance and weights of testes, epididymis, ventral prostate, and glans
penis, female-like areolas/nipples, hypospadias, cryptorchidism, oligospermia, infertility;
inhibition of DHT binding to AR
[80, 134, 144, 145]
Others
Nonyilphenol MAPK pathway activation, PKC/cAMP modulation, reduced CYP1A1 expression; Reduction
of 5α-reductase and 3α-hydroxysteroid-dehydrogenase activities; inhibition of DHT binding
to AR

21. FTALATOS
Los ftalatos o ésteres de ácido ftálico son
compuestos químicos empleados como
plastificadores ( incrementadores de
flexibilidad). Uno de sus usos más comunes es
la conversión del poli(cloruro de vinilo) (PVC)
de un plástico duro a otro flexible

22. NOMBRE ACRONIMO Formula ESTRUCTUTRAL
Dimethyl pHtalate DMP C6H4(COOCH3)2
Diethyl pHtalate DEP C6H4(COOC2H5)2
Diallyl pHtalate DAP C6H4(COOCH2CH=CH2)2
Di-n-propyl Ftalate DPP C6H4[COO(CH2)2CH3]2
Di-n-butyl Ftalate DBP C6H4[COO(CH2)3CH3]2
Diisobutyl Ftalate DIBP C6H4[COOCH2CH(CH3)2]2
Butyl cyclohexyl Ftalate BCP CH3(CH2)3OOCC6H4COOC6H11
Di-n-pentyl pHtalate DNPP C6H4[COO(CH2)4CH3]2
Dicyclohexyl pHtalate DCP C6H4[COOC6H11]2
Butyl benzyl pHtalate BBP CH3(CH2)3OOCC6H4COOCH2C6H5
Di-n-hexyl Ftalate DNHP C6H4[COO(CH2)5CH3]2
Diisohexyl Ftalate DIHxP C6H4[COO(CH2)3CH(CH3)2]2
Diisoheptyl pHtalate DIHpP C6H4[COO(CH2)4CH(CH3)2]2
Butyl decyl Ftalate BDP CH3(CH2)3OOCC6H4COO(CH2)9CH3
Di(2-ethylhexyl) Ftalate DEHP, DOP C6H4[COOCH2CH(C2H5)(CH2)3CH3]2
Di(n-octyl) pHtalate DNOP C6H4[COO(CH2)7CH3]2
Diisooctyl Ftalate DIOP C6H4[COO(CH2)5CH(CH3)2]2
n-Octyl n-decyl Ftalate ODP CH3(CH2)7OOCC6H4COO(CH2)9CH3
Diisononyl pHtalate DINP C6H4[COO(CH2)6CH(CH3)2]2
Diisodecyl pHtalate DIDP C6H4[COO(CH2)7CH(CH3)2]2
Diundecyl Ftalate DUP C6H4[COO(CH2)10CH3]2
Diisoundecyl Ftalate DIUP C6H4[COO(CH2)8CH(CH3)2]2
Ditridecyl pHtalate DTDP C6H4[COO(CH2)12CH3]2
Diisotridecyl pHtalate DIUP C6H4[COO(CH2)10CH(CH3)2]2
Polyethylene Tereftalate PETE [C10H804]n

23. Urinary phthalate metabolites and biomarkers of reproductive
function in young men.
Jönsson BA,Epidemiology. 2005 Jul;16(4):487-93.
• Department of Occupational and Environmental Medicine, Institute of Laboratory Medicine, Lund University
Hospital, Lund, Sweden. Bo_Jonsson@ymed.lu.se
• Abstract
• BACKGROUND:
• High exposure to phthalates, which are ubiquitous contaminants, has been shown in animal studies to produce
detrimental effects on male reproductive functions. A recent study in humans reported dose-response relations
between low phthalate levels in urine and human semen parameters, which raises the question whether humans
are more sensitive to phthalate exposure than animals.
• METHODS:
• Urine, serum, and semen samples were collected from 234 young Swedish men at the time of their medical
conscript examination. Semen volume, sperm concentration, and motility were measured, together with sperm
chromatin integrity (sperm chromatin structure assay) and biochemical markers of epididymal and prostatic
function. We analyzed reproductive hormones in serum, and mono ethyl phthalate (MEP), mono ethylhexyl
phthaltale (MEHP), mono benzyl phthalate (MBzP), mono butyl phthalate (MBP), and phthalic acid in urine.
• RESULTS:
• For MBP, MBzP, and MEHP, no clear pattern of associations were observed with any of the reproductive
biomarkers. Subjects within the highest quartile for MEP had fewer motile sperm (mean difference = 8.8%; 95%
confidence interval = 0.8-17), more immotile sperms (8.9%; 0.3-18), and lower luteinizing hormone values (0.7
IU/L; 0.1-1.2), but there was no suggestion of harmful effects for most other endpoints. Phthalic acid actually was
associated with improved function, as measured by several markers.
• CONCLUSIONS:
• The observed weak associations between 1 phthalate biomarker and impairment of a few aspects of reproductive
function biomarkers were not consistent with results from a recent U.S. study. It is not yet possible to conclude
whether phthalate exposure may reflect a hazard for human male reproduction.
Las asociaciones débiles observadas entre 1 biomarcador de ftalato(etylfalato
MEP) y el deterioro de algunos aspectos de biomarcadores de la función
reproductiva no fueron consistentes con los resultados de un estudio reciente de
Estados Unidos. No resulta posible concluir si la exposición de ftalato puede
reflejar un peligro para la reproducción masculina humana.

24. Phthalate excretion pattern and testicular function: a study of 881
healthy Danish men.
Joensen UN, Environ Health Perspect. 2012 Oct;120(10):1397-403. doi: 10.1289/ehp.1205113. Epub 2012 Jul 23
• Department of G wth and Reproduction, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark.
ulla.nordstroem.joensen@rh.regionh.dk
• OBJECTIVES:
• We aimed to provide estimates of the effects of phthalate exposure on reproductive hormone levels and
semen quality in healthy men.
• METHODS:
• A total of 881 men gave urine, serum, and semen samples. Serum levels of testosterone, estradiol (E2), sex
hormone-binding globulin (SHBG), luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), and
inhibin-B; semen quality; and urinary concentrations of 14 phthalate metabolites, including metabolites of
di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and diisononyl phthalate (DiNP), were assessed. The proportions of
DEHP and DiNP excreted as their respective primary metabolites [mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP)
and mono-isononyl phthalate (MiNP)] were calculated and expressed as percentages (%MEHP and %MiNP,
respectively).
• RESULTS:
• The free androgen index was 15% lower [95% confidence interval (CI): -23, -8%] for men in the highest
%MiNP quartile compared to the lowest quartile (p < 0.001) after adjusting for confounders, and 9% lower
(95% CI: -16, -1%) in the highest %MEHP quartile (p = 0.02). %MEHP and %MiNP were negatively
associated with the ratio of testosterone/LH and testosterone/FSH. %MEHP was negatively associated
with total testosterone, free testosterone, and ratio of testosterone/E(2). %MiNP was positively associated
with SHBG. There was little evidence of associations between urinary phthalate metabolites or sums of
phthalates with reproductive hormones or semen quality.
• CONCLUSION:
• Our data suggest that both testosterone production and pituitary-hypothalamic feedback may be
compromised in individuals excreting a high proportion of primary metabolites of long-chained phthalates
relative to the proportion of secondary metabolites.
Nuestros datos sugieren que la producción
de testosterona y retroalimentación
pituitaria-hipotalámica pueden
verse comprometidas en individuos excretar
una alta proporción de metabolitos
primarios de cadena larga de los
ftalatos en relación con la proporción de
metabolitos secundarios.

25. Urinary concentrations of di(2-ethylhexyl) phthalate metabolites and serum
reproductive hormones: pooled analysis of fertile and infertile men.
Mendiola J,
J Androl. 2012 May-Jun;33(3):488-98. doi: 10.2164/jandrol.111.013557. Epub 2011 May 19
• Urinary concentrations of metabolites of the anti-androgenic xenobiotic di-(2-ethylhexyl) phthalate
(DEHP) were previously shown to be weakly associated with serum levels of several hormones in 2
disparate US populations: partners of pregnant women participating in the Study for Future
Families and partners in infertile couples from Massachusetts General Hospital infertility clinic. The
observed associations between phthalate metabolites and reproductive hormones were robust and
insensitive to the characteristics of the subpopulation or the laboratory in which the hormones
were measured, despite the fact that these 2 populations span a range of fertility, urinary phthalate
metabolites, and reproductive hormone levels. We therefore examined associations between
urinary metabolites of DEHP and reproductive hormones-follicle-stimulating hormone, luteinizing
hormone, testosterone (T), inhibin B, and estradiol (E(2))-and sex hormone-binding globulin (SHBG)
in the pooled population. The magnitude of the associations seen were similar to those reported
for each population separately, but effect estimates were more precise because of the increased
sample size and the greater range of phthalate metabolite concentrations and hormone levels.
Urinary concentrations of 3 metabolites of DEHP [mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP), mono(2-
ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate (MEHHP), and mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP)] were
inversely associated with the free androgen index (FAI = T/SHBG) and calculated free testosterone.
Urinary concentrations of MEHHP and MEOHP were positively associated with SHBG, and MEHP
was inversely associated with E(2). No other phthalate metabolites were associated with serum
hormones, consistent with results in each population. Our results in this diverse population suggest
that DEHP exposure is robustly associated with some male sex steroid hormones.
Nuestros resultados en esta población
diversa sugieren que la exposición
DEHP es robusta asociada con
algunas hormonas esteroides
del sexo masculino.

26. DNA damage in human sperm is
related to urinary levels of phthalate
monoester and oxidative metabolites
Hauser R et al
Hum Reprod. 2007 Mar;22(3):688-95. Epub
2006 Nov 7

27. • METHODS:
• Among 379 men from an infertility clinic, urinary concentrations of phthalate
metabolites were measured using isotope-dilution high-performance liquid
chromatography-tandem mass spectrometry. Sperm DNA damage measurements,
assessed with the neutral comet assay, included comet extent (CE), percentage of
DNA in tail (Tail%) and tail distributed moment (TDM).
• RESULTS:
• Monoethyl phthalate (MEP), a metabolite of diethyl phthalate, was associated
with increased DNA damage, confirming our previous findings. Mono-(2-
ethylhexyl) phthalate (MEHP), a metabolite of DEHP, was associated with DNA
damage after adjustment for the oxidative DEHP metabolites. After adjustment for
MEHHP, for an interquartile range increase in urinary MEHP, CE increased 17.3%
[95% confidence interval (CI) = 8.7-25.7%], TDM increased 14.3% (95% CI = 6.8-
21.7%) and Tail% increased 17.5% (95% CI = 3.5-31.5%).
• CONCLUSIONS:
• Sperm DNA damage was associated with MEP and with MEHP after adjusting for
DEHP oxidative metabolites, which may serve as phenotypic markers of DEHP
metabolism to 'less toxic' metabolites. The urinary levels of phthalate metabolites
among these men were similar to those reported for the US general population,
suggesting that exposure to some phthalates may affect the population
distribution of sperm DNA damage.

28. Bisphenol-A
.
Meeker JD, Reprod Toxicol. 2010 Dec;30(4):532-9.
El BPA es un disruptor endocrino, la expresión más correcta debería ser
la de "modulador endocrino". ACTUARIA COMO ESTROGENO SIMIL

29. Bisphenol-A
Se midieron las concentraciones urinarias de BPA, calidad del semen y
fracmentacion de DNA en 190 hombres que consultaron por infertilidad.
BPA se detectó en el 89% de las muestras, con una concentración media (rango
intercuartil [IQR]) de 1.3 (0.8-2.5) ng/mL. Concentración urinaria de BPA se asoció
con un poco elevado, aunque no estadísticamente significativa, probabilidades
para debajo de referencia la concentración espermática, movilidad y morfología.
Cuando se modela como variables continuas dependientes, aumento en la
concentración urinaria de BPA IQR se asoció con disminución en la concentración
de espermatozoides, motilidad y morfología del 23% (IC del 95% -40%, -0,3%), 7,5%
(-17%, + 1,5%) y el 13% (-26%, -0,1%), respectivamente, junto con un aumento de
10% (0.03%, 19%) en los espermatozoides daños en el ADN se miden como el
porcentaje de ADN en la cola del cometa. En conclusión, BPA urinaria puede estar
asociada con la calidad seminal disminuyó y esperma mayor daño en el ADN.
Meeker JD, Reprod Toxicol. 2010 Dec;30(4):532-9.

30. Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality
Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):625-30.e1-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.026. Epub 2010 Oct 29.
Li DK,
• Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):625-30.e1-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.026. Epub 2010 Oct 29.
• Li DK,
• Division of Research, Kaiser Foundation Research Institute, Kaiser Permanente, Oakland, California, USA. dkl@dor.kaiser.org
• Abstract
• OBJECTIVE:
• To determine whether urine bisphenol-A (BPA) levels are associated with lower semen quality.
• DESIGN:
• Cohort study.
• SETTING:
• Four regions in China where high exposure to BPA in the workplace existed.
• PATIENT(S):
• 218 men with and without BPA exposure in the workplace.
• INTERVENTION(S):
• None.
• MAIN OUTCOME MEASURE(S):
• Semen parameters.
• RESULT(S):
• After adjustment for potential confounders using linear regression, increasing urine BPA level was statistically significantly associated
with [1] decreased sperm concentration, [2] decreased total sperm count, [3] decreased sperm vitality, and [4] decreased sperm
motility. Compared with men who did not have detectable urine BPA levels, those with detectable urine BPA had more than three times
the risk of lowered sperm concentration and lower sperm vitality, more than four times the risk of lower sperm count, and more than
twice the risk of lower sperm motility. The urine BPA level was not associated with semen volume or abnormal sperm morphology.
Similar dose-response associations were observed among men with environmental BPA exposure at levels comparable with those in the
U.S population. Despite a markedly reduced sample size, the inverse correlation between increased urine BPA levels and decreased
sperm concentration and total sperm count remained statistically significant.
• CONCLUSION(S):
• These results provide the first epidemiologic evidence of an adverse effect of BPA on semen quality.

31. Endocrine Disruptors and Leydig Cell
Function
• Las células leydig fetales (CLF)producen
testosterona e INSL3 regulando la
diferenciación de genitales externos y el
descenso testicular.
• Los EDT en animales afectan la
esteroidogenesis promoviendo
CRIPTORQUIDEA,HIPOSPADIAS Y
MASCULINIZACION INCOMPLETA

32. Efectos en leydig adulta
• Diferentes insecticidas y herbicidas
anti fúngicos producen efectos anti andrógenos
• Procimidona
• Vinclozolina
• Linuron
• DDT

33. p.p′-DDE, un metabolito del plaguicida DDT, actúa
como un antagonista del RECEPTOR DE
ANDROGENOS,AMPLIAMENTE USADO EN
LATINOAMERICA COMO ANTIPALUDICO,PROHIBIDO
DESDE 1999 SUS METABOLITOS SE ENCUENTRAN
EN EL AMBIENTE Y FEMINIZAN A LA FAUNA ,EN
MODELOS MURINOS,PRUDUCEN DISTINTOS
GRADOSDE FEMINIZACION ,CRIPTORQUIDEA Y
RIESGO DE TUMORES ESTROGENODEPENDIENTES
Población expuesta EN CHILE….?

34. Fitoestrogenos
• fitoestrogenos son estructuralmente similares a 17β-estradiol y pueden causar
efectos estrogenicos o antiestrogenicos
• flavonoides (e.g., genisteina, daidzeina, naringenina )
• coumestanos (coumestrol)
• lignanos (matairesinol y secoisolariciresinol)
• stilbenos (resveratrol).
• Presentes en frutas , vegetales, y legumbres, SOYA
• LECHES DE SOYA,JUGOS DE SOYA ,CARNE DE SOYA
Opałka M, Kamińska B, Ciereszko R, Dusza L. Genistein affects
testosterone secretion by Leydig cells in roosters (Gallus gallus
domesticus) Reproductive Biology. 2004;4(2):185–193

35. Fitoestrogenos
• Administracion de genisteina por meses reduce la testosterona y la
androstenediona en ratas [. Celulas MA-10(celulas cancer de endometrio) con
genisteina y resveratrol incrementan la sistesis de progesterona .
• La regulación de los fitoestrogenos se realizaría a través de la unión al receptor de
estrogenos alpha y regulación de Star protein en forma inhibitoria
• La dosis de genisteina presenta en SOYA Y FITOESTROGENOS TERAPEUTICOS ES
VARIABLE AL NO SER ESTANDARIZADA
• NO ES RECOMENDABLE SU INGESTA PERMANENTE EN :
• HOMBRES CON SUBFERTILIDAD
• NIÑOS
• MUJERES GESTANTES Y LACTANDO
• HOMBRES CON ANTECEDENTE DE CANCER DE PROSTATA
• MUJERES CON ANTECEDENTES DE CANCER HORMONOSENSIBLES

36. •¿Qué podemos
hacer?..............

40. QUE HACER recomendaciones……
• PREVENCION DE FERTILIDAD EN EMBARAZADAS Y
NIÑOS PREPUBERES respecto a DRE
•
• Limita la cantidad de productos PLASTICOS SUAVIZADOS , especialmente si tiene
menos de 8 meses de edad, MAMADERA DE VIDRIOS,ENVASES DE VIDRIO, LANAS
Y PRODUCTOS NATURALES ,PAÑALES ETC
• Al usar productos para el cuidado del niño escoger los que sean “libres de
ftalatos” o “libres de fragancia”.
• Usa botellas de agua o recipientes para guardar alimentos de vidrio o acero
inoxidable en lugar de plásticos, siempre que se pueda.
• número de reciclaje etiquetadas . Evita aquellas etiquetadas con: 3, 6 y 7.
• Desecha productos de plástico como botellas y tazas que estén gastadas o
rayadas.
• No recalentar en MICROONDAS las altas temperaturas causan que los productos
químicos sean extraídos del plástico).

41. • PREVENCION DE FERTILIDAD EN PAREJAS Y
HOMBRES respecto a DRE
• Usa botellas de agua o recipientes para guardar alimentos de vidrio o acero
inoxidable en lugar de plásticos, siempre que se pueda.
• número de reciclaje etiquetadas . Evita aquellas etiquetadas con: 3, 6 y 7.
• Desecha productos de plástico como botellas y tazas que estén gastadas o
rayadas.
• No recalentar en MICROONDAS las altas temperaturas causan que los productos
químicos sean extraídos del plástico).
• Escoge alternativas a los alimentos enlatados, como frutas frescas y vegetales y
aquellos en envases de cristal. El bisfenol A puede ser extraído del revestimiento de
los alimentos enlatados.

42. • PREVENCION DE FERTILIDAD EN PAREJAS Y HOMBRES
respecto a DRE
• Cuando compre alimentos envueltos en plástico, eliminar la zona en contacto con
el plástico
• Cuando pinte o use solventes, asegúre que el espacio esté bien ventilado.
Busca pinturas naturales sin DBP (dibutil ftalato).
• No compre producto hecho de vinilo o PVC (cloruro de polivinilo), Cuando compres
plásticos, busca aquellos hechos de plásticos con polietileno o polipropileno en vez
de vinilo o PVC.
• Procura comprar cortinas de baño, impermeables (gabardinas), muebles de jardín y
materiales de construcción que no tengan vinilo.
• Evita los desodorantes ambientales. La mayoría de éstos (aun si tienen la etiqueta
“libres de fragancia”) contiene ftalatos. En lugar de eso, abre las ventanas o usa un
aromatizante natural. No utilice plásticos que estén en contacto con mucosas
(sex toy ,blandos) Evite las carcasas de celular de plásticos blandos
http://espanol.babycenter.com/a14700046/debo-preocuparme-los-ftalatos#ixzz2TpvkNsup

43. Códigos de reciclaje
que presentan
No recomendable

44. Mujeres expuestas: Cáncer de mama, endometriosis, muerte embrionaria y fetal,
malformaciones en la descendencia.
Hombres expuestos: Cáncer de testículo, cáncer de próstata, reducción del
recuento espermático, reducción de calidad del esperma, disminución del nivel de
testosterona, modificaciones de concentraciones de hormonas tiroideas.
Hijas de personas expuestas: Pubertad precoz, cáncer vaginal, mayor incidencia
de cánceres, deformaciones en órganos reproductores, problemas en el desarrollo del
sistema nervioso central, bajo peso de nacimiento, hiperactividad, problemas de
aprendizaje, disminución del coeficiente de inteligencia y de la comprensión lectora.
Hijos de personas expuestas: Criptorquidia o no descenso testicular,
hipospadias, reducción del recuento espermático, disminución del nivel de
testosterona, problemas en el desarrollo del sistema nervioso central, bajo peso de
nacimiento, hiperactividad, problemas de aprendizaje, disminución del coeficiente de
inteligencia y de la comprensión lectora.
EFECTOS SUPUESTOS DE LA EXPOSICION HUMANA A DISRUPTORES
ENDOCRINOLOGICVOS
NO HAY ESTUDIOS SERIOS
TOXICOLOGICOS EN HUMANOS
NO HAY DOSIS NI TIEMPO DE
EXPOSICION DETERMINADAS

46. Vias de Detoxificacion
Modified from D.J. Liska, The Detoxification
Enzyme Systems,
www.thorne.com/altmedrev/ fulltext/detox3-
3.html.

47. HIPOTESIS
UNO DE LOS MECANISMOS ASOCIADOS A INFERTILIDAD Y
EXPOSICION A PFALATOS ES EL AUMENTO DE PRODUCCION
DE ROS Y EL DAÑO
ESPERMATICO
LA EXPOSICION A ESTOS TOXICOS
PODRIA SER COMBATIDA CON MEJORAR LAS
ENZIMAS QUE CONJUGAN ,SULFATAN Y GLUCONIZAN ESTAS SUSTANCIAS,
DESARROLLANDO MEJOR
PROTECCION CONTRA ESTRÉS OXIDATIVO Y DAÑO ADN
USO DE ANTIOXIDANTES
VITAMINA E
VITAMINA C
GLUTATION

48. Conjuntamente con lo anterior
• Combatir situaciones que AUMENTAN
EL DAÑO DEL ADN ASOCIADO

49. INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
MACRO
OLIGO ASTENOSPERMIA
TERATOASTENOSPERMIA
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO

50. INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
EN FRAGMENTACION
ADN
AUMENTO DE ROS
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO
OBESIDAD

51. INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
EN EPIGENOMA
De espermios
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO
INFERTILIDAD
Y síndrome
metabólico en
descendencia
OBESIDAD

52. Reprod Health. 2011; 8: 24. August 17
10.1186/1742-4755-8-24
Does weight loss improve semen
quality and reproductive
hormones?
results from a cohort of severely
obese men
• Linn Berger Håkonsen

53. • Edad 20 - 59 años (mediana = 32) con IMC ( 33 -61 )
• IMC fue inversamente correlacionado con la concentración
espermática (p = 0.02),recuento total de espermatozoides (p =
0.02), morfología espermática alterada (p = 0,04) y menor
espermatozoides móviles (p = 0,005)
• testosterona (p = 0.04) e Inh-B (p = 0.04) y positivamente
asociada al estradiol (p < 0.005).
• El porcentaje de pérdida de peso después de la intervención fue
del 15% (3.5-25,4).
• Pérdida de peso se asoció con un aumento en el recuento total
de espermatozoides (p = 0.02), volumen del semen (p = 0,04),
testosterona (p = 0.02), SHBG (p = 0.03) y AMH (p = 0.02).
• El grupo con la mayor pérdida de peso tuvo un aumento
estadísticamente significativo en la cuenta de esperma total
[193 millones (IC del 95%: 45; 341)] y morfología espermática
normal [4% (IC del 95%: 1; 7)].
Este estudio encontró que la obesidad se asocia con la mala calidad
del semen y un perfil hormonal alterado . La Pérdida de peso puede
potencialmente llevar a la mejora en la calidad del semen. Si la
mejora es el resultado de la reducción en el peso corporal por se o
por la mejora en estilos de vida ,sigue siendo desconocido.

54. MUCHAS
GRACIAS