Sesión Académica del CRAIC "Hipersensibilidad a betalactámicos"

1. Hipersensibilidad a betalactámicos
Dr. Iván Omar Peñafiel Quinteros
Residente (R2) de Alergia e Inmunología clínica
Profesor asesor:
Dr. José Antonio Buenfil López
2 de octubre 2019

2. Introducción
• El descubrimiento de la penicilina marcó un hito en el
tratamiento de enfermedades infecciosas epidémicas
graves y mortales.
• Fuera de su tremendo éxito aparecieron efectos
colaterales e hipersensibilidad, que provocó a su vez
morbimortalidad.
• Alergia reportada más común (10% población, pero
solo un 10% de la alergia reportada es real).
Infographics tomada de INESSS “Outil d’aide à la décision en cas d’allergy aux pénicillines », Junio 2017
Población general
Cefalosporinas de estructura similar
10-15
Cefalosporinas c/estructura diferente
1-2
Carbapenémicos
˂1
Sólo 100 de ellos
tendrán una alergia
confirmada (10%).
De 1000 personas con HISTORIA
de alergia a las penicilinas
En los niños la frecuencia
real de alergia es menor
(˂6%). Mayormente son
erupciones cutáneas
retardadas no graves.
80% de alergias comprobadas remiten a los 10 años
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

3. Introducción
Indicaciones clínicas donde los betalactámicos son la mejor opción
Blumenthal KG Y COL. Clin Infect Dis. 2015;61:741-9.
Patógenos clínicos donde los betalactámicos son la mejor opción
• Estreptococo viridans (endocarditis)
• Listeria monocitogenes (meningitis,sepsis)
• Actinomices spp
• Treponema pálido
• Clostridium tetani (3° mundo)
• S aureus (MSSA/MRSA)
• Cutibacterium acnés
• Pasteurella multocida
• Neiseria meningitidis
• Neiseria gonorreae
Shenoy ES y col. JAMA 2019; 321: 188-199.
Perfil seguridad
Amplio espectro
Bajo costo
• Profilaxis quirúrgica, dental.
• Estafilococo aureus sensible a meticilina (superior a vancomicina para bacteremia)
• Infecciones graves por Pseudomonas
• Infecciones por Estreptococo del grupo A,B (Faringitis, celulitis, fascitis, F. reumática)
• Infecciones invasivas necrotizantes
• Varias Enfermedades de transmisión sexual: sífilis, enf. Inflamatoria pélvica, gonorrea.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

4. 10-20% población mundial dice ser alérgica a la penicilina (90% no lo es)
USA: 5 millones niños, 32 millones adultos
16 % de todas las reacciones adversas a medicamentos
0.7 a 10% de todos los casos de anafilaxia ( 1-2/10.000 tratados)
USA: 500-1000 muertes/año (riesgo muerte: 0.0015%)
Representan el 75% de las causas de muerte por anafilaxia/año.
Se ha reportado sensibilización ocupacional primaria en personal médico y de
laboratorio por medio del contacto aéreo y con piel.
Epidemiología
Peter J. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. JACI: In Practice 53 (2017): 547-563.
Neugut AI.. Anaphylaxis in the United States: an investigation into its epidemiology. Arch Intern Med (2001) 161(1):15–21.
Pediatría ( Dx 75% 3 años de vida)
Reacciones de bajo riesgo
Viral- Interacción virus+antibiótico,
efectos adversos medicamentos
“etiqueta” persiste hasta edad adulta
Solo abordaje ante inminencia Tx
antibiótico
Decisiones satisfacen necesidad
urgente
Persisten toda la vida= problema de
salud pública global !
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

5. Epidemiología
Representa un problema mayor de salud pública mundial !!!
Blumenthal KG. Plos One 2016; 11(7): e0159406.
“ALÉRGICO A LA PENICILINA”
Uso de medicamentos
alternativos
Peor eficacia
2-7 veces más infecciones
Aumento de días/hospital
↑ riesgo infección heridas quirúrgicas
↑ Riesgo recibir varios antibióticos (OR 1.6)
Aumento de la toxicidad
Aumento al doble de la tasa de readmisiones
Aumento de lesión/daño renal
Mayor resistencia
↑ 25% tasa de infección por C. difficile
↑ 31% riesgo infección por C. difficile
↑ 14% MRSA
↑30 % enterococo resist a vancomicina
MacFadden D. Clin Infect Dis 2016; 63: 904-10 Murphy J. Oral Maxillofac Surg 2017; 75: 2223-2229
Aumento de efectos adversos Tratamientos fuera de guías terapéuticas
50% no reciben antibióticos apropiados
(Fluorquinolonas/carbapenémicos/clinda)
Au L. Cost and Risk Analysis of Lifelong Penicillin Allergy June 19 (2019) vol 58 issue: 11-12: 1309-1314.
Administración mas lenta de antibióticos
p.ej: vancomicina infusión en 1 h. Media de costo total ATB (hasta los 10 años):
Alérgicos 8170 SUS vs 6270 SUS (+ 1900 SUS)
Aumento riesgo mortalidad
Riesgo muerte ↑ x 1.6 veces
Riesgo ingreso UCI ↑ x 1.4 veces
Aumento costos (60% mas caro si hosp) (35% niños)
↑ 30,000 días hospitalización / 65 millones en gastos
Antibioterapia para infecciones por bacterias multiresistentes
↑ costo laboratorios/ enfermeras/ farmacólogos
↑ tratamiento efectos adversos
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

6. Historia
Orvan Hess y
John Bumstead
1941-1943
Primeros
Casos exitosos
Alexander
Fleming
1881-1955
Londres
1928
Descubre penicilina
Penicillium notatum
1945
Primeros reportes de urticaria/angioedema
Lyons: Army USA (5% urticaria)
Howard Florey
Ernst Chain
Oxford Univ
1934
Aplicación práctica
Mirakian R, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327
.Har D "Penicillin and beta-lactam hypersensitivity." Immunology and Allergy Clinics 37.4 (2017): 643-662.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

7. Anillo tiazolidínico
(da resistencia a β-lactamasas)
Anillo
Beta-lactámico
(actividad bactericida)
Cadena lateral ( C6)
Sitio de
reconocimiento
inmunológico y
react. cruzada.
Características de los betalactámicos
Moreno E. Using β-lactam antibiotics in patients with a history of β-lactam allergy: current concepts. Pol Arch Intern Med. 2017; 127 (7-8): 540-549.
PENICILINAS CEFALOSPORINAS
7-ACA
Anillo dihidrotiazídico
C7
C3 MetabolismoResistencia
Actividad
6-APA = Ac. aminopenicilánico
7-ACA = Ac. Aminocefalosporánico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

8. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Clases mayores
Penicilinas
Cefalosporinas
Clases menores
Monobactámicos
Clavámicos
Carbapenémicos
Oxacefémicos
Penicilinas
CarbapanémicosMonobactámicos
Cefalosporinas
Clavámicos
Doble enlace
carbono
Moreno E. Using β-lactam antibiotics in patients with a history of β-lactam allergy: current concepts. Pol Arch Intern Med. 2017; 127 (7-8): 540-549.
Anillo oxazolidínico Anillo dihidropirrólico
Anillo dihidritiazínicoAnillo tiazolidínico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

9. Jares EJ. Drug-Induced Anaphylaxis in Latin American Countries. JACI in practice 2015 Sep-Oct;3(5):780-8
Edad y presentación clínica de anafilaxia inducida por fármacos.
N: 1005
14.3%N = 44
ANAFILAXIA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS EN AMERICA LATINA
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

10. Epidemiología
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey N.L.
INTERCONSULTAS
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOS
(2017-2019)
FÁRMACO CANTIDAD
N:48
AINE 12
Beta lactámicos 12
Cefalosporinas 7
Sulfas 3
Antiepilépticos 2
Antituberculosos 2
Otros antibióticos 5
Medios contraste 2
Otros(toxilizumab, insulina) 3
González-Díaz SN. Características clínico- epidemiológicas de las reacciones alérgicas a medicamentos en el Hospital Univ. “Dr. José Eleuterio González”. Medicina Universitaria 2017;19(Supl 1):1-85
N: 109
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

11. ANAFILAXIA/SCAR
Es importante cuantificar el riesgo de anafilaxia verdadero !:
• Datos históricos de baja calidad (efectos tipo A, virales ?)
Vyles D.Self-reported beta-lactam intolerance: not a class effect, dangerous to patients, and rarely allergy. Expert review of anti-infective therapy 2019,17:429–435
Macy E, Chen LH. The incidence of anaphylaxis associated with oral and parenteral penicillin-class antibiotic exposures. J Allergy Clin Immunol 2017;139.
Lee P, Shanson D. Results of a UK survey of fatal anaphylaxis after oral amoxicillin. J Antimicrobial Chemother 2007;60:1172-9.
Anafilaxia UK (por 35 años): Amoxicilina
100 millones tratamientos-
1 defunción VO + 7 defunciones IV/RUTA?
Anafilaxia asociada a penicilina:
1/225.000 VO
1/80.000 IV
Anafilaxia asociada a penicilina VO
2.1 millones personas
22 anafilaxias/4.5 millones de tratamientos
(1/207,191= 0.0005%)
Anafilaxia asociada a penicilina IV
200,000 personas
3 anafilaxias/300,000 tratamientos
(1/95,298 = 0.001%)
SCAR por PENICILINA:
2 casos/5 millones
SCAR POR CEFALOSPORINAS
3 casos /1.4 millones
Epidemiología
Hosp Kaiser (San Diego)Anafilaxia cefalosporina
2010-2012: 5 anafilaxias/900K tratamientos VO
8/500K tratamientos IV (<0.0001)
Beta- lactámicos representan entre el 0.7 -10% de todos los casos (más frecuente: edad 20-49 años).
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

12. Factores de riesgo:
Fármaco
• Química y metabolismo del fármaco.
• Unión espontánea a proteínas plasmáticas y celulares
• Generar compuestos que pueden ser inmunogénicos.
Individuo
• Femenino (11 vs 6.5%)
• Antecedente de reacción alérgica previa ( si ≥15 años, riesgo en reto: 0.4%)
• Aplicación tópica (muy alergénica).
• Uso frecuente de beta-lactámicos (aumentan sensibilización).
• Edad entre 20-49 años y en adultos mayores (mayor edad > riesgo mortalidad)
• Infecciones virales (VEB, HHV, CMV)
• Asma (predispone a anafilaxia mortal)
• Genético: marcadores del sistema HLA
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Shenoy E. Evaluation and management of penicillin allergy. A review.JAMA. 2019 Jan 15;321(2):188-199
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

13. HLA Y REACCIONES A BETA LACTÁMICOS
Singvijarn P. Association of HLA genotypes with Beta-lactam antibiotic hypersensitivity in children. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2019 April 23
Pirmohamed M. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. JACI 2015 Aug;136(2):236-44
Chen CB. An Updated Review of the Molecular Mechanisms in Drug Hypersensitivity. J Immunol Res. 2018; 2018: 6431694.
HS tardía*: HLA-C*04:06, HLA-C*08:01 y HLA-DRB1*04:06.
hepatotoxicidad
hepatotoxicidad
HLA y reacciones adversas graves
HLA Y SCAR: No relación (múltiples epítopos/ muestra?)
Asociación genética con vías patogénicas en la HS
inmediata a beta-lactámicos
Etnicidad Citocinas/
quimiocinas
Producción/libera
ción mediadores
HLA
Corea -------- MS4A2
China IL4R,IL4,IL10,IL13,
STAT 6, iFN-GR1
--- DR9,DR14.,
DR17, DR4
Italia IL4R,IL13, NOD2 Gen galectina-3 HLA A2 DRw52
(AX retardada)
DRA rs7192,
DRA rs8084
España IL4R, FNT, NOD2 Gen galectina-3
Francia IL4R, IL10 ---
USA IL4R, IL4 ---
Tailandia* (Pediatría) --- HLA-B*48:01
Caucásicos
Caucásicos asoc. con A*0201
Polimorfismo de genes inmunomoduladores
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

14. Determinantes antigénicos:
Bencilpeniciloato sódico
Bencilpeniloato
PPL o BPO: reacción 95%
BPO+ polilisina= para PC.
Determinantes menores (MDM)
• 10-20% reacciones
• No cruzan entre sí
• Pueden producir anafilaxiasPNC es degradada por anillo
beta-lactámico inestable
Grupo carboxilo
Grupo amino
Residuo lisina
(proteína)
Blanca-Lopeza N. Allergic reactions to penicillins and cephalosporins: diagnosis, assessment of cross-reactivity and management. Expert review of clinical immunology 2019, VOL. 15, NO. 7, 707–721
UNION TIPO AMIDA
peniciloil-polilisina
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

15. Determinantes antigénicos:
Blanca-Lopeza N. Allergic reactions to penicillins and cephalosporins: diagnosis, assessment of cross-reactivity and management. Expert review of clinical immunology 2019, VOL. 15, NO. 7, 707–721
Amoxicilina
• Amoxicilina: betalactámico más usado en pediatría.
• Para reacciones selectivas a la amoxicilina.
• Amoxiciloil amida ( disponible en INMUNOCAP)
Amoxi-ciloil amida
DETERMINANTE MAYOR
Apertura de anillo β-lactámico
por grupos amino.
?
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

16. MODELOS DE INMUNOPATOGÉNESIS
Peter J. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. JACI: In Practice 53 (2017): 547-563
Bellón T. Mechanisms of Severe Cutaneous Adverse Reactions: Recent Advances. Drug Saf. 2019 Aug;42(8):973-992.
Péptido proteolítico
derivado de Ag+ molec HLA
LT
CPA
Piperacilina: piel
Flucloxa/amoxiclav: hígado
Modelo hapteno/prohapteno específico Modelo “P-I” Modelo del péptido
alterado
péptido
RESIDUOS PEPTIDICOS (LISINA)
PROTEINAS CELULARES
enlace covalente
Ag leucocitario humano
ẞ-LACTÁMICOS
FARMACOS=
MOLECS NO PEPTÍDICAS
???
GRUPO REACTIVO
QUIMICAMENTE
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

17. MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD
Urticaria
angioedema
Urticaria
vasculitis
Hoetzenecher, W. Et al. Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding. Semin Immunopathol (2016) 38:75-86
Clasificación de Gell y Coombs
Mediado por
inmunocomplejos
Mediado por Acs
Hipersensibilidad I, mediada por Ac IgE <1 hora
Piel (órgano más afectado), urticaria, AE, prurito. Anafilaxia
Hipersensibilidad II mediada por Ac (citotóxica)
Hematológico: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica,
compromiso orgánico diverso.
Hipersensibilidad III mediada por complejos inmunes
Enfermedad suero, urticaria tardía, artralgias, linfadenopatía, vasculitis,
compromiso orgánico diverso.
Hipersensibilidad IV, mediada por linfocitos T (24-48 horas)
• A: (ITFG-monocitos): Eccema, dermatitis
• B: (eosinofílico): Exantema maculopapular/DRESS
• C: (LT citotóxico): SJS/NET, exantema bulloso
• D: (Il-8-PMN): Pustulosis aguda exantemática
• Exantema fijo medicamentoso
Citopenias
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

18. REACTIVIDAD CRUZADA
Penicilinas, cefalosporinas
Comparten anillo betalactámico y en ocasiones cadena lateral
Si hay historia de alergia a penicilina y reacción a cefalosporinas: reacciones
alérgicas más graves
Carbapenémicos
99% de los pacientes alérgicos a penicilina los toleran
Monobactámicos
Aztreonam: no hay reactividad cruzada con penicilinas
Aztreonam y ceftazidima: comparten cadena grupo-R
Blanca-Lopeza N. Allergic reactions to penicillins and cephalosporins: diagnosis, assessment of cross-reactivity and management. Expert review of clinical immunology 2019, VOL. 15, NO. 7, 707–721
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

19. Entre penicilinas y cefalosporinas
• El riesgo de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas de 8-10% (basado en
estudios de 1970= 40% ! Pero solían estar contaminadas con PNC ), actualmente 1-3%
• Riesgo por cadenas laterales (solo riesgo significativo entre cadenas laterales similares en
C-3 o C-7) .
Entre cefalosporinas
• La reactividad cruzada es baja por heterogeneidad de las cadenas laterales (C-3 y C-7).
• Entonces: si alergia a una cefalosporina, puede recetarle con seguridad otra cefalosporina
que tenga cadenas laterales diferentes (C-7 y C-3 deben ser diferentes).
Entre penicilinas y carbapenems
• La reactividad cruzada es ~ 1%.
REACTIVIDAD CRUZADA
Blanca-Lopeza N. Allergic reactions to penicillins and cephalosporins: diagnosis, assessment of cross-reactivity and management. Expert review of clinical immunology 2019, vol. 15, no. 7, 707–721
Jones B. Beta-lactam Allergy Review: Implications for Antimicrobial Stewardship Programs. Current Treatment Options in Infectious Diseases June 2019, Volume 11, issue 2, pp 103–114.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

20. Reactividad cruzada
Blumenthal K. Addressing inpatient Beta-lactam allergies: A multihospital implementation JACI 2017;5:616-25)
cefalotina =
cadena lateral
idéntica a la PNC.
Anafilaxia perioperatoria
Cefaclor:cefalexina,
cefradina, ampi
Cefadrox,cefamandol, AX
cefalexina
cefradina
ampi
idénticas
parecidas
AX
cefprozilcefamandolcefadroxilo
AXcefprozil
cefotetan
cefditoren
ceftria
ceftizoxima
cefpodoxima
cefpirona
cefo
cefepime
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

21. AMOXICILINA
Cefadroxilo, Cefprozil
AMPICILINA
Cefaclor,cefalexin
Cefradina,
loracarbacef.
Blumenthal K. Addressing inpatient Beta-lactam allergies: A multihospital implementation JACI 2017;5:616-25)
CEFTAZIDIMA
Ceftolozan,aztreonam
PENICILINA
Cefoxitina,
cefaloridina
CEFTRIA
Cefe,cefo,cefpirona
Cefpodoxima,
ceftizoxima,
cefditoren
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

22. Macy E. "Who needs penicillin allergy testing?." Annals of Allergy, Asthma & Immunology November 2018 Volume 121, Issue 5, Pages 523-529
Presentación clínica Mecanismos Enfermedad Frec. %
Cefalea, náuseas,
vómitos, exantemas
Infección viral, bacteria
efecto farmacológico,
evento adverso
93-96%
Reacciones cutáneas
tardías
Células T (≥ 1 h) Exantema maculopapular
Urticaria no inmediata
Eritema fijo
3-5%
Reacciones cutáneas IgE (< 1 h) Urticaria, angioedema 1-2%
Reacciones sistémicas
graves
IgE (< 1 h)
No Ig E (< 1 h)
Anafilaxia
Reacción anafilactoide
< 0.1%
Reacciones cutáneas
graves tardías
Células T, IgG,
complemento
SCAR (Sd Steven Johnson,
DRESS, Necrólisis
epidérmica tóxica)
< 0.01%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

23. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Múltiples enfermedades y síndromes:
• PIEL: Urticaria aguda/vasculítica/exantema maculo-papular, eritema fijo.
• Exantema máculo-papular: relacionado con amoxicilina/ampicilina + virosis (5-10%)
• SCAR
• Afectación órganos: nefritis, hepatitis, vasculitis, enf. Suero, anafilaxia, citopenias, RA, asma.
Shenoy E. Evaluation and management of penicillin allergy. A review.JAMA. 2019 Jan 15;321(2):188-199
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

24. Diagnóstico
HISTORIA CLINICA
• Exposición previa
• Detalles de medicación
• Inicio/resolución de síntomas
• Características de los síntomas
• Cofactores, comorbilidades
• Tx y respuesta clínica
• Testigos, fotografías
PENICILINA
Mirakian R, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327
.
Sensibilidad: 70%
Especificidad: 82
VPN: 88%
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

25. ✓ Anafilaxia durante anestesia general al administrar penicilina y otros múltiples agentes.
✓ Pacientes con etiqueta de “alergia a múltiples medicamentos.”
✓ Pacientes con antecedente de reacciones inmediatas/no inmediatas a
penicilina/cefalosporinas con alto riesgo de infecciones a repetición:
• Inmunodeficiencias (primarias, secundarias)
• Trasplantes
• Pacientes oncológicos
• Bronquiectasias, fibrosis quísticas, asplenia.
• Cirugías mayores
• Grupos de riesgo de enfermedades donde la penicilina es de elección.
En quienes solicitar/investigar:
Mirakian R. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327.
Diagnóstico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

26. • Pruebas cutáneas
• Pruebas de provocación oral
• Pruebas in vitro
• Prueba de reto.
NO REALIZARLAS SI:
• Anafilaxia reciente (˂ 2-6 semanas)
• SCAR
• Vasculitis inducida por fármacos
• Enfermedad del suero
• Reacciones órgano-específicas
• Citopenias
• Hepatitis, nefritis, hemólisis
• Enfermedades autoinmunes
• Lupus por fármacos
• Penfigoide bulloso
Mirakian R, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327
.
Diagnóstico
A realizarse en un centro especializado en alergia a medicamentos.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

27. PRUEBAS CUTÁNEAS
Prick
Incluir los determinantes mayores y menores:
• BPO-PPL (PRE-PEN)
• MDM (Bencilpeniloato junto o sin bencilpeniciloato)
• Bencilpenicilina (hay ˂ 5% positivo con BPO/MDM negativas)
• Amoxicilina (36% positividad selectiva(BPO+AX/AMPI=26-47%).
• Beta láctamico sospechoso.
• Cefalosporinas, clavulanato (poca información, en aumento).
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Anterasian C. Penicillin skin testing in the management of penicillin allergy in an outpatient pediatric population. Allergy Asthma Proc 39:305–310, 2018
• BPO-PPL: Sensibilidad: 50-70%, especif: 100% (VPN 95%-, VPP: 40-100%)
• MDM: positivos 10-20% con BPO-PPL negativo
Cambio de patrón (caída) por mayor uso oral que endovenoso (↑ alergias selectivas a cadena lateral).
• 1/3 alérgicos a la PNC tienen PC (-) y necesitan pruebas de reto oral !
Diagnóstico
PC positiva > 3 mm que testigo (-)
(5 mm aumenta especificidad)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

28. Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Si anafilaxia reciente iniciar con
concentración de 1/1000 hasta 1/10.
Anterasian C. Penicillin skin testing in the management of penicillin allergy in an outpatient pediatric population. Allergy Asthma Proc 39:305–310, 2018
• Sensibilidad PC disminuye con el tiempo AX >PRE-PEN.
(a los 5 años: permanece positiva un 30-50% PREPEN+ ; 33 % cefalosporinas; 0% AX.
a los 10 años; 20-30% con PREPEN+)
• Resensibilización: 1-27% (luego reevaluar si PC- en 1 mes !!!).
Diagnóstico
PRUEBAS CUTÁNEAS
Prick
Riesgo anafilaxia: 0.7-11%
ANTIBIOTICO PC prick PC Intra dérmica Parche
PPL 5 x 10-5 mM 5 x 10-5 mM NA
MDM 2 x 10-2 mM 2 x 10-2 mM NA
Benzilpenicilina 10.000 UI 10.000 UI 5%
Amoxicilina 20 mg/ml 20 mg/ml 5%
Ampicilina 20 mg/ml 20 mg/ml 5%
Cefalosporinas 1-2 mg/ml 2-3 mg/ml 5%
Amoxi-clavulanato 20 mg/ml 20 mg/ml ---
Concentraciones no irritantes para PC con betalactámicos
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

29. PRUEBAS CUTÁNEAS
Intradérmica
Realizar si PC negativas o si son reacciones tardías.
En antebrazo: 0.02-0.05 mL = positivo > 3-5 mm.
Si reacción grave iniciar con 1/100.
• PREPEN
• PNC G (10.000 U/ml)
• Testigo negativo.
• AX
• Cefalosporinas
• Clavulanato.
Macy E. "Who needs penicillin allergy testing?." Annals of Allergy, Asthma & Immunology vol 121, issue 5 November 2018, Pages 523-52
Ampolla de 2-3 mm ID
Colocar doble
Diagnóstico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

30. PRUEBAS CUTÁNEAS
Prueba de parche
Realizar en caso de sospecha de
reacciones tardías a beta-lactámicos
dependientes de células T.
Sensibilidad baja.
(No recomendadas en pediatría). Betalactámico al 5-10% en petrolato
Líquidos diluirse al 30% (agua).
Lecturas a los 2, 4 y 7 días
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Diagnóstico
Notación de resultados P Parche (según ICDRG)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

31. PRUEBAS in vitro
Har D. Immunology and Allergy Clinics 37.4 (2017): 643-662. Thinnes A. Cutaneous and ocular toxicology(2018): 1-10. Campos L. Allergy and Asthma Reports (2019) 19:20
Diagnóstico
Ig E específica sérica:
• AX- PNC (Sensibilidad 54%, especificidad 95%)
• RAST: VPP: 18%/VPN: 81%
ImmunoCAP
Sensibil: 68%
Especif: 80-100%
Sensibil: 53%
Especif: 95%
Sensibil: 12-25%
Especif: 83-100%
• Mayor sensibilidad en anafilaxia
• VPP: 45%/ VPN: 77%
Por sensibilidad baja, conjugar con PC.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

32. PRUEBAS in vitro
Har D. Immunology and Allergy Clinics 37.4 (2017): 643-662. Thinnes A. Cutaneous and ocular toxicology(2018): 1-10. Campos L. Allergy and Asthma Reports (2019) 19:20
También:
• ELISPOT: IFNγ para cruce PNC-AX en Eritema MP.
• Prueba de transformación de linfocitos (CAST-ELISA)
• Prueba de liberación de cisteinil-leucotrienos
• Prueba de liberación de histamina
Diagnóstico
Fase etiquetado
Captura basófilos
Beta lactámico
Citometría de flujo
Prueba de activación de basófilos:
• Prueba funcional (FAST, FLOW-CAST, BASOTEST)
• Estimulación con antibiótico + cuantificación con CD63/2013)
• (PNC: sensibilidad 50%, especificidad 93%)
• Cefalosporina: Sensibilidad: 77%
• Utilizar mas de 1 β-lactámico a 2 concentraciones diferentes.
Anti-CD63
Anti –CD-203c
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

33. PRUEBAS DE RETO
• Prueba de oro !
• Realizar si:
✓ Riesgo bajo de alergia a betalactámicos
✓ PC negativas
✓ Para descartar reacciones cruzadas
✓ Prescribir medicamentos alternativos.
✓ Alergias selectivas a betalactámicos
✓ Desetiquetado (delabel) !!!.
• Evitar si:
❖ SCAR, reacciones tardías graves.
❖ Anafilaxia
❖ Betabloqueadores/asma, comorbilidades.
Realizar sin PC previas si:
✓ Exantema benigno
✓ Solo síntomas gastrointestinales
✓ Cefalea
✓ Síntomas benignos somáticos
✓ Historia desconocida (antecedente en infancia)
✓ Sospecha de alergia hace más de 10 años atrás.
Kleris R. Pricking away at penicillin allergy with a dedicated outpatient clinic. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1358-9.
Krishna M.Is direct oral amoxicillin challenge a viable approach for ‘low-risk’ patients labelled with PNC allergy?. J of Antimicrobial Chemotherapy, 74 (9): 2019, Pages 2475–2479
• Realizar con condiciones adecuadas
• Si hay aparición de síntomas, suspender!
Diagnóstico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

34. PRUEBAS DE RETO
AMOXICILINA
50 mg/kg
A) EN 1 PASO: dosis única si bajo riesgo
B) EN DOS PASOS
1/10 de dosis inicio
15 30 60 = dosis completa
Observación por 1 hora
C) EN TRES PASOS
Dosis cada 30-90 min, hasta la dosis terapéutica
DOSIS 1:100 DOSIS 1:10 DOSIS 1:11 HORA
1 HORA
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
DOSIS TERAPÉUTICAS ESTÁNDAR PARA
PRUEBA DE PROVOCACIÓN
SUSTANCIA DOSIS
TERAPÉUTICA
NIÑOS
Penicilina V 1 millón U >12 a 50,000U
Amoxicilina 1,000 mg >40 kg 30 mg/kg
Ampicilina 1,000 mg >6 años 30 mg/kg
Ceftibuteno 200 mg >12 años 9 mg/kg
Cefaclor 250 mg >6 años 25 mg/kg
Cefuroxima 500 mg VO
Ceftriaxona 2 gr IV
Meropenem 1,000 mg IV
Diagnóstico
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

35. Paciente con antecedente de alergia inmediata a penicilina
Pruebas cutáneas con determinantes antigénicos de penicilina (PPL/MDM), bencilpenicilina, ampicilina
(AMP),amoxicilina (AX) +/- flucloxacilina/amoxiclav +/- cefalosporinas.
Requiere penicilina Requiere cefalosporina
PPL/MDM/
BP: positiva
AX/AMP
negativa
PPL/MDM/
BP
negativa y
AX/AMP
positiva
PPL/MDM/
BP positiva
y AX/AMP
positiva
PPL/MDM/
BP
negativa y
AX/AMP
negativa
Pruebas cutáneas
para penicilinas y
cefalosporinas
negativas.
Pruebas cutáneas (+)
para penicilinas y (-)
a cefalosporinas.
Pruebas cutáneas
(-)para penicilinas y
(+) a cefalosporina.
Evitar toda penicilina ó
considerar reto utilizando
penicilina con epítope
alergénico alternativo o
desensibilizar.
Evitar
penicilinas o
desensibilizar.
Reto con
penicilina
implicada
en reacción
original.
Reto con penicilina
implicada en reacción
original.
Reto con
cefalosporina (si
es posible, oral).
Desensibilizar o repetir
proceso con
cefalosporina de
diferente cadena lateral.
Negativo NegativoPositivo Positivo
Positivo
NO ALERGIA, USO SEGURO
de beta-lactámicos.
Es seguro utilizar
cefalosporina específica.
Modificado de Mirakian R. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327.
DESETIQUETAR !!!.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

36. Blumenthal K. Impact of a clinical guideline for prescribing antibiotics to inpatients reporting penicillin or cephalosporin allergy Ann Allergy Asthma Immunol 115 (2015) 294e300
EVITAR EL USO DE
PENICILINA o
CEFALOSPORINAS
(use agentes alternativos
por cobertura
microbiana)
Si indicación sin
alternativas de uso de
PNC o cefalosporinas
Contacte
ALERGOLOGÍA/
INFECTOLOGÍA
Reacción leve
Prurito
Exantema menor
(no ronchas)
Exantema máculo-
papular (tipo IV leve)
Historia de alergia en
record médico pero
paciente niega alergia
MANEJO DE HISTORIA DE ALERGIA A LA PENICILINA
Hipersensibilidad
tipo I (Mediada por IgE)
Anafilaxia
Angioedema
Sibilancias
Edema laríngeo
Hipotensión
Urticaria/angioedema
o
Reacción desconocida SIN afectación de
mucosas, descamación o de órganos internos
OK para
Uso de cefalosporinas de 3-4°
generación/ carbapenémicos
PRUEBA DE TOLERANCIA DE DOSIS
o
Use medicamento alternativo por
cobertura microbiana
o
Aztreonam (solo si es necesario)
Si infectología juzga necesaria una
cefalosporina de 1 o 2° generación
consulte con ALERGOLOGIA
OK para
Use dosis habitual de
cefalosporina de 3 o 4°
generación
o
Use una cefalosporina
de 1 o 2 generación
PRUEBA DE
TOLERANCIA DE DOSIS
o
Use carbapenémicos
Hipersensibilidad
tipo II-IV
Enfermedad del suero
SJS/NET DRESS
Nefritis intersticial
aguda
Anemia hemolítica
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

37. Blumenthal K. Ann Aller Asth Imm 115 (2015) 294
Reacción leve
Exantema menor
(sin ronchas)
Exantema máculo-
papular (tipo IV leve)
Historia de alergia en
record médico pero
paciente niega alergia
MANEJO DE HISTORIA DE ALERGIA A LAS CEFALOSPORINAS
Hipersensibilidad
tipo I (Mediada por IgE)
Anafilaxia
Angioedema
Sibilancias
Edema laríngeo
Hipotensión
Urticaria/angioedema
o
Reacción desconocida SIN afectación de
mucosas, descamación o de órganos internos
Hipersensibilidad
tipo II-IV
Enfermedad del suero
SJS/NET DRESS
Nefritis intersticial aguda
Anemia hemolítica
Fiebre medicamentosa
EVITAR EL USO DE
PENICILINA,
CEFALOSPORINAS y
CARBAPENÉMICOS
(use agentes alternativos
por cobertura microbiana)
Si indicación sin
alternativas de uso de PNC
o cefalosporinas
Contacte
ALERGOLOGÍA/
INFECTOLOGÍA
Cefalosporina
de 1-2° generación
Cefalosporina
de 3-4° generación
OK para
CEFALOSPORINAS 3,4 o
5°. Si cadenas laterales
diferentes y
CARBAPENÉMICOS
PRUEBA DE
TOLERANCIA DE DOSIS
o
use antibióticos
alternativos por
cobertura microbiana
o
Si indicación sin
alternativas de uso de
PNC o cefalosporinas
Contacte
ALERGOLOGÍA/
INFECTOLOGÍA
OK para
PENICILINA O
CEFALOSPORINA de
cadenas laterales
diferentes
PRUEBA DE
TOLERANCIA DE DOSIS
o
Uso de carbapenem
o
use antibióticos
alternativos por
cobertura microbiana
OK para
CEFALOSPORINA de
diferente generación
o con cadenas
laterales
diferentes
o
Administre PNC por
PRUEBA DE
TOLERANCIA DE
DOSIS
o
Uso de carbapenem
o
use antibióticos
alternativos por
cobertura microbiana
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

38. Tratamiento
• Según tipo de manifestación y mecanismo (ver algoritmo):
• Si SCAR/reacción tardía grave/ anafilaxia = EVITAR/ antibiótico alternativo (guías)
• Si reacción rápida pero es medicamento electivo: Desensibilización
• Anafilaxia: ABC/ adrenalina/ Corticoides IV/broncodilatadores, H1, plan acción
• Urticaria/angioedema: antihistamínicos (hasta dosis x4)/LTRA/ OCS.
• SCAR: Según gravedad y etiología (ver guías)
• Si riesgo bajo/PC negativas= reto oral
• DESETIQUETADO EN EXPEDIENTE !!!
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

39. Desensibilización
• En caso de opción terapéutica primordial/no otras opciones/ toxicidad otros Tx.
• No en caso de reacciones tardías graves/ anafilaxia reciente.
• Diferentes protocolos: principio= incremento progresivo tolerable:
• Ambiente hospitalario, personal entrenado, facilidades RCP
• Inicio concentraciones bajas (1/1000 hasta 1/100,000)
• Aumento progresivo c/15 minutos (x10)
• Premedicación: solicitada según cada escuela (corticoides, antihistamínicos).
• Si síntomas leves, parar y recomenzar con mejoría
• Si síntomas moderados/graves: interrumpir, valorar reiniciar en 24 horas
Jares E. Hipersensibilidad a medicamentos : Fundamento y manejo clínico. 2017 Ed. Médica Panamericana, 1ra Edición, Argentina: 53-68.
Chastain D. Antimicrobial Desensitization: A Review of Published Protocols. Pharmacy (Basel). 2019 Aug 9;7(3). pii: E112.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

40. Desensibilización a penicilina
González-Diaz SN, Villarreal-González R. Desensibilización a PNC a dosis meníngea en paciente con neurosífilis, tuberculosis miliar y VIH. Highlights Mty 2019.
Desensibilización
Chastain D. Antimicrobial Desensitization: A Review of Published Protocols. Pharmacy (Basel). 2019 Aug 9;7(3). pii: E112.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

41. González-Diaz SN, Villarreal-González R. Desensibilización a Ampicilina como tratamiento refractario en absceso cerebral. CMICA 2019
Protocolo desensibilización a Ampicilina con 3 bolsas
3 bolsas/
15 Steps
Volumen (mL)
por bolsa
Concentración
(mg/mL) por bolsa
Cantidad (mL) de
bolsa infundida
Dosis infundida
(mg) por bolsa
Solución 1 250 0.085 mg/ml 9.38 0.8 mg
Solución 2 250 0.8 mg/ml 18.75 15 mg
Solución 3 250 7.936 mg/ml 250 1,984.2 mg
Dosis total: 2,000 mg Tiempo total=3.65 hrs
Bolsa 1:
Ampicilina 0.085
ml (21.3 mg) +
250 ml SF0.9%
Bolsa 2:
Ampicilina 0.8 ml
(200 mg) + 250
ml SF 0.9%
Bolsa 3:
Ampicilina 7.94
ml (1,984 mg) +
242 ml SF 0.9%
Desensibilización
Chastain D. Antimicrobial Desensitization: A Review of Published Protocols. Pharmacy (Basel). 2019 Aug 9;7(3). pii: E112.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

42. Diagnóstico diferencial
Infecciones
• CMV,
• Parvovirus,
• Coxsackie,
• Paramixovirus,
• Herpes,
• Varicela zóster,
• HHV-6
• Infecciones bacterianas
Asociación fármaco + virus
DRESS,
Reactivación viral (HHV-6)
Anticonvulsivantes
Otros fármacos SCAR (polifarmacia)
Ditto A. Drug Allergy in Paterson allergic diseases Wolter Kluwer 2018 8th ed: 661-774
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

43. Mirakian R, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams Clinical & Experimental Allergy, 2015 (45) 300–327
.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

44. Antibiotic stewardship
Programa de control de antibióticos
"La administración de antimicrobianos incluye no solo
limitar el uso inapropiado sinó también optimizar la
selección de antimicrobianos, la dosificación, la ruta y
duración del tratamiento para maximizar la curación
clínica o la prevención de infecciones mientras limita
tales como la aparición de resistencia, eventos
farmacológicos adversos y el costo ".
Abrams EM. The importance of delabeling beta-lactam allergy in children. J Pediatr 2019;204:291-7.e1.
Castells M. New role for the modern allergist in drug allergy Assess, diagnose, and de-label Ann Allergy Asthma Immunol 121 (2018) 515−516
Macy E.Optimizing Penicillin Allergy Delabeling: One Big Step Forward and Several Small Steps Sideways J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:2171-2.
Como parte de consulta de alergias (sin importar el motivo de
consulta), preguntar sobre alergia a betalactámicos, realizar
pruebas cutáneas y prueba de reto oral para DESETIQUETAR
como alérgicos a los pacientes en consulta, máxime si pertenecen
a un grupo de riesgo para uso de antibióticos !.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

45. Desetiquetado
Rimawi RH. Risk of redocumenting penicillin allergy in a cohort of patients with negative penicillin skin tests. J Hosp Med. 2013;8(11):615–618
Patel SV. Effectiveness of interventions to maintain PNC allergy label removal as part of an inpatient PNC allergy testing protocol. JACI. 2017;139(s2):AB183
Chen J. Evaluation of penicillin allergy in the hospitalized patient: opportunities for antimicrobial stewardship. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(6):40
• Entre un 35-49% con PC (-) continúan con etiqueta de “alergia “ en expediente clínico.
• Un 35% de pacientes con PC (-) volvieron a reetiquetarse por interrogatorio.
• Casi el 50% médicos clínicos no tienen educación sobre manejo correcto de alergia a la
penicilina.
• Programas de desetiquetado con PC/reto oral por alertas en expedientes por médicos
destinados disminuyeron el etiquetado indebido.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

46. Conclusiones:
• La hipersensibilidad a los β-lactámicos es frecuente y puede ser grave o mortal.
• Su prevalencia y riesgos están sobre-estimados, el etiquetar a un paciente como alérgico hace que
pueda empeorar su evolución en caso de infecciones, recibiendo tratamientos inadecuados por
desconocimiento de cruces y opciones diagnósticas y terapéuticas adecuadas.
• Es importante realizar una historia clínica detallada para confirmar la alergia a betalactámicos y
realizar pruebas cutáneas/laboratoriales, debiendo en caso de pruebas negativas realizar una prueba
de reto confirmatoria o en caso de pruebas positivas escoger antibióticos alternativos o
desensibilización.
• Es importante integrar en la consulta de alergología el abordaje activo de las sospechas de alergia, en
especial en grupos de riesgo.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

47. GRACIAS
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty