Este documento describe las alteraciones cromosómicas estructurales, incluyendo deleciones, duplicaciones, cromosomas en anillo, inversiones y translocaciones. Explica que estos cambios en la estructura cromosómica pueden alterar la expresión génica y causar fenotipos anormales o no viables. También discute los mecanismos moleculares que subyacen a estas alteraciones y sus implicaciones en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades como el cáncer.

1. ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
Mg. MARÍA CRUZ BRICEÑO
AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR
DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA
FAC DE MEDICINA UNT

2. EL DESTINO DE UN MILLON CIGOTOS HUMANOS IMPLANTADOS
La estabilidad del número y morfología de los cromosomas
es fundamental para el desenvolvimiento armonioso de un
organismo resultando un individuo física y
psicológicamente normal
Como los cromosomas contienen genes, cualquier cambio
en su estructura o número pueden alterar la expresión
génica, produciendo un individuo fenotípicamente inviable
/anormal.
15%
0.5%

3. ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
• Cambio cromosómico que resulta de la
ruptura y/o fusión de segmentos
cromosómicos que alteran la el número
y/o orden de los genes

4. TEORIAS
• T. De la ruptura y Unión (Sax et al 1940,Lea y Catcheside, 1942)
– Corte completo---extremos abiertos a partir de los
cuales se generan las Acs: son roturas primarias
– 90% se restituyen
– 10% Uniones ilegitimas o perdidas
• T. del intercambio (Ravell 1955)
– Lesiones inestables que decaen, hacen contacto y
generan intercambio
– Son roturas secundarias generadas por fallo en el
intercambio y no por unión directa rotura primarias
preexistentes

5. • Teoría Molecular (Chadwich1978y Leenhouts 1998, Resnick 1976)
– Toma en cuenta la complejidad de los
cromosomas, la arquitectura nuclear, y los
mecanismos moleculares en el
mantenimiento y reparación
– Propone que una ruptura en la doble cadena
puede generar una segunda ruptura de la
doble cadena en una región no dañada como
resultados del proceso de reparación por
recombinación

6. Agente inductor
• Agentes mutagénicos: Físicos, Químicos
Biológicos
• Agentes:
– S- dependientes: Ej. UV
• Aberraciones de tipo cromatídica y requieren del
paso por la fase S para procesar la lesión y
convertirla en una aberración visible
– S- independientes: R. inonizantes, Bleomicina, etc
• Aberraciones de tipo cromosómicas: si la célula ha
sido expuesta antes de la fase S
• Aberraciones de tipo cromatídicas: al tratar a las
células una vez que el DNA ha replicado

7. ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
El primer suceso en el reordenamiento
cromosómico es una rotura del DNA
Las roturas son potencialmente letales, a menos
que sean reparadas
 Si los extremos rotos se vuelven a unir por el
mismo sitio, se restaura la ordenación original.
 Si se unen extremos producidos en dos sitios
distintos, se produce una reordemaniento
cromosómico distinta a la original
Las reordenaciones recuperables son aquellas que
incluyen: telómero , centrómero
- Cromosomas acéntricosNo se heredan
- Cromosoma dicéntrico-puentes cromatimico
- Cromosomas sin telomero—no replican bien
Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.

8. MECANISMOS GENERALES
UN CROMOSOMA
AFECTADO
DOS CROMOSOMAS
AFECTADOS
UNA
ROTURA
Deleción terminal
(cicatrización por adición de
telómero)
-
DOS
ROTURAS
Deleción intersticial; inversión Translocación recíproca
Cromosoma anular Translocación robertsoniana
Duplicación o deleción por
intercambio desigual de
cromátidas hermanas
Duplicación y deleción por
recombinación desigual
TRE
ROTURAS
Varios reordenamientos, por
ejemplo inversiones con
deleción, inserción
intracromosómica
Inserción intracromosómica
(directa o invertida

9. ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS

10. ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSOMICOS

11. ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES
• TIPOS :
 ALTERACIONES EN EL NÚMEROS DE GENES
Deleciones desequilibradas
Duplicaciones ”
Cromosoma en anillo
 ALTERACIONES QUE CAMBIAN LA LOCALIZACIÓN
DE LOS GENES
Inversiones equilibrada
Translocaciones ”
Isocromosomas

12. Nomenclatura

13. DELECION (del)
• DELECION TERMINAL
Perdida de un segmentos del brazo
corto de cromosoma 5
Ejm. Síndrome de “Cri du chat”
Nomenclatura:
46, XX, 5p-
46, XX, del(5)(p14-p15)
46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)
Su efecto depende de la cantidad y
calidad del material perdido

14. •DELECION INTERSTICIAL
Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta
resolución citogenética de la prometafase
Ej: S. Angelman
S. Prader Willi
Fragmento
acéntrico
Resulta cuando se producen dos rupturas, originando:
Fragmento acéntrico inestable
Deleción cromosómica

15. Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores
sólidos
El número de Banda indica los puntos de quiebre. (After Jorge Yunis.)

16. DUPLICACION (dup)
MECANISMOS:
 Por error en la duplicación del ADN
 Como producto de reorganización
cromosómica de tipo estructural
(ver más adelante inversiones y translocaciones)
 Proceso entrecruzamiento erróneo

17. Origen de duplicación
Generación de duplicaciones por apareamiento asimétrico en el
crossing-over en una duplicación homocigota
Ejm.
46,XY, 2p+
46,XY, dup(2p)(p23 p14)
46,XY, dup(2p)(pter p23::p14 qter)

18. Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos duplicados

19. Consecuencias
• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas
• Son fuente de nuevo material genético
• Son base para nuevos cambios evolutivos:
Familias génicas con un origen evolutivo común
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globínico d

20. Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globínico d
Hemoglobinas: Lepore y Kenya que
surgen por deleción que resulta de un
crossing-over desigual en las regiones
génicas γ, β y δ

21. CROMOSOMA EN ANILLO (r)
Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31)
46, XY, r(2)(p21- q31)
Cromosoma en anillo
(inestable)
Segmentos perdidos

22. SÍNDROME DEL ANILLO EN UNA PACIENTE CON
MOSAICO DEL CROMOSOMA 4 EN ANILLO
Hipoplasia malar
Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.

23. ISOCROMOSOMA (i)
46, X, i(xq)
45,X, i(X)(qter cen qter)

24. TRANSLOCACIONES
Ejm.
46,XX, t (9;22)
46, X, dic (Y)(q12)
46, X, dic (Y) (pter  q12::q12 qter)
Se nombra:
- Con una t
- Paréntesis con el número de los 2
cromosomas
- Paréntesis indicando los puntos de ruptura
Origen:

25. CLASES:
• ROBERTSONIANA O FUSION
CENTRICA
• RECIPROCA
• NO RECIPROCA
TRANSLOCACIONES

26. TRANSLOCACION RECIPROCA: Cromosomas: 21 y X
El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocación, y la inactivación
del cromosoma X se hace también no funcional
TRANSLOCACION RECIPROCA
DMD=Distrofia muscular de Duchenne

27. TRANSLOCACION RECIPROCA
Linfoma de Burkitt's.
Cromosoma 8: oncogen c-myc
Cromosoma 14 :gen de Ig H
Ejm. 46,XY, rcp(8;14)
46,XY, t(8;14)(q21;q31)
46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31 14qter; 14pter 14q31::8q21 8qter)
El linfoma de Burkitt (BL) también
está relacionado con la
inmunosupresión en sujetos con
SIDA

28. TRANSLOCACION RECIPROCA
Translocación Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q
46,XX, t (5;11) (5p15; 11q23).

29. Linfoma folicular: Translocación cromosómica
14: gen de proteína cadena pesada de Ig
18: que codifica proteína Bcl2, un regulador negativo de apoptosis
Producto: proteína Bcl2- anticuerpo.
Bloquea cualquier señal de autodestrucción para la apoptosis
TRANSLOCACION RECIPROCA

30. 22: gen c-abl codifica proteína Tirosina Kinasa citoplasmática
9: gen bcr1, codifica una tirosina quinasa
Producto hibrido: Bcr1-Abl que carece de control por represión que si lo
presenta c-abl-
(Adapted from J. D. Watson, M. Gilman, J. Witkowski, and M. Zoller, Recombinant DNA, 2d ed. Copyright © 1992 by
James D. Watson, Michael Gilman, Jan Witkowski, and Mark Zoller.)
TRANSLOCACION RECIPROCA
Leucemia Mieloide crónica: cromosoma Philadelphia: t 9;22

31. Patrones de segregación
en translocación reciproca
heterocigota
TRANSLOCACION RECIPROCA
SEGREGACION
MEIOTICA

32. Resultados de meiosis en portadores de translocación
reciproca balanceada

33. TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
45, XX, t (14q;21q)
Origen:

34. TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
SEGREGACION MEIOTICA
46, XX, rob(14;21)
46, XX, t(14;21)(p11;q11)
46, XX, t(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)

35. Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180°
Mayormente se presentan en forma heterocigota
TIPOS DE INVERSIONES
46, XY, inv (2) (p13p24)
46,XY, inv (2) (pter p24::p13 p24::p13 qter)
INVERSION (inv)

36. Inv. Paracéntrica
Comportamiento meiotico es
característico
• Forma bucles
• Reducen la frecuencia de
recombinación dentro y fuera
del bucle
• Cromosomas recombinantes
inestables
• Dicentricos, acentricos
• Reduce la fertilidad por la
formación de gametos
desequibrados o deficientes
en sus cromosomas
Segregación meiótica

37. Cromosoma dicéntrico:
• Contiene dos centrómeros
• 45, xx, dic(13;13)(q14;q32)
• 45,dic(13,13)(13pter-13q14::13q32-13qter)

38. Inversion pericentrica
segregación meiotica
Sobrevivencia de descendientes
depende de :
•Tamaño
•Cromosoma involucrado

39. SIMBOLO Y
ABREBIATURAS
MAS COMUNES
USADOS EN LA
NOMENCLATURA
CITOGENETICA
SIMBOLO DESCRIPCION SIMBOLO DESCRIPCION
ace Fragmento acéntrico p Brazo corto
Cen Centromero pat Origen paterno
chi Quimera q Brazo largo
( : ) Ruptura r Cromosoma en anillo ( ring)
( :: ) Ruptura y unión rcp Translocación recíproca
cs Cromosoma( rec Cromosoma recombinante
ct Cromátida rob Translocación robertsoniana
del Deleción S Satélite
der Cromosoma derivado sce Intercambio de ct hermanas
dic Cromosoma dicéntrico T Translocación
dup Duplicación tan Translocación en tándem
end Endoreplicación ter Terminal o de los extremos
f Fragmento ter rea Rearreglo terminal
fra Sitio frágil p ter Extremo del brazo corto
g Gap q ter Extremo del brazo largo
h Constricción secundaria tri Tricéntrico
I Isocromosoma tr Triradial
ins Inserción var Región cromosómica variable
inv Inversión ( ? ) Identificación no precisada o dudosa
Inv (p-q+)
o (p+q-)
Inversión pericentrica ( - ) Cromosoma perdido o disminución del tamaño
de un segmento
Mar Marcador cromosómico de origen
desconocido
( + ) Cromosoma adicional o aumento del tamaño de
un cromosoma
mat Origen materno ( / ) Separa las líneas celulares en un mosaicismo
mos Mosaico o mixoploidia
Tomado de ISCN
1985 ( An
Internacional
Syxstem for Human
Cytogenetic
nomenclatura

40. Aplicaciones
• Son indicadores de la exposición a
agentes mutagénicos
• Juegan un papel importante en el cáncer
Activación de los protooncogenes
Inactivación genes supresores de tumores
Ej Síndrome de inestabilidad cromosómica.
Ataxia telegiectasia
Anemia de Fanconi Presentan>frecuencia
S. de Bloom alteraciones cromosómicas
• Son indicadores en el diagnostico, tratamiento
y pronostico de las personas

42. Estudio de los mecanismo de las AC
• Existe una relación entre la frecuencia de
alteraciones cromosómicas y el riesgo de
desarrollar cáncer
• Algunos estudios indican que constituyen
un paso intermedio en el camino hacia el
cáncer de forma independiente a la
exposición de los agentes cancerígenos