1. Bases
Moleculares
Del Cáncer
De Próstata
● Bautista Hernández Héctor Iván
● Cortes Franco Efraín
● Chávez Flores Alan
● Gómez García Yoali de la Luz
Biología Molecular En La Clínica 7°
Semestre MCP
2022
5. ¿Qué es el cáncer de próstata?
El cáncer prostático generalmente es un adenocarcinoma
Se origina cuando las células del cuerpo comienzan a crecer
en forma descontrolada.
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(Cancer.org,
2019)
7. Principales Factores de Riesgo.
-Antecedentes familiares
-Incrementa con la edad
-Ascendencia africana
Variantes o mutaciones (RPMs)test-prueba
-BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2,HOXB13 se asocian a riesgo de PCa.
● testing RPMs en varios genes (eg, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, and
HOXB13)
● testing RPMs en un grupo específico de genes (eg, BRCA2, ATM, and
PALB2)
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(Bhanji Yasin et al,. 2021)
11. Procesos biomoleculares
● Lesiones premalignas ---- Inflamación crónica ----
Carcinoma de próstata ---- Neoplasia intraepitelial
prostática de alto grado (NIP).
● NIPs: Principales precursoras del carcinoma
prostático (carecen de invasividad).
(Salas F et al,. 2014)
14. APLICACIONES DEL PEG:
● Estudio de genes que se expresan diferencialmente entre varias
condiciones.
● Clasificación molecular de enfermedades complejas
● Firma genética
● Desarrollo de terapias blanco moleculares.
● Detección de mutaciones y polimorfismos en SNP.
Un aspecto sobre el uso es la necesidad de identificar marcadores
diagnósticos más eficientes.
(Salas F et al,. 2014)
15. Existe una alta sobreposición
entre el CP y la HPB con los
rangos de PSA entre 4-10 ng/ml.
Por lo que se busca un marcador
más específico.
En 2001 la revista Cancer
research encontró encontró
sobreexpresión de 22 genes e
inactivación de otros 64 al
correlacionar el PEG con el CP en
escala Gleason ⅘. Cuyos genes
no estaban alterados en HBP.
(Salas F et al,. 2014)
16. El estudio de los PEG
también ha permitido
identificar genes asociados
a la agresividad tumoral.
Hay una fuerte correlación
entre las altas tasas de
proliferación en cánceres
metastásicos y la
sobreexpresión de genes
que participan en la
regulación del ciclo celular.
(Salas F et al,. 2014)
17. En 2004 después de estudiar la expresión genética de células de
tejido adyacente benigno a CP, se especula que las alteraciones
genéticas se producen incluso antes de que las células tengan
defectos morfológicos.
(Salas F et al,. 2014)
18. GEN DD3 (PCA3)
El desarrollo de PEG llevó al descubrimiento de PCA3.
En estudios mostró estar sobreexpresado más de 60 veces en
tejidos malignos que en benignos y que sus valores se pueden
correlacionar con Gleason.
(Salas F et al,. 2014)
20. ¿Cómo se origina?
El cáncer de próstata es
el resultado de la
inestabilidad genómica y
acúmulo de mutaciones
en las nuevas colonias de
células hijas, así como
cambios epigenéticos.
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(Salas F et al,. 2014)
22. Polimorfismos de un sólo Nucleótido
(SNPs)
Se han usado para explicar algunas características del CP, tal como
su comportamiento hereditario (Hasta 15%).
SNPs y loci asociados a mayor riesgo:
● Locus 17q12: uno de sus dos alelos de un SNP del gen HNF1B está
asociado a mayor riesgo de CP y protección de progresión de
diabetes MODY
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(Salas F et al,. 2014)
23. SNPs en GENES NO IDENTIFICABLES:
Región 8q24: >7 loci con alelos SNP de riesgo CP (hasta 50%)
● Se ha propuesto que elementos de esta región regulan a
c-Myc un protooncogen localizado a 200Kb de la 8q24.c
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(Salas F et al,. 2014)
25. Ejemplo:
Cromosoma Filadelfia: translocación recíproca entre los
cromosomas 9 y 22 conduce a la fusión de los genes BCR/ABL.
Resultado: transcripción de una proteína anormal para la LMC en
niños.
Biomarcador del CP:gen TMPRSS2-ETS
resultado de la deleción y sucesiva translocación en el cromosoma 21
, se detectó entre 40 a 70% de los pacientes con CP.
(Salas F et al,. 2014)
27. Gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN)
(Gallardo, 2019.)
28. ● Delecionado, reorganizado o mutado en el 60 a 80%
de los CP.
● Regulador de la proliferación celular mediante la
inactivación de fosfoinositol 3 quinasa (PI3K).
● La expresión de PTEN se relaciona con la detención
del ciclo celular, la apoptosis y la senescencia celular.
● Afecta el crecimiento del tumor por la modificación
de la respuesta inmune y el microentorno del tumor.
Gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN)
(Gallardo, 2019.)
30. Aberraciones genómicas en el receptor
de andrógenos (RA)
Es el principal receptor de esteroides que se encuentra mutado. Se
han identificado hasta más de 660 mutaciones en el gen que codifica
RA.
En la próstata la testosterona es convertida a dihidrotestosterona y
sus efectos biológicos son mediados por el RA. El RA tiene 4 dominios
funcionales:
1) Un dominio NH2 terminal
2) Un dominio de unión a DNA (DBD)
3) Un dominio de unión al ligando (LBD)
4) Una región bisagra.
(Durán Rojas F
et al., 2015)
32. El RA se expresa tanto en el CaP dependiente como en el independiente de
andrógenos, sin embargo, se ha observado una mayor expresión
significativa de la proteína en el CaP independiente de andrógenos. Se ha
observado que la amplificación del RA rara vez se presenta en los pacientes
con CaP primario que aún no han sido tratados con la terapia de ablación de
andrógenos (0-5%), sin embargo, la amplificación aumenta en un 20 a 30%
en el CaP que ya ha sido tratado y que no responde ya a la terapia de
ablación de andrógenos.
AMPLIFICACIÓN O SOBREEXPRESIÓN del RA
(Durán Rojas F
et al., 2015)
33. La asociación entre la amplificación del RA y el CaP
independiente de andrógenos ha llevado a algunos
autores a sugerir que la selección para un mayor
número de copias del gen del RA puede ocurrir bajo
condiciones de privación de andrógenos ya que un
nivel elevado de la expresión del gen del RA podría
contribuir a que las células del CaP proliferen en un
ambiente reducido de andrógenos.
(Durán Rojas F
et al., 2015)
34. HIPERSENSIBILIDAD A LOS
ANDRÓGENOS
En dos líneas celulares derivadas de CaP recurrentes, la línea celular
CWR-R1, derivada de células tumorales humanas CWR22, que posee
un RA mutado (His874Tir) y en la línea celular humana LNCaP-C4-2,
derivada de la propagación de células LNCaP en la ausencia de
andrógenos, que posee un RA mutado (Thr877Ala), se mostró que la
concentración de DHT usada para estimular su crecimiento es cuatro
veces más baja que la requerida para estimular a las células LNCaP
dependientes de andrógenos. Por otra parte, un aumento en la
activación de la vía de señalización de Ras/MAPK es otro mecanismo
que contribuye a la hipersensibilidad del RA.
(Durán Rojas F
et al., 2015)
35. Mutaciones
Las mutaciones del RA en
el CaP pueden
presentarse en los tres
dominios de la molécula
así como en la región
bisagra. Puesto que el
LBD es el sitio de unión al
ligando, las mutaciones
en esta región cambian
el espectro de afinidad
del ligando para el RA.
Así, en lugar de solo
unirse andrógenos,
pueden también unirse
otro tipo de moléculas
Las mutaciones en el
dominio NTD se han
encontrado para una
región que se conoce como
AF-2, la cual está
encargada de regular la
unión de moléculas CoA
como p160. Cuando la
región bisagra muta
probablemente cambian
las características de la
hendidura hidrofóbica,
haciendo que los
correpresores ya no
puedan unirse y por lo
tanto no se pueda regular
el proceso transcripcional
del RA.
(Durán Rojas F et al., 2015)
36. REPETICIONES CORTAS DE GLUTAMINA Y GLICINA
La región de poliglutamina, codificada por repeticiones de CAG, en el
exón 1 del RA es polimórfica y su longitud (8-31 repeticiones) está
inversamente correlacionada con la transactivación del receptor.
≤ 22 repeticiones, en el dominio amino terminal del gen del RA, está
asociado con un mayor riesgo de sufrir CaP en comparación con aquellos que
tienen repeticiones más largas.
(Durán Rojas F
et al., 2015)
38. Pueden ser considerados como
posibles marcadores de
progresión: PDP, situado en
8q22.1, PABPC1 situado en
8q22.3, y KIAA0196 ubicado en
8q24.13.
El gen KLF6 es un gen supresor de tumores que con
frecuencia se inactiva en el CP por pérdida de
heterocigosidad, mutación somática y/o
disminución de su expresión. La deleción en
8p23.2 se relacionaba con CP en estadios
avanzados, mientras que el aumento en 11q13.1
resultó ser un factor predictivo de recidiva
postoperatoria.
(Salas F et al,. 2014)
40. La regulación epigenética se refiere a los cambios
heredables no codificados en la expresión génica y
compuesta por la metilación del ADN, las modificaciones de
histonas y los cambios transcripcionales no codificantes
inducidos por ARN.
(Salas F et al,. 2014)
42. A medida que envejecemos, se detectan
cambios globales en la metilación: se pierde
la metilación global de los residuos CpG en
el genoma y en las “islas CpG”, dando lugar
a aberraciones cromosómicas y
alteraciones en la expresión genética.
La hipometilación del promotor y la
subsecuente desregulación de oncogenes
tales como el WNT5A se han asociado con
el diagnóstico de CP. os receptores
nucleares de hormonas, tales como el
receptor de estrógenos α y β, y RA están
hipermetilados en los pacientes con CP
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(Salas F et al,. 2014)
43. Se detecta una hipermetilación en los
genes de adhesión celular como
E-cadherina, permitiendo una rápida
transición en la morfología y
comportamiento de epitelio a
mesénquima.
Una breve lista de genes que incluyen
a GSTP1, APC, PTGS2, MDR1 y RASSF1A
se hipermetilan en las muestras de
pacientes con CP y que han resultado
ser muy específicos para esta
enfermedad.
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(Salas F et al,. 2014)
45. La remodelación de la cromatina ha demostrado ser una parte
integral de la progresión del cáncer ya que el equilibrio entre la
transcripción y el silenciamiento de genes es crítico para mantener
la homeostasis celular.
Metilación= inhibición
de la transcripción.
También hay una fuerte
represión de moléculas de
adhesión celular muy
importante como iniciador
de metástasis e invasión en
el CP.
A estos se le atribuye la
subfamilia HDAC1.
Estos se han propuesto
como agentes terapéuticos
contra el cáncer.
(Salas F et al,. 2014)
47. Regulación de la expresión genética por
ARNs no codificantes.
Este tema sobre la expresión, procesamiento y función de los ARNs
No codificantes (ARNnc) en el CP es un tema recién investigado.
Los ARNnc abarca los:
ARN funcionales
ARNr
ARNt
microARN
ARNLnc
ARNsi
(Salas F et al,. 2014)
49. El transcriptoma humano se refiere al conjunto total de ARNs
producidos a partir del genoma humano en cualquier momento dado.
Los ARNs vienen en todas formas y tamaños, y su síntesis y destrucción
es un proceso extremadamente dinámico, a diferencia del genoma que
tiene un comportamiento estático.
Estos influyen a nivel proteico o en la expresión genética
(respectivamente), pero no codifican proteínas.
(Salas F et al,. 2014)
50. En los estudios se han mostrado cambios
generalizados y extensos en la expresión de los
genes en células cancerosas versus las normales.
En concreto en el CP:
Se involucran procesos genómicos y también
asociados al transcriptoma.
Actualmente ya es posible realizar un análisis total
del transcriptoma, logrando así comparar los
cambios de expresión génica en tumores de
próstata versus muestras normales.
(Salas F et al,. 2014)
52. Se demostró que miR-34a tiene una
expresión negativa en pacientes con
CP. miR-34a es un potente inhibidor
de la expresión de la proteína RA, lo
que lo coloca como un potencial
objetivo terapéutico.
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De hecho, la restauración de miR-34a en
líneas celulares de CP conduce a la
supresión y prevención de la
translocación nuclear del RA. La
represión de miR-34a puede ser
revertida por la administración de Bio
Respuesta - 3, 3' -diindolylmethane
(BR-DIM), un fitoquímico encontrado en
las verduras crucíferas. Una dieta rica en
estos vegetales ha sido asociado con una
disminución del riesgo de cáncer,
además que crece la evidencia de que la
administración de BR-DIM puede reducir
el riesgo de recurrencia del cáncer
después de la prostatectomía radical.
(Salas F et al,. 2014)
54. -Logra independencia para el inicio de sus funciones:
● Sobreexpresión de genes asociados a la regulación
del ciclo celular
● La duplicación del ADN y su reparación
● La transcripción
● Señalización
● Transducción de señales
● Estructura celular
● Motilidad.
-Tratamiento hormonal (procesos biológicos y vías de
señalización)
Receptor de Andrógenos (RA)
(Salas F et al,. 2014)
55. Receptor de Andrógenos (RA)
Mutación del RA
● Más de 660 mutaciones que permiten ser
independiente de su estímulo hormonal.
● Al inicio del gen del RA existe un acúmulo de
trinucleótidos CAG, llamado región polyQ o
poliglutamina (hormono refractariedad).
-Menos repeticiones ---- Mayor actividad
(Mellado et al., 2013)
56. Receptor de Andrógenos (RA)
Mutación del RA
● Mayor riesgo de CP en los afroamericanos.
● Base A1675T - casi de forma exclusiva en la
población de afroamericanos.
● Aparición precoz y rápida progresión y
hormonoresistencia del CP
● SNPs: gen codificador de peptidasa de
calicreína
● EPHB2: puntuación alta
● MNX: Aumenta actividad de señalización,
promoviendo la proliferación celular
descontrolada
(Salas F et al,. 2014)
(Mellado et al., 2013)
57. Mecanismos epigenéticos
● Agresividad relacionada con la metilación.
● Hipermetilación en genes de adhesión celular
como E-cadherina, permite su inactividad y
una rápida transición de epitelio a
mesénquima, y con ello a cambios en la
morfología y el comportamiento del tumor.
(Salas F et al,. 2014)
58. Mecanismos epigenéticos
● Dos estudios demostraron que la actividad
incrementada de HAT en algunos genes
promotores puede relacionarse con la
progresión del cáncer y la refractariedad al
tratamiento hormonal.
● Hiperacetilación en el locus de RA conduce a
un aumento de expresión del receptor y su
activación.
(Salas F et al,. 2014)
59. Mecanismos epigenéticos
● Aldocetoreductasa 1 C3 (AKR1C3):
Sobreexpresión (Fuente de andrógenos
residuales)
● Esteroide 5-alfa reductasa 1 (SRD5A1:
Sobreexpresión
● Hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa /3
beta y la esteroide delta isomerasa 2
(HSD3B2): Sobreexpresadas.
● Sobreexpresión del RA en las células
tumorales
● miR-34a tiene una regulación negativa en
pacientes con CP
(Salas F et al,. 2014)
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Gracias
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61. Referencias
● Salas, F., Via y Rada, F., Kobashigawa, A., Torres, C., Milla, P., Huarcaya,
G & Aliaga, C. (2014). Cáncer de próstata: Conceptos biomoleculares.
Carcinos. 4(2), 22-33
● American Cancer Society. (2019). ¿Qué es el cáncer de próstata?.
Cancer.org. Recuperado de:
https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-prostata/acerca/que-es-c
ancer-de-prostata.html
● Duran Rojas F et al., (2009). The androgen receptor in the prostate
physiopathology. Neurobiología revista electrónica. 6(1), 127-136.
https://www.uv.mx/eneurobiologia/vols/2011/4/Rojas-etal/HTML.html
● Latarjet, M. & Ruiz-Liard, A. (2019). Anatomía Humana Vol. II (5° Ed).
Argentina: Panamericana.
● Gallardo, L. (2019.). Retrieved July 10, 2022, from
http://openaccess.uoc.edu/webapps/o2/bitstream/10609/96950/6/laur
agala3TFM0619memoria.pdf
● Mellado, B., Mercedes Marin Aguilera, & Pereira, V. (2013). Biología
molecular de la castración-resistencia en cáncer de próstata: Bases para
nuevas dianas terapéuticas. Archivos Españoles de Urología, 66(5),
453–462. https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=4253448
● Porpiglia, F. (2015). Urologia. Torino: Minerva Medica.
