Este documento resume los principales tipos de fármacos antineoplásicos o citotóxicos, incluyendo sus mecanismos de acción, indicaciones terapéuticas y efectos adversos. Describe antimetabolitos como el metotrexato y la 6-mercaptopurina, agentes alquilantes como la ciclofosfamida y la carmustina, y antibióticos antineoplásicos como la daunorrubicina y la doxorrubicina. Explica que estos fármacos actúan inhibiendo la replicación celular de

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Farmacología
Sexta unidad Temática
Fármacos antineoplásicos
MEDICINA
2014-II
Hilda Jurupe
ANTINEOPLASICOSANTINEOPLASICOS
Aspectos fundamentales del comportamiento celular
Proliferación
Diferenciación
Muerte celular Cáncer : enfermedades con etiología, evolución natural,pronóstico y tratamiento específicoCaracterística común: crecimiento celular indiscriminado que escapa a los mecanismos de control celular y con capacidad de metastisación
Conjunto de específico Característica Presíntesis de ADN
ACCIÓN ESPECIFICA
6
vinca
6- Mercaptopurina,
Metotrexate
,Citarabina
Alcaloides de la ACCION INESPECIFICA : Alquilantes, Antibióticos antitumorales , Cisplatino Dacarbacina, Nitrosourea
ANTINEOPLASICOS ( CITOTOXICOS ) Características de los fármacos. Antineoplásicos
a)Margen terapéutico estrecho
b)Actúan también sobre células sanas ( de mayor velocidad de división ) c) Los fármacos son mas eficaces combinados Debe preferirse combinaciones de fármacos con diferentes RAMs y diferente mecanismo de resistencia El tratamiento debe ser secuencial para  optimización de resultados
TOXICIDAD DE LOS FARMACOS ANTINEOPLASICOS Los fármacos antineoplásicos inhiben la replicación celular en médula ósea , epitelio gastrointestinal y folículos pilosos ; estimulan la zona QRZ gatillo  y producen nauseas y vómitos
a)Mielosupresión ( supresión de la médula ósea ) origina leucopenia ,trombocitopenia o anemia Fármacos : metotrexato, fluouracilo, ciclofosfamida La cuenta de leucocitos alcanzalos los valores mas bajos en 7 días y la recuperación ocurre en 2 –4 semanas ♦Las nitrosoureas producen efectos más tardíos y recuperación más lenta ♦ La bleomicina , cisplatino , vincristina menor mielosupresión
(Toxicidad de antineoplásicos)
b) Severa nauseas : cisplatino
c) Alopecia : reversible
d)Toxicidad en órganos específicos :
 Cardiotoxicidad : doxorrubicina
 Cistitis hemorrágica : ciclofosfamida
 Toxicidad renal : cisplatino
 Fibrosis pulmonar : bleomicina o busulfan
 Neurotoxicidad : vincristina

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Aparición cronológica de los efectos secundarios
Toxicidad inmediata (hs a días)
Emesis
Reacciones anafilácticas
Insuficiencia renal aguda
Toxicidad precoz (
Leucopenia
Alopecia
Mucocitis
días a semanas )
Toxicidad retardada (sem. a meses)
Neuropatía periférica
Miocardiopatía
Ototoxicidad
Toxicidad Tardía (meses o años)
Esterilidad
Carcinogénesis
RESISTENCIA A LOS FARMACOS CITOTOXICOS
A)RESISTENCIA PRIMARIA : algunos tipos de tumores ( cáncer de pulmón ) pueden no responder eficazmente a muchos de los agentes disponibles
B)ADQUIRIDA : Se desarrolla en el curso del tratamiento a) Disminución de la acumulación del fármaco b) Disminuida afinidad de enzimas diana c) Multiplicación de las enzimas diana d) Pérdida de enzimas activantes del fármaco e) Incremento de la capacidad para reparar la célula neoplásica ANTINEOPLASICOS
ANTIMETABOLITOS 1) Análogos de folatos ( Antifolatos): METOTREXATO A) FARMACOCINETICA Se absorbe en TGI Sólo 3% llega al SNC ,se requiere administrac. intratecal para tratamiento en SNC Se elimina casi intacto por filtración glomerular Desplazado por sulfonamidas, tetraciclinas , B) MECANISMO DE ACCION Actúa en la fase S del ciclo celular Transportado activamente al interior de la célula  inhibe la folato reductasa impide la formación del ácido TETRAHIDROFÒLICO
c) INDICACIONES TERAPEUTICAS Leucemia linfocítica aguda ,tumores trofoblásticos , cáncer de mama y vejiga , linfoma no Hodgkin y osteosarcoma; metástasis meningea.( con rescate de ácido folínico)  Psoriasis grave , artritis reumatoide
d)REACCIONES ADVERSAS  Mielosupresión , ulceración oral ( estomatitis) ,debe administrarse ácido folínico ,hepatotoxicidad  Nefrotoxicidad puede cristalizarse ( tomar abundante líquido)  Teratogénico :fisura palatina y meningocele
2. Análogos de purinas : 6-MERCAPTOPURINA ( 6MP Análogo de hipoxantina ) Es específica de la fase S del ciclo celular A) FARMACOCINETICA  Activa por vía oral , absorción incompleta  Atraviesa la BHE Metabolizada por la xantinooxidasa  ac. 6- tioúrico ( inactivo) B) MECANISMO DE ACCIÓN Es activada por conversión a nucleotidos : (6-MP + ribosa fosfato)*  síntesis de purina (HGPRT) HGPRT = fosforilribosiltransferasa de hipoxantina-guanina
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C) INDICACIONES TERAPÉUTICAS (6-MP)  Util para mantener la remisión en pacientes con leucemia linfocítica y mielógena agudas , se administra en combinación con metotrexato D) INTERACCIONES  El alopurinol aumenta la toxicidad de la 6-MP . La dosis de mercaptopurina debe reducirse a veces hasta un 50% en pacientes que toman alopurinol E) REACCIONES ADVERSAS  Alteraciones digestivas: úlceras , mucositis  Nefropatía  Mielosupresión ( anemia , trombocitopenia, granulocitopenia )  Hiperuricemia e hiperuricosuria

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3.Análogos de pirimidinas  CITARABINA ARA-C (arabinosido de citocina ) sufre metabolismo de primer paso por la histidina deaminasa ( se administra I.V )
5-FLUOURACILO ( análogo de timidina ) oral
Ambos son convertidos a metabolitos activos
A) MECANISMO DE ACCION
Citarabina + PO4  trifosfato de citarabina inhibe la DNA polimerasa
5- Fluouracilo : sus 2 metabolitos que inhiben la timidilato sintetasa e interfiere con función del RNA ( ver antifungicos)
B) INDICACIONES TERAPEUTICAS :
 Citarabina ( IV , intratecal) : Leucemia mielocítica y linfocítica agudas
5- Fluouracilo : Tumores sólidos : ,de mama, colorectal y gástricos ; cabeza y cuello , páncreas ; tópicamente para queratosis actínica y cáncer de piel no invasivo C) REACCIONES ADVERSAS ( análogos de pririmidinas) Nauseas , vómitos , ulceración oral y GI ( mas lenta con 5-FU . Mielosupresión mas grave con citaravina Toxicidad cerebelosa , con citarabina intratecal II . AGENTES ALQUILANTES
A)
COMPUESTOS  Mostazas nitrogenadas : ciclofosfamida , clorambucilo, ifosfamida, mecloretamina, melfalán.  Nitrosoureas : carmustina , streptozocina  Esteres sulfónicos : Busulfan  Dacarbazina  Metilhidrazinas: Procarbazina
B) MECANISMO DE ACCION
Los agentes alquilantes ejercen su efecto
tóxico mediante transferencia de grupos (CH3, C2H5 )
alquilo a constituyentes celulares.
 Forman enlaces cruzados entre las bandas
de ADN , mediante enlaces covalentes de los
grupos alquilo y bases de guanina en
posición 7  bloqueando la transcripción
Producen ruptura del anillo imidazólico con separación del resto de guanina produciendo ruptura de la hélice del ADN
C) FARMACOCINETICA
Mostazas nitrogenadas
 Ciclofosfamida : Se administra por vía oral o IV , se convierte a 4-4 hidroxiciclofosfamida activos por CP450
 Mecloretamida : Es rápidamente convertida en un intermediario alquilante en fluidos corporales
 Melfalan y clorambucilo : Se absorben por vía oral , la mayor parte sufre biotransformación
 Nitrosoúreas
 Carmustina : muy liposoluble , se metaboliza rápidamente dando metabolitos activos de prolongada semivida, buena penetración al SNC
 Busulfan : poco soluble , bien absorbido por vía oral , se concentra en hígado , pulmón y riñón
Se elimina en parte por la respiración
D) INDICACIONES TERAPEUTICAS
 Ciclofosfamida : Leucemia linfocítica aguda y crónica, enfer. de Hodgkin, linfomas no Hodgkin , cáncer de mama , pulmonar ,ovario , cuello uterino, testicular
Manejo de desordenes reumáticos y en preoperatorio en trasplantes de médula ósea ( es inmunosupresor)
 Mecloretamida ( asociado a vincristina ,procarbacina y prednisona (MOPP)
i.v para enf. de Hodgkin , linfomas no Hodgkin
 Clorambucilo
Principalmente para el manejo de leucemia linfocítica
crónica , Enf. Hodgkin, linfomas no Hodgkin.

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USOS TERAPEUTICOS ( AGENTES ALQUILANTES)
 Melfalán : principalmente para tratar mieloma múltiple
 Carmustina : I.V. Tumores cerebrales, enf. Hodgkin,
linfoma no Hodgkin, gliomas malignos.
 Estreptozotocina :Tumores carcinoides , tumores de
islotes pancreáticos.
 Busulfan ; Mayor eficacia en C.de células mieloides
usado para leucemia mielógena crónica
 Dacarbacina : Principalmente melanomas malignos,
enfermedad de Hodgkin , sarcomas de tejidos
blandos
E) EFECTOS ADVERSOS ( AGENTES ALQUILANTES )  Relacionado con la dosis  Efectos vesicantes directos ( daño tisular) con las mostazas nitrogenadas  Nauseas y vómitos de origen central severas con cisplatino  Depresión de médula ósea severa con busulfan ; menor con cisplatino , lenta y prolongada con carmustina  Trastornos digestivos semejantes a los antifolatos  Cistitis hemorrágica con ciclofosfamida ( requiere administ. de buena hidratación y 2-mercaptosulfonato sódico (MESNA) )  Fibrosis pulmonar y cataratas con busulfan  Alopecia  Nefrotoxicidad severa con cisplatino COMPUESTOS DE COORDINACIÓN DE PLATINO proteinasplasmáticas no se metaboliza y se elimina por el riñón. Se acumula en hígado riñón intestino , testículos. Usos Terapéuticos uterino, pulmonesReacciones adversas
 Cisplatino : Vía i.v , Unido mas del 90% a proteinas plasmáticas : C . testicular , ovarios , cuello cervix , vejiga , cabeza y cuello, tiroides, pulmones Reacciones : Nefrotoxicidad severa
III AGENTES QUE ACTUAN POR INTERCALACION AL ADN ANTIBIOTICOS ANTINEOPLASICOS 1.ANTRACICLINAS - Daunorrubicina , doxorrubicina A) MECANISMO DE ACCION  Se intercalan en el DNA Fase S ,bloquean la  Generan radicales libres de novo ADN y ARN  Inhiben la topoisomerasa II B) FARMACOCINETICA  Solo se administran por vía i.v  Concentraciones importantes hasta 20 horas  Metabolismo hepático y circulación enterohepática
C) USOS CLINICOS
Daunorrubicina : Leucemia no linfocítica aguda, sarcoma
de Kaposi relacionado con SIDA
 Doxorrubicina : Mayor espectro . Es mas activa
para tratamiento de enf. de Hodgkin, linfomas no
Hodgkin, otros cánceres hematológicos y
tumores sólidos: mama, tiroides, pulmones , GU ,
sarcomas de tejidos blandos , cáncer testicular
D) REACCIONES ADVERSOS
 Mielosupresión
 Nauseas ,vómitos, alopecia, ulceraciones mucosas
 Cardiotoxicidad aguda o crónica , cardiomiopatia
aguda o crónica , ICC
2. BLEOMICINAS Aisladas del Streptomices verticillius (11 glucopéptidos) A) MECANISMO DE ACCION  Formación de radicales libres mediante reacción de quelación catalizada por Fe2+ y Cu2+  Intercalación al ADN y ruptura de la banda de ADN B) INDICACIONES TERAPEUTICAS  Específica de la fase G2 del ciclo celular  Se administra por infusión continua o inyecciones repetidas a dosis bajas  Amplio espectro :Enf. Hodgkin , linfoma no Hodgkin, cáncer vesical , testicular y tumores sólidos

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C) REACCIONES ADVERSAS Mielosupresión leve , reacciones anafilactoides  Hiperkeratosis, hiperpigmentación ,eritmema .  Fibrosis pulmonar irreversible en 5% mortal (1%) 3. DACTINOMICINA D A) MECANISMO DE ACCION  Previene la transcripción y la síntesis de RNAm B) REACCIONES ADVERSAS Diarrea , nauseas, vómitos,Alopecia ; moderada ,mielosupresión , ulceras orales C) USOS TERAPEUTICOS I.V . Tumores trofoblásticos gestacionales , coriocarcinoma , sarcoma de kaposi, tumores en pediatría IV. INHIBIDORES MITOSICOS 1. ALCALOIDES DE LA VINCA ROSEA    por bilis Disfun. hepática ( bilirrubina > 3mg/dL) .Se administran por vía intravenosa
Vincristina y vinblastina A. MECANISMO DE ACCION Se enlazan a la tubulina y bloquean la polimerización en los microtúbulos Fases M y S B) FARMACOCINETICA Metabolismo hepático extenso. Metabolitos eliminados ↓ la dosis en 75% C) USOS TERAPEUTICOS
 Vinblastina : tumores metastásicos de testículo, de vejiga , ovario, mamario , .Enf. Hodgkin , linfoma no Hodgkin ,,neuroblastomas
 Vincristina : inducción de remisiones en leucemia infantil , Enf. de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, neuroblastomas, tumor de Wilms, tumor pulmonar de células pequeñas , mieloma múltiple
D) REACCIONES ADVERSAS
Evitar extravasación ( irritación y ulceración)
 Vinblastina
La mielosupresión limita su uso . Poca neurotoxicidad
Vincristina :Neurotoxicidad limita su uso supresión
de reflejos tendinosos profundos .
 V. INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II
Etopósido –Tenipósido
A) MECANISMO DE ACCION
 Producen ruptura de bandas y previenen el resellado
permanente de la banda de ADN
Dependientes del ciclo celular en las fase G2tardia y S
B) USOS TERAPEUTICOS
 Cánceres hematológicos y tumores sólidos,(testicu- (lar , de pulmón) , Enf. Hodgkin ,linfoma no Hodgkin
C) REACCIONES ADVERSAS
 Mielosupresión dosis dependiente
 Nauseas y vómitos , alopecia