El documento resume los principios básicos de la quimioterapia para el tratamiento del cáncer, incluyendo su historia, mecanismos de acción, clasificaciones de fármacos, modalidades de tratamiento y principios para el uso de quimioterapia combinada. Explica que la quimioterapia actúa durante el ciclo celular para detener el crecimiento celular anormal mediante diferentes mecanismos, y clasifica los fármacos por su acción en el ciclo o por familia química. También describe las modalidades

1. PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA Equipo 2 Alviso Vargas J. Alejandra González Cuellar Gerardo Hernández Antonio Josmarheidi Lozano Rdz. José Luis Manrique Ávila Christopher J. Vidales del Río Primavera

2. TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER QUIMIOTERAPIA PAUL EHRLICH AGENTES ALQUILANTES 1ros CITOSTÁTICOS UTILIZADO EN LA GUERRAQUÍMICA GUERRAS MUNDIALES GENERALIDADES

3. DURANTE EL CICLO CELULAR EXISTEN 2 PUNTOS IMPORTANTES DE REVISION: 1.- ANTES DE FINALIZAR LA FASE G1 (GEN p53) 2.- FASE G2 FENOMENOS DE RESTRICCIÓN ** p53 DETECTA ERROR ANTES DE LA SÍNTESIS: APOPTOSIS AGENTES QUIMIOTERAPICOS. * NO ESTA CLARO CUALES SON LAS RUTAS BIOQUÍMICAS - DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN - EFECTOS VARIABLES PARO CELULAR

4. MODALIDADES QUIMIOTERAPICAS QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE TX. INICIAL EN TUMORES CON EXTENIÓN / LOCAL-REGIONAL TX. PREVIO A LA CIRUGÍA VENTAJAS * EVALUA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR AL AGENTE *DISMINUYE EL VOLUMEN TUMORAL *FACILITA EL CONTROL LOCAL *CONTROLA TEMPRANEMENTE LA MICROMETÁSTASIS *FACILITA LA PRESERVACIÓN DE ÓRGANOS

5. DESVENTAJAS * RETRASA EL CONTROL LOCAL EN CASO DE MALA RESPUESTA *COMPROMETE LAS POSIBILIDADES POSTS. DE TX SISTEMÁTICO CUANDO APAREZCAN LAS RECAÍDAS * PUEDE REPRODUCIRSE RECHAZO AL TX. POST. (PACIENTE) AL CONSEGUIRSE BUENAS RESPUESTAS **CIRUGÍA DE LARINGE, MAMA, VEGIGA, OSTEOSARCOMA, SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Y CIRUGÍA DE CANAL ANAL CIRUGÍA MENOS MUTILANTE

6. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE SE INDICA DESPUES DE UN TX LOCAL Y EN AUSENCIA DE EVIDENCIA DE ENFERMEDAD SISTEMÁTICA. OBJETIVO ELIMINAR LAS MICROMETÁSTASIS Y REFORZAR EL CONTROL LOCAL. FILOSOFIA BASADO EN QUE EL VOLUMEN TUMORAL ES MINIMO EN ESE MOMENTO MAYOR TASA DE CURACIONES . DESVENTAJA DESCONOCIDA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR TOXICIDAD INFRUCTUOSA. ADMINISTRA CIRUGÍA DE MAMA Y COLON.

7. QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE QUIMIOTERAPIA ADMINISTRADA EN FORMA SIMULTÁNEA CON LA RADIOTERAPIA -MEJORA EL CONTROL LOCAL - INCONVENIENTE: TOXICIDAD NOTABLE QUIMOTERAPIA PALITIVA -SE ADMINISTRA CUANDO EL TUMOR PUEDE RESPONDER DE FORMA PARCIAL - OBJETIVO: *ALIVIAR LAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMADAD *PROLONGAR EL PERÍODO LIBRE DE ENFERMEDAD

8. QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO -UTILIZADO COMO 1er TX EN PACIENTES CON CÁNCER (SIN ALTERNATIVA DE TX LOCAL) TUMORES EN LOS QUE SE UTILIZAN LA QUIMIOTERAPIA COMO LA 1ra MODALIDAD TERAPEUTICA: *LINFOMAS BURKITT *ALGUNOS ESTADIOS DE LINFOMA HODGKIN *RABDOMIOSARCOMAS *CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS *TUMOR DE WILLS

9. USOS ESPECIALES QUIMIOTERAPIA REGIONAL ADMINISTRACIÓN SELECTIVA DE CITOSTÁTICOS EN EL TX DE TUMORES EN DETERMINADAS REGIONES DEL ORGANISMO DENTRO ED ESTA MODALIAD DESTACA: *INSTALCIÓN DE DROGAS EN: LCR (TUMORES CON DISEMINACION) CAVIDADES. *INFUSIÓN ARTERIAL: HEPÁTICA ESPLÉNICA CARÓTIDA (TUMORES DE CABEZA Y CUELLO)

10. Clasificación de los fármacos Quimioterapéuticos 1.- Clasificación por su acción en el ciclo celular. 2.- Clasificación por familias.

11. Clasificación por su actuación en el ciclo celular 1.- Agentes NO específicos del ciclo celular. Esteroides Antibióticos Antitumorales

12. 2. - Agentes específicos del ciclo celular. Específicos de fase. No específicos de fase.

13. Clasificación por familias 1.- Antimetabolitos .- inhiben enzimas involucradas en la síntesis del DNA. Actúan en la fase S Antifólicos - Metotrexate , Trimetraxate, 10-EDAM Tomudex Antipurínicos - 6-Mercaptopurina - 6- Tioguanida - Azatioprina

14. Antipirimidínicos - 5-Fluoracilo - Ftorafur - Fluoxuridina - 5-Azacitidina - Citarabina - Gentacitabina - Arabinósido de citosina Antiadenósi nic os - Pentostatina - Fludarabina - Cloro-desoxiadenosina

15. Indicaciones Leucemias agudas linfoblásticas Leucemias agudas mieloblásticas Tumores trofoblásticos Linfomas no hodgkinianos Micosis fungoide Su efecto está directamente relacionado con su concentración y el tiempo de exposición a las células tumorales. Osteosarcomas Carcinomas de cabeza y cuello Cáncer de pulmón Cáncer de mama Cáncer de ovario. ANTIFÓLICOS

16. Toxicidad Mielosupresión Mucositis (estomatitis, gingivitis, glositis, ulceras orales o GI) Alteraciones digestivas (náusea, vómito) Nefrotoxicidad (insuf. renal aguda) Hepatotoxicidad ( aum. bilirrubina, transaminasas, GGT y FA) Neurotoxicidad (vértigo, visión borrosa, encefalopatía) Fiebre, osteosporosis y neumonia

17. Denominado Raltitrexed o ZD1694, es un inhibidos específico de la timidilato sintetasa, enzima clave en la síntesis del DNA. Indicaciones Cáncer colorrectal avanzado Cáncer de mama Cáncer de ovario TOMUDEX Toxicidad Gastrointestinales Hematológicos (lecupenia y Trombocitopenia) Malestar general y astenia Fiebre, erupción cutánea Perdida de peso, anorexia

18. Mercaptopurina Ineficaz en tumores sólidos Indicaciones Leucemias agudas linfoblásticas Leucemias agudas mieloblásticas Leucemia mieloide crónica No es activo en su forma libre, debe transformarse en nucleótido compitiendo con los sustratos de la conversión del ácido inosínico en adenina y xantina. ANTIPURÍNICOS Toxicidad Gastrointestinales Hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) Hepatotoxicidad (elev. de bilirrubina, GOT y FA) Exantema cutáneo, fiebre, eosinofilia, hematuria, cristaluria

19. Tioguanida Indicaciones Mismas que la mercaptopurina No es activo en su forma libre, debe ser fosforilado para actuar como falso metabolito inhibiendo la sintesis de las purinas Toxicidad Mielosupresión Gastrointestinales Hepáticas (ictericia) Exantema cutáneo y disminución de la sensibilidad vibratoria

20. Azatioprina Inmunosupresor que actúa como precursor de la mercaptopurina produciendo la liberación sóstenida de la misma. Indicaciones Mieloma múltiple Toxicidad Hematológicos (pancitopenia) Hepáticas (ictericia mixta) y Gastrointestinales Pulmonares (EPR), alopecia, pancreatitis, retinopatía, artralgías Mayor incidencia de neoplasias (linfomas cerebrales, sarcoma Kaposi) Viriasis diseminada y bacteriemia de oportunistas

21. Arabinosido de citosina Indicaciones Leucemias agudas Fase blástica de la leucemia mieloide crónica Linfomas no hodgkinianos de alto grado Sindromes mielodisplásicos (modulador) Es análogo de la citidina y desoxicitidina, aislado de la esponja Cryptothya crypta. ANTIPIRIMÍDINICOS

22. Toxicidad SNC (meningismo, paresias, parestesias, convulsiones) Hematológicos (trombocitopenia, leucopenia, megaloblastosis) Gastrointestinales Síndrome pseudogripal Hepáticas (elev. transaminasas)

23. Azacitidina Indicaciones Casos seleccionados de Leucemia aguda mieloblástica No es útil en tumores sólidos Toxicidad Hematológicos Gastrointestinales y hepáticos (contraindicado en metastasis hepáticas) Neurológicos (mialgias, astenia, letargia) Exantema pruriginoso, fiebre, hipotensión, rabdomiolosis, estomatitis, hipofosfatemia

24. Gencitabina Indicaciones Carcinoma no microcítico de pulmón avanzado o metastasico Ensayo en otros Ca ( mama, ovario, pulmon, vejiga, gastrico, cabeza y cuello, colorrectal ) Toxicidad Hematológicos Renales Reaccíónes alérgicas Gastrointestinales y hepáticos Cuadro pseudogripal, somnolencia, edema facial, diarrea y estreñimineto

25. Flourouracilo Indicaciones Cáncer de mama avanzado Cáncer gastrointestinal avanzado Cáncer de ovario Cáncer de cabeza y cuello Basolioma y dermatosis maligna Cáncer de vejiga Cáncer de cervix Cáncer de hígado Cáncer de pancreas

26. Toxicidad Gastrointestinales Medulares (leucopenia con neutropenia y trombopenia ) Dermatológicos (alopecia, onicolisis, sindrome mano-pie) Neurológicos (sindrome cerebeloso agudo, ataxia, alt. visuales) Hipotensión, hiperpigmentación de las venas Cardiotoxicidad Aumento de la necesidad de corticoides en pacientes suprarrenolectomizados

27. Ftorafur Indicaciones Carcinomas gastrointestinales y Cáncer de mama avanzado Toxicidad Gastrointestinales Afectación aguda del SNC (agitación y confusion) Afectación tardía del SNC (ataxia, vértigo, coma)

28. Floxuridina Indicaciones Cáncer gastrointestinal avanzado, cáncer bucal, pancreático, hepático y biliar Metastasis hepáticas Toxicidad Por vía IA: insuficiencia hepática y efectos secundarios del uso del cateter Por vía IV: Mielodepresión, gastrointestinales, alteracíones cutáneas y alteraciones neurológicas precoces y tardías

29. Fludarabina Indicaciones Leucemia linfática crónica Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Micosis fungoide Toxicidad Mielosupresión Neurológicos por un mecanismo de desmielinización y las infecciones ANTIADENOSÍNICOS

30. Pentostatina Indicaciones Leucemia aguda linfoblástica de células T Leucemia linfática crónica Toxicidad Alteraciones del SNC Deterioro de la función renal Conjuntivitis, inmunosupresión, náusea, vómito y elev. De trransaminasas Tricoleucemia Micosis fungoide

31. Cloro-desoxiadenosina Indicaciones Procesos malignos de bajo grado del tejido linfoide Leucemía linfática crónica Linfomas no hodgkinianos Tricoleucemia Toxicidad Toxicidad hematológica y no hematológica mínima.

32. 2.- Agentes Alquilantes .- forman vínculos moleculares con los ácidos nucleicos y proteínas Clásicos Ciclofosfamida Ifosfamida Melfalan Clorambucil Busulfan Tiotepa

33. Nitrosureas Carmustina Lomustina Semustina Estreptozocina Clorozocina

34. 3.- Alcaloides de las Plantas Alcaloides de la Vinca Fase M Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Epidofilotoxinas Fase G2 y M Etopósido Tenipósido

35. Alcaloides del Tejo inh. Despolimerizan microtúbulos Paclitaxel Docetaxel Derivados de Campotecina inh. DNA - topoisomerasa I Irinotecan Topotecan

36. 4.- Antibióticos antitumorales .- inhiben DNA, daña el DNA y la síntesis de RNA Antraciclinas Adriamicina Daunorrubicina Idarrubicina Epirrubicina Mitoxantrone Otros Mitomicina C Bleomicina Actinomicina D

37. 5.- Cisplatino y derivados .- forman puentes intracatenarios en el DNA Cisplatino Carboplatino

38. 6.- Miscelánea Procarbacina Dacarbacina Hexametilmelamina Hidroxiurea L-Aspa r aginasa Forma radicales fijos Alquilante y antimetabolito Inh. síntesis de DNA

39. OTROS AGENTES Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G- FEC) Mecanismo de acción Producido normalmente por células mononucleares, células endoteliales, fibroblastos y neutrófilos. Actuan en el control de los neutrófilos circulantes en sangre. Mejora la neutropenia y reducen la infección en paciente con tumores sólidos que reciben terapia mielosupresora.

40. PRINCIPIOS PARA EL USO DE LA QUIMIOTERAPIA COMBINADA 1.- PROVEE MÁXIMA DESTRUCCIÓN CÉLULAR. 2.- PROVEE UN AMPLIO RANGO DE COBERTURA DE LÍNEAS CELULARES RESISTENTES EN UNA POBLACIÓN TUMORAL HETEROGÉNEA. 3.- PREVIENE O ENLENTECE EL DESARROLLO DE NUEVAS LÍNEAS RESISTENTES.

41. PARA COMBINAR DISTINTOS CITOSTÁTICOS SE TIENEN EN CUENTA LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS: 1.- SE COVINAN DROGAS QUE SEAN ACTIVAS PERSE. 2.- A IGUAL EFECTIVIDAD, SE SELECCIONARAN LAS MENOS TÓXICAS. 3.- SE UTILIZARAN CON UNA DOSIS Y ESQUEMA ÓPTIMOS. 4.- SE ADMINISTRARAN A INTERVALOS EN LOS QUE SE HAYA RECUPERADO LA MÉDULA ÓSEA. 5.- LAS DROGAS DEBERAN TENER DISTINTO MECANISMO DE ACCIÓN.

42. CRITERIOS ESTANDAR DE LA RESPUESTA: * RESP. COMPLETA: -NO EVIDENCIA CLÍNICA, RADIOGRÁFICA Y SEROLÓGICA (4 SEMANAS) *RESP. PARCIAL: -REDUCCIÓN DE LA TUMORACIÓN EN UN 50% -RESP. RADIOLÓGICA O CLÍNICA DEL 100% *RESP. MINIMA: -REACCIÓN AL TX. MENOR DEL 50% VALORACIÓN DE LA RESPUESTA

43. RESISTENCIA A FÁRMACOS RESISTENCIA INTRÍNSSECA: En ella el tumor puede ser insensible o poco sensible al tratamiento inicial Directamente proporcional al núm. total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones. Se debe a obstáculos farmacológicos o propiedades inherentes a la célula tumoral:

44. Escasa incorporación del fármaco a la célula. Poca activación o del metabolismo celular. Escasa absorción, dosis inadecuada, esquema de tratamiento erróneo, interacción medicamentosa Tumor en “santuarios farmacológicos” (encéfalo y testículos) Gran carga tumoral

45. 6. Células en fase G0 o G1 y que no entran en mitosis 7. Áreas de hipoxia dentro del tumor para contrarrestar los defectos bk. como transporte, activación, cambios en la estructura se utiliza: DROGAS SINERGICAS

46. Resistencia multidroga o Pleiotrópica La p-glicoproteína o MDR1 es el producto de la expresión del gen MDR1, loc. en el C7 función: bomba de reflujo en la eliminación de sustancias tóxicas del interior de la célula. transportadora, dependiente de ATP

47. Difusión pasiva expulsadas a través (drogas) del canal formado por los doce dominios transmembrana de MDR-1 Niveles elevados de MDR-1 en tejidos normales: intestino - hígado Riñón - placenta Precursores hematopoyéticos CD34+

48. EXTRACELLULAR INTRACELLULAR ATP PGP 170 ATP Drug Drug Plasma Membrane Drug resistance

49. Agentes que revierten la acción del MDR1: Antagonistas del calcio Inh. de la calmodulina

50. Resistencia adquirida: Recaídas después de un tratamiento exitoso. El nuevo crecimiento se debe a un proceso en donde las células más capaces sobreviven. Tumor recurrente se observan células refractarias al esquema terapéutico original.

51. Frec. relacionada con: El grado de aneuploidia Inestabilidad genómica 3. Otros Número de células tumorales = 1x104 a 1x106 CELULAS RESISTENTES

52. Mecanismos de desarrollo de resistencia a fármacos de la captación del fármaco: decremento del metabolismo enzimático. Mayor expulsión del medicamento: acción de la lipoproteína. Inactivación del agente por vía enzimática: a través de la transferasa de glutatión S que inactiva al platino.

53. 4. Menor activación del fármaco: 5-FU requiere act. enzimática; si no ocurre se pierde la eficacia. 5. Cambios cuantitativos de la enzima blanco o receptor: de la enzima o receptor blanco (metotrexato) de la proteína blanco (inh. de la topoisomerasa II) 6. Amplificación de genes: resistencia a los antimetabolitos (metotrexato)

54. Uso paliativo de la Quimioterapia Decisión difícil. En relación con la sensibilidad del tumor Factor importante: calidad de vida en particular en los pacientes considerados incurable.

55. En otras ocasiones el tto. se enfoca: en ensayar nuevos fármacos e investigar la insensibilidad. Difícil de decidir el inicio de una terapia en pacientes con pronóstico incierto; entonces se evalúa el nivel funcional: Escalas de Karnofsky Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG)

56. Es importante el tipo de tumor ya que: se puede paliar perfectamente a los paciente incluso con nivel funcional comprometido. Ej. Ca. de células pequeñas del pulmón.

57. Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis TOXICIDAD

58. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA Efectos locales y dermicos Alopecia que puede ser reversible Fotosensibilidad (5-Fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes (alcaloides de la vinca)

59. Mielosupresion Las drogas mas mielotóxicas son los agentes alquilantes Los efectos pueden ser acumulativos y en algunos casos irreversibles Con la aparición de factores estimulantes de colonias, la morbimortalidad ha disminuido

60. Infecciones Relacionadas con integridad de barreras infecciosas como mucosa y piel Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta el cese de fiebre y recuperación de cifras hematológicas Cardiotoxicidad Las drogas mas cardiotóxicas son la adriamicina y sus derivados Los efectos pueden ser acumulativos y se presenta como insuficiencia cardiaca

61. Toxicidad pulmonar El daño es debido a neumonitis crónica que conlleva a una fibrosis pulmonar Las drogas mas características son la bleomicina, mitimicina C y metotrexate Se ha demostrado que el uso de corticoesteroides alivia parcialmente los síntomas

62. Toxicidad hepatica Las disfunciones hepáticas se manifiestan por alteraciones enzimaticas Patologías como colangitis, necrosis hepatica y enfermedad veno-oclusiva Las drogas hepatóxicas son el metrotexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina

63. Toxicidad gastrointestinal Estomatitis: ocasionadas por uso de antimetabolitos, debe tratarse con antisépticos Náusea y Vómito: los mas emetizante son el ciplastino, dacarbacina y actinomicina Diarrea: asociado a la combionacion de 5-fluoracilo con leucovorin, tratamiento conantidiarreicos como loperamida Estreñimiento: ocasionados por los alcaloides de la vinca pudiendo causar íleo paralítico

64. Reacciones alergicas El metrotexate y la bleomicina pueden causar anafilaxia, reacciones cutáneas, fiebre y fibrosis pulmonar Cistitis La ifosfamida y ciclofosfamida pueden ser hemorrágicas al causar cistitis Se previene con hidratación, diuresis forzada y el tratamiento consiste en lavados de vejiga con suero salina