MYD88 (GEN DE RESPUESTA PRIMARIA DE DIFERENCIACIÓN MIELOIDE 88), ASOCIADA A LA MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM (WM)

1. MYD88 (GEN DE RESPUESTA PRIMARIA DE DIFERENCIACIÓN
MIELOIDE 88), ASOCIADA A LA MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTROM (WM)
Evelyn Desireth Vinces Zambrano
evelynvinces.11@gmail.com
Estudiante de la Escuela de Medicina
Universidad Técnica de Manabí
Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar
Docente de la Escuela de Medicina
Universidad Técnica de Manabí
Introducción
En la actualidad es una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado estrechamente
ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han
desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extrañas, aunque
su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e
integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo
como no propios, así como de su neutralización y degradación. Como otras ciencias, la inmunología
presenta un período pre científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas, la
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la
antigüedad. (1)
La MW es una enfermedad poco frecuente. En España, se ha estimado su incidencia en 3,1 por
millón de habitantes y año. Afecta sobre todo a pacientes de edad media (55-65 años) y es más
frecuente en varones (70%) de raza blanca. Existe una influencia genética o familiar, ya que hasta
el 19% de los pacientes con MW cuenta con algún familiar con MW y otro SLP (Supervivencia
libre de progresión). Destacando la mutación L265P en MYD88, que aparece en cerca del 90% de
las MM (Mieloma Múltiple), (4, 5) y que parece ser la responsable de la incapacidad de la MW para
hacer switching. (2)
La Macroglobulinemia de Waldenström se denomina así por el médico sueco Jan Gösta
Waldenström (1906-1996), quien en 1944 identificó una enfermedad rara por la cual dos pacientes

2. experimentaban un espesamiento del suero sanguíneo, hemorragia bucal, nasal y de los vasos
sanguíneos de la retina, bajo recuento de glóbulos rojos y plaquetas, alta velocidad de
eritrosedimentación y afectación ganglionar. (3)
Desarrollo
¿Qué es la Macroglobulinemia de Waldenström?
La etiología de la Macroglobulinemia de Waldenström (MW) se desconoce y aunque se cree que
intervienen factores diversos relacionados con el sistema inmune, existe un claro componente
constitucional, ya que familiares de primer grado de pacientes con MW tienen un mayor riesgo de
padecer la enfermedad. Aunque aún no se han identificado genes relacionados con una mayor
susceptibilidad a padecer la enfermedad, se han identificado locus de susceptibilidad en el
cromosoma 6p21.3 y 4q, y casi un 50% de los pacientes con MW presentan deleciones 6q en las
células tumorales. Recientemente, en un 90% de pacientes con MGW, se ha identificado una
mutación somática, altamente recurrente: MYD88 (3p22) (L265P). (4)
La macroglobulinemia de Waldenström (WM), que también se llama “linfoma linfoplasmacítico”
es un cáncer de la sangre muy poco común y de bajo grado de malignidad (de progresión lenta). Es
tratable con los tratamientos disponibles, pero no es curable. Se producen grandes cantidades de
una proteína monoclonal anormal llamada “inmunoglobulina M” (IgM o “macroglobulina”). Las
inmunoglobulinas, llamadas a veces “gammaglobulinas”, son proteínas que ayudan al cuerpo a
combatir las infecciones. (5)
MyD88 asociado a la macroglobulinemia de Waldenström
El gen MYD88, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22), codifica una proteína implicada
en la señalización en el interior de las células inmunitarias. La proteína actúa como un adaptador
MyD88, la conexión de proteínas que reciben señales desde el exterior de la célula a las proteínas
que trasmiten señales en el interior de la célula. La proteína MyD88 alterada está constantemente
activa, estimulando las moléculas de señalización que activen el factor nuclear-kappa-B, incluso sin
señales el exterior de la célula. Es probable que el factor nuclear-kappa-B anormalmente activo
permita la supervivencia de las células anormales que deben someterse a la apoptosis, lo que puede

3. contribuir a la acumulación de células linfoplasmocitarias en la Macroglubulinemia de
Waldenstrom. (6)
La macroglobulinemia de Waldenström (WM) es una neoplasia de células B que se manifiesta por
la acumulación de células linfoplasmacíticas secretoras de inmunoglobulina (Ig) M clónicas. Las
verrugas MYD88 y CXCR4, la hipogammaglobulinemia, las infecciones, las mutaciones somáticas
similares al síndrome de mieloceta están presentes en> 90% y 30% a 35% de los pacientes con
WM, respectivamente, y afectan la presentación de la enfermedad, el resultado del tratamiento y la
supervivencia general. La predisposición familiar es común en WM. (7)
Se define como una célula B linfoma infoplasmacítico, caracterizado por monoclonal proteína M
de inmunoglobulina en el suero e infiltración de hueso médula con células infoplasmocíticas. La
mayoría de los pacientes con WM tiene una mutación recurrente del gen MYD88 (MYD88)
L265P). La mayor incidencia de WM ocurre entre los mayores individuos, con una mediana de
edad en el momento del diagnóstico en los años 60. (8)
Diagnóstico de asociación
La variante somática MYD88 L265P (MYD88) tiene una alta prevalencia en la Macroglobulinemia
de Waldenstrom (WM), una forma de linfoma linfoplasmacítico (LPL) asociado con IgM
monoclonal. Aunque el papel de MYD88 en WM se informó inicialmente en 2012, no fue hasta
2016 que se incluyeron las pruebas MYD88 en las Pautas de la Red Nacional de Atención del
Cáncer (NCCN). La distinción entre ciertos linfomas puede ser problemática y, en este caso,
MYD88 fue útil para aclarar un diagnóstico de LPL / WM atípica a partir de MZL y para seleccionar
una terapia efectiva de segunda línea. (9)
La introducción de nuevos agentes para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström
ha tenido un impacto dramático en la supervivencia en esta enfermedad. El diagnóstico precoz ha
llevado a una frecuencia reducida de hiperviscosidad. La mutación MYD88 parece definir el 90%
de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström y ayuda a diferenciarlo de otros
trastornos. (10)
Myd88 Asociada a Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) y variantes

4. Una mutación altamente recurrente en MYD88 (MYD88 L265P) se identificó por primera vez en
pacientes con WM por el Bing Center usando secuenciación de genoma completo de células
tumorales / células pareadas, y posteriormente confirmada por múltiples grupos utilizando la
secuenciación de Sanger y ensayos de reacción en cadena de la polimerasa alelos específicos 19- 24
MYD88 L265P. Las mutaciones MYD88 sin L265P rara vez se han identificado en WM pacientes,
incluidos S219C, M232T y S243N, todos los cuales se han observado en otras MYD88 mutaciones
de células B malignas. En comparación, las mutaciones MYD88 están ausentes o se expresan en
baja frecuencia en otras enfermedades malignas de células B que comparten morfología similar y
clinicopatológico características como WM, incluido el mieloma secretor de IgM (0%), el linfoma
de la zona marginal (6-10%) y la leucemia linfocítica crónica (3-8%), lo que permite la
discriminación molecular.
También se sabe que los eventos estructurales de los cromosomas causan la duplicación del ADN
en el cromosoma 3p (donde reside MYD88) que dan como resultado la presencia del gen MYD88
mutado en el 12-13% de los pacientes no tratados y hasta el 25% de pacientes previamente tratados,
y ocurre con mayor frecuencia en pacientes previamente tratados con mutaciones de
CXCR4.20,28-30 Los mecanismos y la importancia clínica de estos cambios estructurales aún no
se han determinado, aunque la presencia de una mayor expresión mutada de MYD88 debido a
alteraciones estructurales puede conferir un resultado de tratamiento favorable en pacientes
sometidos a terapia con ibrutinib. (11)
Metodología
El ADN se extrae de la muestra y la PCR en tiempo real es realizada utilizando cebadores
específicos para la mutación L265P y un conjunto de cebadores de referencia para una porción no
mutada de la MYD88 gene. La prueba de mutación L265P es útil en la evaluación de pequeñas
neoplasias de células B, especialmente aquellas con plasmocitos diferenciación. (12)
Conclusiones
Con la introducción de marcadores de pronóstico molecular y una mejor comprensión del papel
de las mutaciones MYD88 y CXCR en la fisiopatología de la WM, el campo parece estar
evolucionando rápidamente. Se está evaluando la eficacia de múltiples agentes nuevos, incluido el
inhibidor de BTK (Tirosina kinasa de Bruton) de segunda generación (acalabrutinib), inhibidores

5. de BCL2, inhibidores de IRAK y anticuerpos monoclonales, como belimumab (anti-Blys) y
ulocuplumab (anti- CXCR4). Teniendo en cuenta los avances notables que se han realizado
recientemente en nuestra comprensión de esta rara malignidad, sospechamos que las opciones de
tratamiento van a mejorar en los próximos años, aunque a costa de hacer su gestión cada vez más
compleja. (13)
La proteína MYD88 puede ensamblarse sin estímulos externos y activar la activación constitutiva
de NFKB. Estudios previos en monocitos humanos han demostrado que las mutaciones en Glu
(glutamato) en el dominio TIR interfirieron con la dimerización de MYD88 mediada por TIR, el
reclutamiento de IRAK y la activación reducida de NF-Kb. Recientes estudios preclínicos han
evaluado la transducción mediada por vectores de mini-péptidos dirigida a Glu a células WM.
Expresión de MYD88, bloqueó el crecimiento de MYD88 mutado en células WM. Enterrar
curiosamente, la transducción de MYD88 se asoció con un aumento de la apoptosis, inhibición
sostenida del crecimiento así como una activación reducida de IRAK1 y NF-kB. (14)
Este es el primer informe que describe el estado de mutación MYD88 L265P en pacientes WM
coreanos. La mutación MYD88 L265P ha sido reportada comúnmente en estudios recientes de
WM, con frecuencias de 70-100%, dependiendo del método y los tejidos utilizados para análisis
genéticos. En conclusión, observamos una alta incidencia de mutación MYD88 L265P y deleción
6q en pacientes coreanos con WM. También encontramos una asociación novedosa entre la
mutación MYD88 L265P y la deleción 6q, aunque el pequeño número de pacientes debe tenerse
en cuenta para la interpretación de los hallazgos de nuestro estudio con precaución. Sugerimos
evaluar el estado de mutación MYD88 L265P y realizar estudios citogenéticos para caracterizar las
deleciones 6q en WM podría ayudar con el diagnóstico de WM. Como tal, podría intentarse refinar
el sistema de clasificación de diagnóstico actual en base a estos nuevos hallazgos. (15)
Referencias Bibliográficas
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macroglobulinemia-genes-i-myd88-i-y-i-cxcr4.
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