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CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA
CURSO DE PREGRADO 2006
PROF. DR. OSVALDO FARINA, AY. CARLOS MARCH
    ARTRITIS REUMATOIDEA

 ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRONICA
 ORIGEN DESCONOCIDO
 MULTISISTEMICA
 INF.SINOVIAL PERSISTENTE
  * ART.PERIFERICAS, SIMETRICAS
  * DEST. DE CARTILAGO, EROSIONES OSEAS
 CURSO VARIABLE. PROGRESIVO. ALT. FUNCIONAL




EPIDEMIOLOGIA
1% DE LA POBLACION. FEM x 3
80% INICIA ENTRE 35 Y 50
AÑOS
PREDISPOSICION GENETICA
Fam. de 1er. Grado, gemelos univitelinos x4
* HLA-DR (secuencia particularen 3ra. region hipervariable) en
 HLA-DR4, HLA-DW16, HLA-DR1,
* Otros genes. Receptores de Ag. en Linf.T, TNFalfa, IL

ETIOLOGIA
???
Infección. Mycoplasma, EBV, CMV, Parvovirus,
Rubeola
   mecanismos: múltiples
PATOGENIA
Base Genética            Disparador
      HLA-DR 4, β1 Inicio      ? Ag
      Otros alelos: AR         Bacteriano
      HLA y No-HLA             ? Ag Viral
                               ? Otros


                          Respuesta
                          Inmune

                   Linfocito T          MTX
                                        LEFLUNOMIDA
ETERNERCEPT
INFLIXIMAB         Linfocito B
ADALIMUMAB
                                       IgM FR
      FNT-α                                       C’
                      Macrófago
      IL-1                                  C5a
                                            Qtx
ANAKINRA
                         PM
                         N                  HIDROXI
                                            CLOROQUINA
                      Colagenasa
                     Metaloproteasa

      Proliferación sinovial
      Destrucción articular
Factor Reumatoideo
 y otros autoanticuerpos
                     IL-4           IL-4
                     IL-6           IL-10                     Th2
                     IL-10                                          Macrófago
Célula
Plasmática


                              Interferón γ
                              IL-12            Interferón γ


                cB



                                                                        FNT α
 Sinovial                                                               IL-1, IL-6


                                                        Condrocito
                Osteoclasto
                                     Fibroblasto




                           Producción de metaloproteasas y
                           Otras moléculas efectoras
                                  Migración de PMN

                              EROSION de hueso y cartílago
TRATAMIENTO
EDUCACION
TERAPIA FISICA Y OCUPACIONAL
AINE
CORTICOIDES ORALES O LOCALES

 DMARD
 * METOTREXATO
 * HIDROXICLOROQUINA
 * SULFASALAZINA
 * SALES DE ORO
 * D-PENICILAMINA
 * CORTICOIDES

 *INMUNOSUPRESORES
   AZATIOPRINA, LEFLUNOMIDA,
   CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA.

 *NEUTRALIZANTES DEL TNF-alfa
  ETANERCEPT RECEPTOR SOLUBLE TIPO II
  INFLIXIMAB AC MONOCLONAL QUIMERICO
  ADALIMUMAB AM MONOCLONAL HUMANO

 * ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE IL-1
   rHuIL-1ra ANAKINRA

 * TETRACICLINAS inh. Las metaloproteasas

  CIRUGIA
TTo de la AR
I)Objetivos ttos
II)Recursos ttos
III)Esq general del tto de la AR

I) Objetivos ttos
IDEAL: lograr la remision completa de la enf
Hasta hoy inalcanzable en mayoria de pacs , pro tanto dbemos obtener el
mejor control posible de la act de la enfermedad :
   1- Aliviar dolor y controlar la infl
   2- Mantener o restablecer la funcion art ( p/ capac act social y laboral)
   3- Retraso o detencion en la progresión del daño estructural articural
   4- DX, TTo y Prevencion de las comorbilidades asociadas a la AR y/o
      su tto
II Recursos ttos
A)No farmacolog
B)Farmacologicos
C)cgia
b)Recursos Farmacologicos:
1- AINES
2-GC
3-DMRDS/FAME
4-tetraciclinas (minociclina)
DMARDS( Ds modif. del curso de la enf):
- concepto elastico que incluye gran var de fs con # estruc qca y mec de
accion
- carecen de acc AN y AI directa ( con excepcion del MTX y SSz ), pero
con accion sustancial sobre curso de enf en virtud de enlentecer el
progresivo daño art y perdida fx carateristico de la enf.
- su intro temprana en tto de ar es un punto clave para mejorar prono de
la enf ( vs el concepto clasico de tto piramidal que los bautizó con el
termino de F de 2º linea)
- CLASIFICACION DE DMARDS:
1)FARAL
                            * ANTIPALUDICOS
                            *SSZ
                          *sales de oro
                          *penicilamina
2)Inmunosupresores
1)Antiprolf / Citoxicos
                          a) Antimetabolitos
                          1-Antag Ac Folico:MTX
                          2-Antag de purinas: AZP
                          3-Antagon Pirimidinas: Leflunomida
                          b)Ag Alquilantes
                          Ciclofosfamida
2) INH de Calcineurina
                          Ciclosporina
3)Biologicos
                          a)Neutralizantes del TNF- alfa
                          Etanercept: rec soluble tipo II
                          Infliximab: Ac monocl quimerico
                          Adalmunab: Ac monoclonal humano
                          b) antagonistas del receptor de IL-1
                          Anakinra
                          rHuIL-1ra
PPALES # ENTRE LOS # grupos FS USADOS EN AR
          Aines                         Dmards o FAME
Accion    -Alivio dolor                 Retardan aparicion de daño
Farm      -Dis act infl aguda           art Rx
          No actuan s/ sinovitis prolif Enlentecen, (¿detienen,
          responsable del dñ art        evitan?) la progresión de la
          osteocartilaginoso            perd de fx Art
Tpo de    Rapida y Corta                Latencia Larga ( entre 6 Ss a
acc                                     6 Meses) para el inicio de su
                                        acc.
                                        Accion mas prolongada
Rta TTo Menor variabilidad en la rta    Rta mas variable
Segurdad Conocidos y comunes            Potenciamente mas toxicos
y                                       Requierne imperiosamentre
monitoreo                               de monitoreos especificos

Debido a su # diana tto y tiempo de accion deben utilizarse
conjuntamente
1)AINES: 1ª Fs usado en tto de Ar
*Perfil F:
Eficacia: Ef AN/AI (pero no previenen ni det progre les y perd fx)
En Ar no existe un aine mas eficaz que otro: RTA similar ( como si en
otras artropatías:gota( no ibu) y EPa( seria mas ef indo),
Mec de acc: inh de cox
*Seguridad:
-Tox GI
La EUP y sus complicaciones, son con amplia # los efs graves mas
FREC.
Factores de riesgo para EUP y HDA por AINES
a-Relac al aine
1-toxicidad relativa al aine en pcular:
Riesgo modesto: Ibuprofeno/diclofenac a dosis bajas (RR 3-4%)
Riesgo intermedio meloxicam (RR 5%)
Riesgo elevado : Ketorolac (24,7%), piroxicam(15,5%), indometacina
(RR10%), naproxeno(RR10%) y AAS no cv (RR8%)
2- Dosis altas o uso concomitante ( ej ibu a <1200mg RR 2,1, a >1200
mg RR 8,5
3-Uso concomitanten de ACO
4-Uso concomitante de antiagregante plaq
5- Uso concomitante de GC
b- Relaconados con el pac
1- Antec de EUP
2- Edad del paciente
3- habito tabaquico
RECORDAR!!
*El riesgo NO DEPENDE DE LA VIA DE ADM, ni de las cubiertas
entericas: estas medidas solamente pueden disminuir la S/S dispeptica
asociada a la toma de aine oral pero no el R de EUP yHDA.
* el fracaso absoluto de los inh selectivos ( por riesgo cv y tox GI)
Profilaxis(recursos gastroprotectores) :IBP(por ej, ome 20mg/dia) y
abandonar tabaco
-Tox renal ( IRA prerenal en todo pac con disk VCE), otros.

2)DMARDS/FAME
Eficacia en AR: todos los fame mostraron en mayor o menor medida
eficacia en el tto de AR. Por tanto su elccion surge en terminos de
relacion B/R: siendo MTX, ANTIMALARICOS, LEFLUNOMIDA Y
SSZ los mas recomendados
Vale mencionar que muchos de estos FS estan aprobados para el uso en
otras patolog reumatologicas (LES, EPA, etc)

METOTREXATO
Usualmente es el DMARDS de E en la AR
*Perfil F:
Mec de Acc:
Mec clásico de accion: inh de DHF reductasa: dism de folato reducido el
cual es necesario para sint de purinas y pirimidinas (p/ sint ADN) con lo
cual inh prolif C. Aunq el mec en enf reum, en donde se lo usa a dosis
bajas, estaria vinculado con la Ø de la AICAR y timidilato sintetasa.
Otras accs:
 Inh de funcion de cqs: IL 1 6 y 8
Bloq de prolif de fibrobl y de la angiogenesis
Acc AI por inh de QTX de PMN y sint de LTs.
*Seguridad:
-GI : son losmas frecs,:Mucositis, Estomatitis con aftas orales, Ns Vs,
dolor abd .Rara vez obligan a la suspensión
-Hepática: Es caracteristica su Hepatotoxicidad progresiva!!!.
Puede producir desde elev Ez a fibrosis y cirrosis (afortunadamente solo
en 0,1% de pacs dps de 5 años de tto).
F de R : edad avanz, DBT, Enf Renal, OH, obesidad,dosis altas.
Es primordial p/su control: det seriada de Trans y albumina.
Un aumento por 2 o 3 veces nivel max normal susp de tto al menos
temporal
CIND en cualq forma de Hepatitis Cronica
-Tox medular:supresión medular :
es poco frec a dosis habitual, =// hay que controlar con CHC seriadas y
procurar evitar en lo posible la adm conj con otros inh de la DHFRed
como sulfamidas y sulfazalasina
-Tox pulmonar :
Ef subagudo que ocurre en pras 32 sems de adm.
Si bien infrec, consiste en una Nnitis intersticial bilat grave
potencialmente mortal que cede con retiro y GC.
La presencia de pato pulmo preexistente es un FR por tanto sería util
RxTx previa a inicio de ttto.
-↑Susceptibilidad a contraer infeccs:
aum suscepti por la IS
-ES ALTAMENTE TERATOGENICO.
Esta formalmente Cind en E, y la mujer fértil bajo tto con MTX debe
recibir ACO.
-Carcinogenesis : hasta el momento no demostrada
Profilaxis de Efadv:
-Monitoreos : hepatograma (ez y albumina), CHC, y Creatinina seriados
-Adm de ac folico (1mg/dia) o leucovorin calcico semanal (24 hs dps de
cada dosis semanal

¿ es la inh de la DHF red el mec responsable del ef inmunomodulador-
AI del MTX?
Surge la duda porq muchos de los efectos adv del MTX relac con la inh
de prolif celular ( estomatitis , supresión MO, trast fx hepatica por ej)
pueden evitarse con la administración de Ac Folico, sin embargo no se
pierden los Ef C IM y AI, por tanto sugiere que inh DHF red no seria el
mec ppal mediadior de dicho ef, sino el ef mencionado sobre la AICAR
*FC:
Abs se adm x via oral o parenteral . Presenta buena absorción GI
Distribución: existe alguna evid que la [ ] en hueso y tej sinovial es 10
veces mayor a la del plasma
Elim.: ppalmente renal por filtr y STA
Posologia: dosis 7,5 – 15 mg/sem por vo ( en 1 toma o en 3 por 12 hs) o
parenteral (sc o im). Si no es eficaz se puede aum a 20-25mg/ sem
Too se puede adm por via sc o im
INT: con Ø del Folato (TMS) puede llevar a citopenia

ANTIMALARICOS
La cloroquina y la HXCQ son los FME menos toxicos, razon por la cual
existen recomendaciones para su uso en:
a) monotto como F de E de Inicio en AR Precoz leve y no erosiva y
b)especialmete utiles, para tto combinado con MTX
Quinacrina no se utiliza
*Perfil F
Mec de Acc: Como otros FME: gran variedad de acciones sin
establecimiento claro del mec de acc responsable de su eficacia en AR.
De todos modos se sabe que interfieren en la rta inflamatoria e inmune
por #mecs:
-Son bases debiles que se aculan en lisososmas de SFM y PMN,
estabilizandolos, con lo cual se inh fagocitosis, Qtx y migración
-en linfo de sangre perif :inducen apoptosis e inh su proliferación
inducida por mitogenos, inh accion de IL1, 6 y TNF
-se intercalan entre las bases del ADN pudiendo inhibir division c, la
transcripcion y traducción ARN.

*Seguridad
-GI: son los mas frec. HCQ 10%, CQ 20%.
Dolor abd, Ns, dispepsia. Estos ef dism si inicio con dosis bajas y voy
aum gradualmente hasta la dosis deseable
-OCULARES ¡!!:
La tox ocular es la ppal limitante para el uso. De todas maneras a dosis
habituales la incidencia es del 10% para CQ y solo del 4 % para HCQ
El deposito ocular puede darse en 3 lugares #:
Cpo ciliar: trast de acomodación,( s/t al inicio,ceden con el tpo de adm).
Corneal: son dosis dep, y generan halo de luz alr de objetos, anest
corneal y fotofobia que resuelve con dism de dosis o suspens
Retinopatía( retinitis pigmentaria):
es el ef mas temido xq puede ocasionar escotomas centrales, que pueden
llegar a persistir y aun progresar una vez suspendido el F.
La 1er manifestación es la alt de percepción del color rojo, para después
ocasionar alt AV y el CV.
uso prolongafd de AP.Los F de R: dosis acumulativa, edad del pac, y
sobre todo dosis en relacion con peso.
Monitoreo: ex oftalmolo (FDO y campimetria) al inicio del tto y cada 6
meses.
-neurologicos: cefalea, insomnio, pesadillas, nerviosismo, raramente
convulsiones ( todos poco frecs, leves, revierten por tolerancia o con
retiro)
-Emb y lactancia:
pasan la Barrera placentaria, pero la Hcq es segura en el E
Lactancia: esta cind.

En terminos grales HCQ parece ser mas segura, y por tanto la mas
utilizada, que la CQ,

*FC
Abs : muy buena biodisponibilidad por v oral.
D:Se distribuyen en todos lods tejs, pero pcularmente se concentran en
epidermis y retina (por afinidad por Melanina) y en las vesículas acidas
E: Hepatica y Renal: Un % imp se elimina inalterados por R por lo cual
hay que ajustar en caso de ↓TFG
*Posologia
adm por vo en unica toma
Se debe tratar durante 6 meses antes de considerarla ineficaz
SULFASALAZINA
Surge de combinar (años 40) un ATB, la sulfapirida, y un AI el 5- ASA
(Ac. 5- aminosalicilico).Se creia que la AR era pato infecciosa.
90% de SSZ llega intacta al colon donde las B la ÷ en SP y 5ASA.
SP se abs casi 100%, siendo met por higado.
5-ASA: el 50% se elimina por MF, el resto absorción y met Hepatico.

*Perfil F/Mec de acc
Al igual que otros FARAL el modelo específico de acción de la SSZ no
está identificado.
Mecs relacionado posiblemente con su accion:
-Acc sobre la flora bacteriana intestinal→↓carga de Ags Bacterianos
potenciales,
-Øde DHFRed (como MTX) →↓prol c t y b , con ↓ sin de ACs y Cqs.
-eliminación de los radicales libres.

A#de CU donde la ef C depende de 5-ASA, aquí ambas partes de la mol
son responsables de EF C

FC : los ATB pueden ↓su absorción por la accion sobre B Colonicas,

*Seguridad
-mayoría de EA aparecen durante el 1ª año de tto, y s/todo las primeros
3-4 meses. de tto . Periodo en el cual el monitoreo es mas intenso.
-son frecuentes y aunque generalmente poco importantes, un 25% de los
pacientes suspenden el tratamiento por ellos.
-GI: son los más habituales. Incluyen Ns, Vs, anorexia y dispepsia, que
se controlan subiendo la dosis lentamente o suspendiendo el fármaco
temporalmente.
-Mucocuts: 2das en frec. Incluye rash, prurito, urticaria y úlceras orales,
y en algunos casos, cuadros más graves como el síndrome de Stevens-
Johnson.
Se evitan con incremento gradual de la dosis
-Tox Hematológica!!:
10-25% , gralmente reversibles, pero es uno de los efectos
potencialmente mortales (2-5%).
Incluye : agranulocitosis o neutropenia , leucopenia , trombocitopenia.
la anemia megaloblástica es frecuente al interferir la SSZ con la
absorción del folato(dar Ac Folico)
-Tox hepatica aum ez transitorio en hasta 5% de pac.
-oligospermia: con dis mov de espermatozoides, reversible tras la
suspension (sin efecto sobre fertilidad femenina)
-Emb y lactancia: es segura en E y L
Monitoreo: CHC y enzimas hepáticas periódicamente, con mayor frec al
inicio de tto.
Posologia: 2-3mg/dia vo

LEFLUNOMIDA
1º agte antipirimidinico que demostro eficacia en AR
Eficacia similar al MTX y SSZ
*PF y Mec. De acc
Al = que otros FAME el mec de acc AI no se conoce con exactitud, pero:
1- Ø dihidroorotato DH, ez crucial para sint de UMP, sustrato para
pccion de pirimidinas. Por tanto↓pirimidinas→↓sint AANN→ Ø de
prolif linfocitaria B y T
2-inh act de linfo T
*Seguridad
-GI: son los mas frecs
25% de pac sufren # S/S GI (Diarrea y perdida de control de esfínteres
son los 2 mas frecs, Dabd, Dispepsia, Anorexia)
-Tox hepática: es posible ↑ez por lo cual require monitoreo
-Menos frecs: Rush, alopecia reversible, perd de peso inexplicable muy
importante y agravamiento de HTA
Es teratogenico!
AZATIOPRINA
*M de Acc/FC: AM: actua como ant de purinas: inh sint de ADN ppal//,
y ARN
Una vez absorbida es transfor en 6-MCP y otros metabolitos activos (6-
tioguanina)originados en Higado y/o GR que median su accion.
Se exc en orina tras metablizacion por la xantina oxidasa( ajustar si tomo
alopurinol)
*Seguridad:
Principalmente 4:
-Tox medular: ppal ef tox, ppalmente leucopenia
-↑susc a infecciones graves y oportunistas
-intolerancia GI(lo mas frec) y pancreatitis
-↑inc de L,L y tres solidos (en menor medida que alquilantes )
-se describe too hepatotoxicidad e HS
No se recomienda en Embarazo

DMARDS BIOLOGICOS
Surgieron a raiz de conocer el papel critico que juega tanto la IL-1 como
el TNF α en el proc inflamatorio
Si bien estos nuevos FS se han mostrado eficaces en fs graves y
refractarias de AR, su toxicidad a CP y LP es precupante. Son de costo
muy elevado.
Indicacion de tto biolog: (SER 2005) Tras fracaso o intolerancia con al
menos 2 de los FAME mas relevantes (MTX, Leflunomida y SSZ)en
monotto o en combinación.
 A)Neutralizantes del TNF α: existen 3 aprobados para tto AR:

                         Via de adm Mec de acc
Etanercept               sc          AcM Hum que se une con TNFα e
                                     Ø la union con su rec
Infliximab               Infusión iv ACM Quimerico(25% roedor,
                                     75% hum)
Adalimumab               sc          Prot de fusion anti-TNF
€ datos de superioridad de uno con otro
Todos son de coste muy elevado (en EUA 10000 U$S/año 2005)

*Seguridad
-Reacc de HS: reacc inmediata a la infusión o iny son frec. Gral// leves y
en sitio de infusión, aunq descripto anafilaxia.
-Infecciones graves, TBC y otras infeccs oportunistas: uno de los ppales
probls. La tbc es mas grave (formas diseminadas, extrapulm, SNC).
Cind en pac con inf activa, o en sit que predispongan a inf
Informar sobre la Suspensión inmediata ante minima S/S de inf
-IC: pueden empeorar (¿desencadenar? Descriptos casos sin FdeR) Cind
en IC grave y moderada.
-Hepatotoxicidad: descriptas desde alt ez leve a hepatitis fulminante.
-LNH: ↑5-6 veces el riesgo, hasta no conocer el R a LP vig cuidadosa
-Hematlogicas: Pacitopenia y AAplasia
-Neurolgicos: trasts desmielinizantes y neuritis optica
Cind : en pac con enf desmielinzante.
-Fcion de ACs: ¿relevancia sobre eficacia y tox a LP?
-AutoIdad: fcion de AutoAc ANA y DNA, y enfs AI: Lupus inducido por
F, Vasculitis, LES. La presencia de Autoacs no exige retiro, pero si si se
asocia a manif C.
Debido a imp riesgo potenciales requieren:
1. indicacion muy precisa
2. seg muy estrecho

b)Antagonistas del rec de IL-1
Anakinra:
Eficacia:
asoc a MTX mostro cierta eficacia en pac que no se contolaron con mtx
solo, pero seria inferior a la de los Ø tnf α.
Seguridad
A CP similar al resto de IS, con elevada inc de Neutropenia.€ datos sobre
LP.No presentaria algs de los EA problematicos de los ØTNFα( tbc, enf
desmieliniznate e insuf cardiaca).
PPal indicacion seria pac con indicacion de tto biolog con cind para
ØTNF α( por ej, pac con IC)
No asociar con ellos por alta tasa de inf grave y neutropenia.
3)GC:
Indicaciones:
a)a corto plazo:por su ef AN y AI drástico e inmediato:
 son especialmente utiles en el tto S/S de las exacerbaciones
estan indicados ante MEA graves (pericarditis por ej)
muy eficaz la aplicación de GC intraart(triamcinolona) en fs mono o
biarts(no mas de 4 veces /año). Riesgo de AS
b) a largo plazo podrían disminuir la aparicion de nuevas lesiones oseas,
pero su toxicidad hace que se deban usar el menor tpo posible: la dosis
no debe superar 7,5 mgs de P y alentar siempre suspensión gradual
4) TETRACICLINAS:
*Perfil F
Eficacia:
minociclina mostro ser mas eficaz que placebo,
solamente casos leves y tempranos ya q la E es modesta
Mec de Acc: las TC poseen edades AI al Ø ez destructoras como
metaloproteasas y colagenasas
*Seguridad
Ef adv poco frec, salvo mareo en 10%

5)TTO COMBINADO con FAME: la combinación MTX +SSZ+HCQ
y MTX + Ciclosporina parecen ser mas eficaz que MTX solo.
Generalmente los ttos combinados no se asocian a mayor tox como
cabria de esperarse.
Por tanto se considea en pac sin rta a monotto con MTX
6) Manipulación dietética de la inflamación: la complementacion con ac
grasos n-3 ha sido util en algs pacs ↓rigidez matutina y nro de art
dolorosas.
El mec es la susutitucion del AcAraquidonico por otro ac graso
insaturado (n-3) que ocasiona metabolito (PGS y LTS) menos potentes
que los originados a partir del AA.
La Ausencia de EA sugieren que esta complementacion puede ser util en
tto AR
III) esq gral de tto ( cerraria ud explicando la ultima filmina)

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Artritis Reumatoidea

  • 1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO 2006 PROF. DR. OSVALDO FARINA, AY. CARLOS MARCH ARTRITIS REUMATOIDEA ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRONICA ORIGEN DESCONOCIDO MULTISISTEMICA INF.SINOVIAL PERSISTENTE * ART.PERIFERICAS, SIMETRICAS * DEST. DE CARTILAGO, EROSIONES OSEAS CURSO VARIABLE. PROGRESIVO. ALT. FUNCIONAL EPIDEMIOLOGIA 1% DE LA POBLACION. FEM x 3 80% INICIA ENTRE 35 Y 50 AÑOS PREDISPOSICION GENETICA Fam. de 1er. Grado, gemelos univitelinos x4 * HLA-DR (secuencia particularen 3ra. region hipervariable) en HLA-DR4, HLA-DW16, HLA-DR1, * Otros genes. Receptores de Ag. en Linf.T, TNFalfa, IL ETIOLOGIA ??? Infección. Mycoplasma, EBV, CMV, Parvovirus, Rubeola mecanismos: múltiples PATOGENIA
  • 2. Base Genética Disparador HLA-DR 4, β1 Inicio ? Ag Otros alelos: AR Bacteriano HLA y No-HLA ? Ag Viral ? Otros Respuesta Inmune Linfocito T MTX LEFLUNOMIDA ETERNERCEPT INFLIXIMAB Linfocito B ADALIMUMAB IgM FR FNT-α C’ Macrófago IL-1 C5a Qtx ANAKINRA PM N HIDROXI CLOROQUINA Colagenasa Metaloproteasa Proliferación sinovial Destrucción articular
  • 3. Factor Reumatoideo y otros autoanticuerpos IL-4 IL-4 IL-6 IL-10 Th2 IL-10 Macrófago Célula Plasmática Interferón γ IL-12 Interferón γ cB FNT α Sinovial IL-1, IL-6 Condrocito Osteoclasto Fibroblasto Producción de metaloproteasas y Otras moléculas efectoras Migración de PMN EROSION de hueso y cartílago
  • 4. TRATAMIENTO EDUCACION TERAPIA FISICA Y OCUPACIONAL AINE CORTICOIDES ORALES O LOCALES DMARD * METOTREXATO * HIDROXICLOROQUINA * SULFASALAZINA * SALES DE ORO * D-PENICILAMINA * CORTICOIDES *INMUNOSUPRESORES AZATIOPRINA, LEFLUNOMIDA, CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA. *NEUTRALIZANTES DEL TNF-alfa ETANERCEPT RECEPTOR SOLUBLE TIPO II INFLIXIMAB AC MONOCLONAL QUIMERICO ADALIMUMAB AM MONOCLONAL HUMANO * ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE IL-1 rHuIL-1ra ANAKINRA * TETRACICLINAS inh. Las metaloproteasas CIRUGIA
  • 5. TTo de la AR I)Objetivos ttos II)Recursos ttos III)Esq general del tto de la AR I) Objetivos ttos IDEAL: lograr la remision completa de la enf Hasta hoy inalcanzable en mayoria de pacs , pro tanto dbemos obtener el mejor control posible de la act de la enfermedad : 1- Aliviar dolor y controlar la infl 2- Mantener o restablecer la funcion art ( p/ capac act social y laboral) 3- Retraso o detencion en la progresión del daño estructural articural 4- DX, TTo y Prevencion de las comorbilidades asociadas a la AR y/o su tto II Recursos ttos A)No farmacolog B)Farmacologicos C)cgia b)Recursos Farmacologicos: 1- AINES 2-GC 3-DMRDS/FAME 4-tetraciclinas (minociclina)
  • 6. DMARDS( Ds modif. del curso de la enf): - concepto elastico que incluye gran var de fs con # estruc qca y mec de accion - carecen de acc AN y AI directa ( con excepcion del MTX y SSz ), pero con accion sustancial sobre curso de enf en virtud de enlentecer el progresivo daño art y perdida fx carateristico de la enf. - su intro temprana en tto de ar es un punto clave para mejorar prono de la enf ( vs el concepto clasico de tto piramidal que los bautizó con el termino de F de 2º linea) - CLASIFICACION DE DMARDS: 1)FARAL * ANTIPALUDICOS *SSZ *sales de oro *penicilamina 2)Inmunosupresores 1)Antiprolf / Citoxicos a) Antimetabolitos 1-Antag Ac Folico:MTX 2-Antag de purinas: AZP 3-Antagon Pirimidinas: Leflunomida b)Ag Alquilantes Ciclofosfamida 2) INH de Calcineurina Ciclosporina 3)Biologicos a)Neutralizantes del TNF- alfa Etanercept: rec soluble tipo II Infliximab: Ac monocl quimerico Adalmunab: Ac monoclonal humano b) antagonistas del receptor de IL-1 Anakinra rHuIL-1ra
  • 7. PPALES # ENTRE LOS # grupos FS USADOS EN AR Aines Dmards o FAME Accion -Alivio dolor Retardan aparicion de daño Farm -Dis act infl aguda art Rx No actuan s/ sinovitis prolif Enlentecen, (¿detienen, responsable del dñ art evitan?) la progresión de la osteocartilaginoso perd de fx Art Tpo de Rapida y Corta Latencia Larga ( entre 6 Ss a acc 6 Meses) para el inicio de su acc. Accion mas prolongada Rta TTo Menor variabilidad en la rta Rta mas variable Segurdad Conocidos y comunes Potenciamente mas toxicos y Requierne imperiosamentre monitoreo de monitoreos especificos Debido a su # diana tto y tiempo de accion deben utilizarse conjuntamente
  • 8. 1)AINES: 1ª Fs usado en tto de Ar *Perfil F: Eficacia: Ef AN/AI (pero no previenen ni det progre les y perd fx) En Ar no existe un aine mas eficaz que otro: RTA similar ( como si en otras artropatías:gota( no ibu) y EPa( seria mas ef indo), Mec de acc: inh de cox *Seguridad: -Tox GI La EUP y sus complicaciones, son con amplia # los efs graves mas FREC. Factores de riesgo para EUP y HDA por AINES a-Relac al aine 1-toxicidad relativa al aine en pcular: Riesgo modesto: Ibuprofeno/diclofenac a dosis bajas (RR 3-4%) Riesgo intermedio meloxicam (RR 5%) Riesgo elevado : Ketorolac (24,7%), piroxicam(15,5%), indometacina (RR10%), naproxeno(RR10%) y AAS no cv (RR8%) 2- Dosis altas o uso concomitante ( ej ibu a <1200mg RR 2,1, a >1200 mg RR 8,5 3-Uso concomitanten de ACO 4-Uso concomitante de antiagregante plaq 5- Uso concomitante de GC b- Relaconados con el pac 1- Antec de EUP 2- Edad del paciente 3- habito tabaquico RECORDAR!! *El riesgo NO DEPENDE DE LA VIA DE ADM, ni de las cubiertas entericas: estas medidas solamente pueden disminuir la S/S dispeptica asociada a la toma de aine oral pero no el R de EUP yHDA. * el fracaso absoluto de los inh selectivos ( por riesgo cv y tox GI) Profilaxis(recursos gastroprotectores) :IBP(por ej, ome 20mg/dia) y abandonar tabaco
  • 9. -Tox renal ( IRA prerenal en todo pac con disk VCE), otros. 2)DMARDS/FAME Eficacia en AR: todos los fame mostraron en mayor o menor medida eficacia en el tto de AR. Por tanto su elccion surge en terminos de relacion B/R: siendo MTX, ANTIMALARICOS, LEFLUNOMIDA Y SSZ los mas recomendados Vale mencionar que muchos de estos FS estan aprobados para el uso en otras patolog reumatologicas (LES, EPA, etc) METOTREXATO Usualmente es el DMARDS de E en la AR *Perfil F: Mec de Acc: Mec clásico de accion: inh de DHF reductasa: dism de folato reducido el cual es necesario para sint de purinas y pirimidinas (p/ sint ADN) con lo cual inh prolif C. Aunq el mec en enf reum, en donde se lo usa a dosis bajas, estaria vinculado con la Ø de la AICAR y timidilato sintetasa. Otras accs: Inh de funcion de cqs: IL 1 6 y 8 Bloq de prolif de fibrobl y de la angiogenesis Acc AI por inh de QTX de PMN y sint de LTs. *Seguridad: -GI : son losmas frecs,:Mucositis, Estomatitis con aftas orales, Ns Vs, dolor abd .Rara vez obligan a la suspensión -Hepática: Es caracteristica su Hepatotoxicidad progresiva!!!. Puede producir desde elev Ez a fibrosis y cirrosis (afortunadamente solo en 0,1% de pacs dps de 5 años de tto). F de R : edad avanz, DBT, Enf Renal, OH, obesidad,dosis altas. Es primordial p/su control: det seriada de Trans y albumina. Un aumento por 2 o 3 veces nivel max normal susp de tto al menos temporal CIND en cualq forma de Hepatitis Cronica
  • 10. -Tox medular:supresión medular : es poco frec a dosis habitual, =// hay que controlar con CHC seriadas y procurar evitar en lo posible la adm conj con otros inh de la DHFRed como sulfamidas y sulfazalasina -Tox pulmonar : Ef subagudo que ocurre en pras 32 sems de adm. Si bien infrec, consiste en una Nnitis intersticial bilat grave potencialmente mortal que cede con retiro y GC. La presencia de pato pulmo preexistente es un FR por tanto sería util RxTx previa a inicio de ttto. -↑Susceptibilidad a contraer infeccs: aum suscepti por la IS -ES ALTAMENTE TERATOGENICO. Esta formalmente Cind en E, y la mujer fértil bajo tto con MTX debe recibir ACO. -Carcinogenesis : hasta el momento no demostrada Profilaxis de Efadv: -Monitoreos : hepatograma (ez y albumina), CHC, y Creatinina seriados -Adm de ac folico (1mg/dia) o leucovorin calcico semanal (24 hs dps de cada dosis semanal ¿ es la inh de la DHF red el mec responsable del ef inmunomodulador- AI del MTX? Surge la duda porq muchos de los efectos adv del MTX relac con la inh de prolif celular ( estomatitis , supresión MO, trast fx hepatica por ej) pueden evitarse con la administración de Ac Folico, sin embargo no se pierden los Ef C IM y AI, por tanto sugiere que inh DHF red no seria el mec ppal mediadior de dicho ef, sino el ef mencionado sobre la AICAR *FC: Abs se adm x via oral o parenteral . Presenta buena absorción GI Distribución: existe alguna evid que la [ ] en hueso y tej sinovial es 10 veces mayor a la del plasma Elim.: ppalmente renal por filtr y STA
  • 11. Posologia: dosis 7,5 – 15 mg/sem por vo ( en 1 toma o en 3 por 12 hs) o parenteral (sc o im). Si no es eficaz se puede aum a 20-25mg/ sem Too se puede adm por via sc o im INT: con Ø del Folato (TMS) puede llevar a citopenia ANTIMALARICOS La cloroquina y la HXCQ son los FME menos toxicos, razon por la cual existen recomendaciones para su uso en: a) monotto como F de E de Inicio en AR Precoz leve y no erosiva y b)especialmete utiles, para tto combinado con MTX Quinacrina no se utiliza *Perfil F Mec de Acc: Como otros FME: gran variedad de acciones sin establecimiento claro del mec de acc responsable de su eficacia en AR. De todos modos se sabe que interfieren en la rta inflamatoria e inmune por #mecs: -Son bases debiles que se aculan en lisososmas de SFM y PMN, estabilizandolos, con lo cual se inh fagocitosis, Qtx y migración -en linfo de sangre perif :inducen apoptosis e inh su proliferación inducida por mitogenos, inh accion de IL1, 6 y TNF -se intercalan entre las bases del ADN pudiendo inhibir division c, la transcripcion y traducción ARN. *Seguridad -GI: son los mas frec. HCQ 10%, CQ 20%. Dolor abd, Ns, dispepsia. Estos ef dism si inicio con dosis bajas y voy aum gradualmente hasta la dosis deseable -OCULARES ¡!!: La tox ocular es la ppal limitante para el uso. De todas maneras a dosis habituales la incidencia es del 10% para CQ y solo del 4 % para HCQ El deposito ocular puede darse en 3 lugares #: Cpo ciliar: trast de acomodación,( s/t al inicio,ceden con el tpo de adm).
  • 12. Corneal: son dosis dep, y generan halo de luz alr de objetos, anest corneal y fotofobia que resuelve con dism de dosis o suspens Retinopatía( retinitis pigmentaria): es el ef mas temido xq puede ocasionar escotomas centrales, que pueden llegar a persistir y aun progresar una vez suspendido el F. La 1er manifestación es la alt de percepción del color rojo, para después ocasionar alt AV y el CV. uso prolongafd de AP.Los F de R: dosis acumulativa, edad del pac, y sobre todo dosis en relacion con peso. Monitoreo: ex oftalmolo (FDO y campimetria) al inicio del tto y cada 6 meses. -neurologicos: cefalea, insomnio, pesadillas, nerviosismo, raramente convulsiones ( todos poco frecs, leves, revierten por tolerancia o con retiro) -Emb y lactancia: pasan la Barrera placentaria, pero la Hcq es segura en el E Lactancia: esta cind. En terminos grales HCQ parece ser mas segura, y por tanto la mas utilizada, que la CQ, *FC Abs : muy buena biodisponibilidad por v oral. D:Se distribuyen en todos lods tejs, pero pcularmente se concentran en epidermis y retina (por afinidad por Melanina) y en las vesículas acidas E: Hepatica y Renal: Un % imp se elimina inalterados por R por lo cual hay que ajustar en caso de ↓TFG *Posologia adm por vo en unica toma Se debe tratar durante 6 meses antes de considerarla ineficaz
  • 13. SULFASALAZINA Surge de combinar (años 40) un ATB, la sulfapirida, y un AI el 5- ASA (Ac. 5- aminosalicilico).Se creia que la AR era pato infecciosa. 90% de SSZ llega intacta al colon donde las B la ÷ en SP y 5ASA. SP se abs casi 100%, siendo met por higado. 5-ASA: el 50% se elimina por MF, el resto absorción y met Hepatico. *Perfil F/Mec de acc Al igual que otros FARAL el modelo específico de acción de la SSZ no está identificado. Mecs relacionado posiblemente con su accion: -Acc sobre la flora bacteriana intestinal→↓carga de Ags Bacterianos potenciales, -Øde DHFRed (como MTX) →↓prol c t y b , con ↓ sin de ACs y Cqs. -eliminación de los radicales libres. A#de CU donde la ef C depende de 5-ASA, aquí ambas partes de la mol son responsables de EF C FC : los ATB pueden ↓su absorción por la accion sobre B Colonicas, *Seguridad -mayoría de EA aparecen durante el 1ª año de tto, y s/todo las primeros 3-4 meses. de tto . Periodo en el cual el monitoreo es mas intenso. -son frecuentes y aunque generalmente poco importantes, un 25% de los pacientes suspenden el tratamiento por ellos. -GI: son los más habituales. Incluyen Ns, Vs, anorexia y dispepsia, que se controlan subiendo la dosis lentamente o suspendiendo el fármaco temporalmente. -Mucocuts: 2das en frec. Incluye rash, prurito, urticaria y úlceras orales, y en algunos casos, cuadros más graves como el síndrome de Stevens- Johnson. Se evitan con incremento gradual de la dosis
  • 14. -Tox Hematológica!!: 10-25% , gralmente reversibles, pero es uno de los efectos potencialmente mortales (2-5%). Incluye : agranulocitosis o neutropenia , leucopenia , trombocitopenia. la anemia megaloblástica es frecuente al interferir la SSZ con la absorción del folato(dar Ac Folico) -Tox hepatica aum ez transitorio en hasta 5% de pac. -oligospermia: con dis mov de espermatozoides, reversible tras la suspension (sin efecto sobre fertilidad femenina) -Emb y lactancia: es segura en E y L Monitoreo: CHC y enzimas hepáticas periódicamente, con mayor frec al inicio de tto. Posologia: 2-3mg/dia vo LEFLUNOMIDA 1º agte antipirimidinico que demostro eficacia en AR Eficacia similar al MTX y SSZ *PF y Mec. De acc Al = que otros FAME el mec de acc AI no se conoce con exactitud, pero: 1- Ø dihidroorotato DH, ez crucial para sint de UMP, sustrato para pccion de pirimidinas. Por tanto↓pirimidinas→↓sint AANN→ Ø de prolif linfocitaria B y T 2-inh act de linfo T *Seguridad -GI: son los mas frecs 25% de pac sufren # S/S GI (Diarrea y perdida de control de esfínteres son los 2 mas frecs, Dabd, Dispepsia, Anorexia) -Tox hepática: es posible ↑ez por lo cual require monitoreo -Menos frecs: Rush, alopecia reversible, perd de peso inexplicable muy importante y agravamiento de HTA Es teratogenico!
  • 15. AZATIOPRINA *M de Acc/FC: AM: actua como ant de purinas: inh sint de ADN ppal//, y ARN Una vez absorbida es transfor en 6-MCP y otros metabolitos activos (6- tioguanina)originados en Higado y/o GR que median su accion. Se exc en orina tras metablizacion por la xantina oxidasa( ajustar si tomo alopurinol) *Seguridad: Principalmente 4: -Tox medular: ppal ef tox, ppalmente leucopenia -↑susc a infecciones graves y oportunistas -intolerancia GI(lo mas frec) y pancreatitis -↑inc de L,L y tres solidos (en menor medida que alquilantes ) -se describe too hepatotoxicidad e HS No se recomienda en Embarazo DMARDS BIOLOGICOS Surgieron a raiz de conocer el papel critico que juega tanto la IL-1 como el TNF α en el proc inflamatorio Si bien estos nuevos FS se han mostrado eficaces en fs graves y refractarias de AR, su toxicidad a CP y LP es precupante. Son de costo muy elevado. Indicacion de tto biolog: (SER 2005) Tras fracaso o intolerancia con al menos 2 de los FAME mas relevantes (MTX, Leflunomida y SSZ)en monotto o en combinación. A)Neutralizantes del TNF α: existen 3 aprobados para tto AR: Via de adm Mec de acc Etanercept sc AcM Hum que se une con TNFα e Ø la union con su rec Infliximab Infusión iv ACM Quimerico(25% roedor, 75% hum) Adalimumab sc Prot de fusion anti-TNF
  • 16. € datos de superioridad de uno con otro Todos son de coste muy elevado (en EUA 10000 U$S/año 2005) *Seguridad -Reacc de HS: reacc inmediata a la infusión o iny son frec. Gral// leves y en sitio de infusión, aunq descripto anafilaxia. -Infecciones graves, TBC y otras infeccs oportunistas: uno de los ppales probls. La tbc es mas grave (formas diseminadas, extrapulm, SNC). Cind en pac con inf activa, o en sit que predispongan a inf Informar sobre la Suspensión inmediata ante minima S/S de inf -IC: pueden empeorar (¿desencadenar? Descriptos casos sin FdeR) Cind en IC grave y moderada. -Hepatotoxicidad: descriptas desde alt ez leve a hepatitis fulminante. -LNH: ↑5-6 veces el riesgo, hasta no conocer el R a LP vig cuidadosa -Hematlogicas: Pacitopenia y AAplasia -Neurolgicos: trasts desmielinizantes y neuritis optica Cind : en pac con enf desmielinzante. -Fcion de ACs: ¿relevancia sobre eficacia y tox a LP? -AutoIdad: fcion de AutoAc ANA y DNA, y enfs AI: Lupus inducido por F, Vasculitis, LES. La presencia de Autoacs no exige retiro, pero si si se asocia a manif C. Debido a imp riesgo potenciales requieren: 1. indicacion muy precisa 2. seg muy estrecho b)Antagonistas del rec de IL-1 Anakinra: Eficacia: asoc a MTX mostro cierta eficacia en pac que no se contolaron con mtx solo, pero seria inferior a la de los Ø tnf α.
  • 17. Seguridad A CP similar al resto de IS, con elevada inc de Neutropenia.€ datos sobre LP.No presentaria algs de los EA problematicos de los ØTNFα( tbc, enf desmieliniznate e insuf cardiaca). PPal indicacion seria pac con indicacion de tto biolog con cind para ØTNF α( por ej, pac con IC) No asociar con ellos por alta tasa de inf grave y neutropenia. 3)GC: Indicaciones: a)a corto plazo:por su ef AN y AI drástico e inmediato: son especialmente utiles en el tto S/S de las exacerbaciones estan indicados ante MEA graves (pericarditis por ej) muy eficaz la aplicación de GC intraart(triamcinolona) en fs mono o biarts(no mas de 4 veces /año). Riesgo de AS b) a largo plazo podrían disminuir la aparicion de nuevas lesiones oseas, pero su toxicidad hace que se deban usar el menor tpo posible: la dosis no debe superar 7,5 mgs de P y alentar siempre suspensión gradual 4) TETRACICLINAS: *Perfil F Eficacia: minociclina mostro ser mas eficaz que placebo, solamente casos leves y tempranos ya q la E es modesta Mec de Acc: las TC poseen edades AI al Ø ez destructoras como metaloproteasas y colagenasas *Seguridad Ef adv poco frec, salvo mareo en 10% 5)TTO COMBINADO con FAME: la combinación MTX +SSZ+HCQ y MTX + Ciclosporina parecen ser mas eficaz que MTX solo. Generalmente los ttos combinados no se asocian a mayor tox como cabria de esperarse. Por tanto se considea en pac sin rta a monotto con MTX
  • 18. 6) Manipulación dietética de la inflamación: la complementacion con ac grasos n-3 ha sido util en algs pacs ↓rigidez matutina y nro de art dolorosas. El mec es la susutitucion del AcAraquidonico por otro ac graso insaturado (n-3) que ocasiona metabolito (PGS y LTS) menos potentes que los originados a partir del AA. La Ausencia de EA sugieren que esta complementacion puede ser util en tto AR III) esq gral de tto ( cerraria ud explicando la ultima filmina)