Este documento describe la farmacología de las benzodiazepinas y sus antagonistas. Brevemente resume el descubrimiento y desarrollo clave de las benzodiazepinas como el midazolam y el remimazolam. Explica su mecanismo de acción a través del receptor GABAa y su farmacocinética, efectos e indicaciones comunes como la premedicación y sedación. Finalmente, se enfoca en detalles específicos sobre el midazolam y diacepam como dosis, contraindicaciones e interacciones.

1. FARMACOLOGÍA DE LOS AGENTES
ANESTÉSICOS Y DROGAS ASOCIADAS
R1A ERICK M. BURGOS CAN

2. BENZODIACEPINAS
Y SUS
ANTAGONISTAS

3. Contexto histórico
Sternbach descubrió las benzodiazepinas en 1954, y en 1959 se patentó la
primera benzodiazepina, el clordiacepoxido.
El Diazepam se sintetizó en 1963 a raíz de ensayos de búsqueda de una
molécula superior y se empleó por vez primera en la inducción de la
anestesia por vía intravenosa en 1965.
Descubrimiento clave corresponde a la síntesis de midazolam por parte de
Fryer y Walser en 1976; se trata de la primera benzodiazepinas hidrosoluble.
Una benzodiacepina de acción ultracorta, el remimazolam, se encuentra en
ensayos en fase tres que son prometedores.
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4. Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral, im, iv, intranasal y
sublingual; son ansiolíticas, amnésicas, hipnóticas, anticonvulsivantes y
tienen alguna propiedad relajante muscular, mediada a nivel espinal.
En anestesiología son ampliamente usadas para la premedicación, con el
objeto de que el paciente ingrese sin ansiedad al quirófano, con amnesia de
recuerdos angustiantes.
Anestesiologia, fisiología y farmacología. Sigifredo Muñoz Sanchez. Universidad Del Valle, Cali, Colombia

5. Objetivo molecular para las benzodiacepinas
Todas las benzodiazepinas en uso clínico promueven la unión del
neurotransmisor principal inhibitorio Gaba al receptor Gaba alfa.
El receptor Gaba alfa es el principal receptor inhibitorio en el sistema nervioso
central.
Las benzodiazepinas incrementa la afinidad del receptor Gaba alfa para el Gaba y
así aumenta las corrientes Cl- inducidas. Por tanto, en términos de cinética de
canal, las benzodiazepinas aumentar la frecuencia de apertura del canal Cl- del
receptor Gaba alfa en presencia de GABA.
Los antagonistas de las benzodiazepinas, por ejemplo flumazenil,
competitivamente bloquean la unión y el efecto benzodiazepinas, pero no alteran
de modo independiente la función del canal.
Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. 13 edición

6. Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

7. Farmacocinetica

8. Acción breve: MIDAZOLAM T1/2 2hrs
Acción intermedia: loracepam y temacepam
Acción prolongada: diacepam T1/2 50 hrs
Factores que determinan su fármacocinetica: edad, sexo, raza, inducción
enzimática y la presencia de hepatopatia y nefropatia.
OBESIDAD…. El volumen de distribución del fármaco aumenta como
consecuencia de la difusión de fármaco hacia el tejido adiposo.
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9. Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

10. MIDAZOLAM
• Concentración plasmática máxima después de entre 30 y 80 minutos.
• Biodisponibilidad menor del 50% debido a un metabolismo significativo del primer paso en la
pared intestinal y el hígado
• Semivida de distribución comprende de 6 a 15 minutos
• Unión a proteínas plasmáticas de 94 a 98%
• Cociente de extracción hepática de 0.3 a 0.44. El aclaramiento metabólico del midazolam
podría verse influido por variaciones de la actividad enzimática y la irrigación hepática.
• Semivida de eliminación del 1,7 a 3,5 hrs-
• Aclaramiento entre 5.8 y 9 ml/kg/min. Supera al de otras benzodiazepinas
• El midazolam se distribuye principalmente hacia el tejido adiposo, prolongada semivida de
eliminación en pacientes obesos
• Cirrosis hepática comporta una disminución del aclaramiento plasmático
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11. • Él midazolam es metabolizada por CYP3A4 Y CYP3A5 A 1-
hidroximetilmidazolam y 4-hidroximidazolam. Éstos metabolitos poseen
actividad sedante similar al compuesto original y pueden acumularse
cuando se administran durante un tiempo prolongado.
• Cuándo se administra conjuntamente con un inhibidor de CYP3A4, los
efectos clínicos del midazolam pueden ser más fuertes y duraderos, y se
puede requerir una dosis más baja
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12. DIACEPAM
Biodisponibilidad posterior a ingesta oral 94%.
Concentraciones plasmáticas máximas 60 minutos.
Volumen de distribución 0,7 y 4,7 l/kg
Aclaramiento plasmático 0,2 a 0,5 ml kg min
Aclaramiento afectado por obesidad, disfunción hepatica y especialmente la edad ⬇️
Metabolizacion hepatica CYP2C19 y CYP3A4, 80%
Metabolitos: N-des-metildiacepam (semivida de eliminación200h) ➡️ oxacepam con
actividad farmacológica.
Temacepam. Otro de los metabolitos de diacepam se conjuga fundamentalmente en
temacepam glucoronido.
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13. Loracepam
Biodisponibilidad oral alta 90%
Concentraciones plasmáticas máximas 2 hr posterior a ingesta oral
Semivida de eliminación 15h
Volumen de distribución de 0,8 a 1,31 l/kg.
Afinidad por proteínas plasmáticas mayo a 90 %
Aclaramiento 0,8 y 1.8 ml kg min
Se conjuga en el hígado para transformarse en un glucoronido inactivo y
hasta el 70% se excreta rápidamente en la orina.
Farmacocinetica del loracepam esta poco alterada por la edad y no se ve
afectada por sexo ni nefropatia, el aclaramiento decae con disfunción
hepatica.
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14. Remimazolam (CNS 7056)
Nuevo agonista del receptor GABAa de acción corta y gran afinidad por el
receptor GABA, se degrada con celeridad en el plasma por acción de esterasas
inespecificas para formar su metabolito acido carboxilico CNS 7054.
Inicio de acción rápido, nivel mas profundo de sedación y una recuperación mas
breve que con midazolam.
Eliminación de primer orden, sin relación clara entre el peso corporal y la
eliminación.
Aclaramiento 70,3 +- 13,9 l/h
Volumen de distribución elevado 34,8 +- 9,4l
El nivel y duración de sedación depende de la dosis en el ser humano.
Recuperación de la función neuropsiquiatrica más rápida.
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15. FARMACODINAMIA

16. Acción selectiva sobre el receptor GABAa.
Potencian la respuesta a GABA al facilitar la apertura de los canales de cloro
activados por GABA, lo que provoca hiperpolarización.
Algunos compuestos podrían interactuar como ligándos endógenos de dicho
receptor.
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17. EFECTOS EN EL SNC
Todas las benzodiazepinas poseen actividad hipnótica, sedante, ansiolítica,
amnésica, anti convulsiva y relajante muscular de origen central.
La sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades anti convulsivos
dependen de las unidades a1 de los receptores de GABAa, mientras que las
unidades a2 intervienen en los efectos ansiolíticos y de relajación muscular.
El midazolam por vía intratecal favorece la analgesia perioperatoria y atenúa
las náuseas y los vómitos.
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18. EFECTOS EN EL SISTEMA
RESPIRATORIO
Las benzodiazepinas, al igual que la mayoría de los anestésicos IV,
ocasionan una depresión del sistema respiratorio central relacionada con la
dosis.
Doble efecto sobre la respiración: en el tono muscular supone un mayor
riesgo de obstrucción de la vía aérea superior y por otra parte, atenúa la
respuesta de la curva respiratoria a dióxido de carbono.
Las dosis sedantes de midazolam reducen la respuesta ventilatoria hipóxica
en el ser humano.
Combinadas con opioides ocasionan una depresión respiratoria aditiva.
Edad avanzada y enfermedades de habilitadora aumentan el riesgo de
depresión respiratoria y apnea.
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19. EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Los efectos hemodinámicos de las benzodiazepinas son pequeños cuando
se utilizan en monoterapia.
La principal variación hemodinámica corresponde a un leve descenso de la
presión arterial debido a una disminución de la resistencia vascular
sistémica.
Los efectos hemodinámicos guardan relación con la dosis.
En sujetos con presiones elevadas de llenado ventricular izquierdo, originan
un efecto semejante a la nitroglicerina merced a una reducción de la presión
de llenado y un aumento del gasto cardiaco.
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20. INDICACIONES

21. MEDICACIÓN PREANESTESICA
Las benzodiazepinas son los fármacos más utilizados en la medicación
preanestésica por sus efectos ansiolíticos, sedantes, amnésicos, vagoliticos y
simpaticoliticos.
El Diazepan, el Lorazepam y el midazolam se administra por vía oral o
intravenosa en la sedación preoperatoria.
El midazolam representa la benzodiazepinas más utilizada como medicación
preanestésica tanto en adultos como en niños.
Dosis oral 7.5 a 15 mg de midazolam, 5 a 10 mg de diazepam y de 10 a 20
de temacepam
Lorazepam ansiolisis prolongada cirugía cardiaca. 2 a 4 g
Midazolam administración nasal en pacientes pediátricos 0.025 mg por kilo
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22. SEDACIÓN
Alivio de la ansiedad y ausencia de recuerdos de sucesos desagradables en
el transcurso intervenciones quirúrgicas y diagnósticas menores.
Mejora de la satisfacción de los pacientes.
Amnesia relativa durante la intervención y acontecimientos alrededor de ella.
Midazolam inicio de acción rápida, efecto máximo de dos o tres minutos,
Lorazepam y diazepam mayor tiempo
Duración de acción dependiente de dosis.
Lorazepam amnesia impredecible, efecto poco deseado.
Remimazolam tiempo de recuperación menor, perfil favorable en
endoscopias.
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23. Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

24. Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

25. Algunas ventajas…
Se ha utilizado Midazolam en el transcurso de una cesárea para obtener
sedación en parturientas con preeclampsia, o bien para evitar las náuseas y
vómitos, monodosis iv segura y no originaba disminución de las
puntuaciones de Apgar.
Sedación durante periodos más prolongados como la estancia en UCI.
Desventajas: posible persistencia de efecto sedantes al término de la
perfusión en comparación con propofol y una mayor prevalencia de Delirium
en comparación con Dexmedetomidina.
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26. INDUCCION Y MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA
Midazolam fármaco de elección
Dependiente de dosis, velocidad de inyección, edad, estado físico ASA.
Dosis de inducción 0.1 a 0.2 mg kg en pacientes premedicados y y de hasta 0.3 mg kg en
pacientes no tratados.
Aparición de la anestesia de 30- 60 segundos
El periodo hasta la recuperación guarda relación con las dosis y fármacos adyuvantes.
Duración de la amnesia de 1-2 horas
La combinación de benzodiazepinas con algún opioides auxiliar, por ejemplo fentanilo, o
anestésico en aleatorio con una dosis inicial embolo de 0.05 a 0.15 mg kg seguida por una
perfusión continua de 0.25 a 1 mcg kg min da lugar a concentraciones plasmáticas
comprendidas entre 50 y 100 ngml. Éstos valores son suficientes para mantener la sedación
y amnesia durante toda la intervención.
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27. MIDAZOLAM
Indicaciones:
Inductor del sueño de acción corta.
Sedación consciente antes y durante intervenciones diagnosticas o
terapéuticas, con o sin anestesia local.
Premedicación antes de la inducción de la anestesia.
Presentaciones:
5ml con 5mg
3ml con 15 mg
10ml con 50mg
Cima. Asociación española de medicamentos y productos sanitarios

28. MIDAZOLAM
Ph en el rango de 2,9 a 3,7 y una osmolalidad entre 170 mOsm/kg y 230
mOsm/kg.
Posología
Cima. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

29. Dosis estándares
Cima. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

30. Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, sedación consciente en pacientes con
insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.
Amnesia
La amnesia anterógrada puede ocurrir cuando sus terapéuticas, con frecuencia
este efecto es muy deseable, por ejemplo, antes o durante intervenciones
quirúrgicas y de diagnóstico
Uso concomitante de alcohol y depresores del SNC
Debe evitarse el uso concomitante de midazolam con alcohol y/o depresores del
SNC. Tal uso concomitante tiene el potencial de aumentar los efectos clínicos
del midazolam, sedación severa, depresión respiratoria.
Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

31. Interacciones medicamentosas
Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

32. Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

33. Diacepam
Niños: 0.1-0.2 mg kg dosis
Adultos: 5-30 mg dia
Comprimidos de 5 y 10 mg
Ámpula 10mg/ 2ml
Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

34. Población pediátrica: 2 a 2.5mg 1 o 2 veces al dia, incrementándose
gradualmente según necesidades, estándar: 0.1-0.3 mg kg dia.
Pacientes de edad avanzada: efecto aumentado si lo comparamos con
adultos jovenes incluso con una concentración plasmática similar,
posiblemente debido a cambios relacionados con las interacciones fármaco
receptor, mecanismos post receptores y funciones de órganos.
Pacientes con insufiencia renal y/o hepatica: 2-2.5 mg 1o 2 veces al dia.
Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco, miastenia gravis,
insuciencia respiratoria grave, insuficiencia hepatica severa.
Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

35. Interacciones medicamentosas:
Derivados azolicos antimicoticos inhiben las vías de CYP3A3 y CYP2C19 y
conducen a un aumento en la exposición a diacepam y una semivida de
eliminación prolongada.
IBP OMEPRAZOL inhibe CYP3A4 y CYP2C19, administrado a dosis de
20MG al dia incrementa la semivida de Diacepam en un 36%
Diltiacem, rifampicina, modafilino ⬆️
Carbamazepina, procineticos ⬇️
Cima. Agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios

36. Flumacenilo
Es el primer antagonista de las benzodiazepinas aprobado para uso clínico.
Se trata de antagonista competitivo del receptor de benzodiazepinas que
induce un antagonismo reversible y superable.
El cociente entre la concentración del agonista y el número total de receptores
produce los efectos del fármaco agonista, pero el antagonista puede modificar
esta relación en función de su concentración y la constante de disociación.
El Flumacenilo, un ligando de gran afinidad, puede sustituir a un agonista
relativamente débil, como el Diazepan, cuando se administre en una dosis
suficiente.
El flumacenilo presenta un aclaramiento metabólico rápido, por lo que la
proporción de receptores ocupados por el agonista incrementa posteriormente,
lo que entraña un riesgo de sedación rebote y supresión respiratoria.
Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

37. Constante de disociación de 1.7
Ph 7,4
Metabolismo completo en el hígado
Metabolitos: N-desmetilflumacenilo, acido N- desmetilflumacenilo y acido
flumacenilo.
Semivida plasmática: 1 hr (el mas bajo de todas las benzodiacepinas)
Mantenimiento de concentración plasmática terapéutica: infusión continua a
tasa de percusión de 30 a 60 mcgmin (0.5-1 mcgkgmin)
No ejerce efecto alguno en el EEG ni en el metabolismo cerebral.
En pacientes con depresión del SNC inducida por benzodiacepinas induce
una inversión rápida y fiable de la perdida de conocimiento, la depresión
respiratoria, la sedación, la amnesia y la disfunción psicomotora.
Efecto máximo de 1-3 minutos
Tratado de anestesiología de Miller. 9da edición

38. INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Antagonista de las benzodiacepinas indicado en la inhibición diagnostica y
terapéutica de los agonistas de los receptores de benzodiacepinas. Se
puede administrar en dosis crecientes de 0.2 a 0.5 mg hasta 3 mg con fine
diagnósticos en la sospecha de sobredosis de benzodiacepinas.
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39. Dexmedetomidina
Agonista a2-adrenergico
Se introdujo a la práctica clínica en 1999.
Efecto mínimo en la función respiratoria.
Semivida de distribución: 6 minutos
Semivida de eliminación: 2h
Volumen de distribución 118 L
Unión promedio a proteínas del 94%
Tasas de eliminación menores en pacientes con disfunción hepatica.

40. Actúa en los receptores a2 adrenergicos y el encéfalo, sus efectos se
ejercen en su mayoría en el locus coeruleus, que activa los centros del
sueño en el cerebro.
Pacientes sedados, pero que se les puede despertar con facilidad y pueden
cumplir ordenes, con mínima depresión respiratoria.
Efectos cardiovasculares: bradicardia e hipotension.
Disminución de 7mm hg en la presión sistólica y descenso de la FC de 1 a 8
latidos por minuto.
Dosis inicial de 0.5 a 1 mcgkg en un lapso de 15 min, seguida de goteo de
0.3 a 0.7 mcgkghora

42. Droperidol
Familia: butirofenonas
Presentación: ámpula de 3ml con 2.5mg/ml
Ph: 3.0-3.8
Indicaciones:
Coadyuvante en la anestesia regional y general
Sedante y antiemético en procedimientos quirúrgicos y/o diagnósticos
Neuroleptoanalgesia (en combinación con analgésicos narcóticos)
Farmacodinamia:
Perfil farmacológico caracterizado principalmente por un efecto de bloqueo dopaminergico y
actividad alfa-1-Adrenolitica. Está desprovisto de actividad anticolinérgica y antihistamínica.
Posee un marcado efecto tranquilizante y sedativo, alivia la aprehensión y causa un estado de
despreocupación e indiferencia, a la vez que mantiene un estado de alerta refleja. Produce un
efecto antiemético. Induce un moderado bloqueo alfa-1-adrenergico y dilatación vascular
periférica.

43. Dosis:
Adultos im o iv
Premedicacion: 2,5-5mg administrados 30-60 minutos antes del acto
quirúrgico.
Coadyuvante de la anestesia general. Inducción 2.5mg por cada 10kg;
mantenimiento 1,25-2,5 mgdosis
Coadyuvante de la anestesia local. 2.5-5mg
Nauseas y vomitos 2.5-5mg cada 3-4 horas

44. Farmacocinetica
Inicio de acción. IM, IV 3-10 min
Efecto maximo 30 minutos, Biodisponibilidad de 75%
Duración 2-4 horas
Enlace a proteínas 85-90%
Metabolismo hepatico. Vd 99 a 168 litros
Eliminación renal 75%
Aclaramiento: 570ml/min….. t1/2 de 134min
Interacciones
Potencia otros depresores del snc
Disminuye los efectos presores y arritmogenicos de la adrenalina

45. Efectos secundarios
Cardiovascular: taquicardia, hipotension
SNC: temblores, escalofríos, alucinaciones, síndrome neuroleptico maligno,
hiperactividad, extrapiridalismo
Pulmonar: laríngoespasmo, broncoespasmo
Recomendaciones:
Cuando se utiliza como premedicacion, puede dar lugar a alucinaciones en los
pacientes.
Puede haber depresión del snc prolongada
En pacientes con insuficiencia hepatica puede producir encefalopatía }
Reducir dosis en pacientes con insuficiencia renal
Contraindicaciones:
Enfermedad de Párkinson

46. Gracias