Tratamiento sintomático EA
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Este documento presenta información sobre el manejo farmacológico de los síntomas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. Se discute el uso de inhibidores de colinesterasa como donepezilo, galantamina y rivastigmina para tratar síntomas leves a moderados, y la memantina para tratar síntomas severos. También se analizan estrategias para evaluar los síntomas cognitivos en ensayos clínicos y se resumen los objetivos del tratamiento para la modificación de la enfermedad de Alzheimer.
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Tratamiento sintomático EA
- 1. MANEJO FARMACOLÓGICO DE SÍNTOMAS COGNITIVOS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER II CURSO INTERNACIONAL MULTIDISCIPLINARIO DE DEMENCIA-Sociedad Peruana de Neurología 04 Julio 2015, Lima-Perú Nilton Custodio Instituto Peruano de Neurociencias ncustodio@ipn.pe
- 2. Declaración de conflictos de intereses • EXPOSITOR CONTRATADO: – Laboratorios Teva, Novartis, Janssen-Cilag, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Farmindustria, Tecnofarma, Roemmers. • INVESTIGADOR POR CONTRATO: – Laboratorio Novartis-Suiza, Pfizer-USA, Merck-Sharp-Dohme-USA, Medivation-USA, Newron/Zambon-Italia, Biogen-USA, Roche-USA. • INVESTIGADOR INDEPENDIENTE: – Instituto Peruano de Neurociencias – Universidad de Pensilvania – Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas – Clínica Internacional
- 3. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 4. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 5. “Marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer
- 6. Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes Funcionalidad Tiempo “Envejecimiento ideal” DCL “Envejecimiento esperado” Demencia Estados pre- clínicos
- 7. La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad” EDAD DCL EA L-M EA-S Pre-clínica Clínica “Funcionalidad” Función cognitiva Carga patológica
- 8. Podemos detectar casos de EA en etapas tempranas EDAD TIEMPO SALUDCEREBRAL EA DCL PRECLINICO Tratamiento Sintomático
- 9. El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas EDAD TIEMPO SALUDCEREBRAL EA DCL PRECLINICO Tratamiento Modificación EA
- 10. Estrategias terapéuticas y evolución en EA 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 PromedioenpuntajeADAScog(DS) 23 puntos: Umbral para EA “MODERADA” 45 puntos: Umbral para EA “SEVERA” 33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA” 60 Tratamiento Sintomático Tratamiento Modificación EA Sin tratamiento 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas Inhibidores ChE Antagonista NMDA Anti-amiloide Anti-Tau
- 11. Objetivos clínicos en modificación de EA • Extender el periodo de envejecimiento saludable. • Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas. • Retrasar el uso del tratamiento sintomático. PuntajeMMSE Años 10 15 20 1 2 3 4 5 Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271 Sin tratamiento Tratamiento Sintomatico Tratamiento Modificación EA
- 12. Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA diagnóstico estándar Criterios de Dubois “ EA prodrómica” Criterios modificados de Dubois “EA muy precoz” Pre-sintomática = EA Pre-clínica No síntomas, Evidencia de biomarcador disregulación de amiloide Síntomas muy leves y cualquier biomarcador Alteración de memoria episódica y cualquier biomarcador Demencia Inicio depósito de “marcas” PREVENCIÓN SECUNDARIA modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2 PREVENCIÓN PRIMARIA Hipertensión Colesterol LDL Diabetes Mellitus Cardiopatía TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
- 13. Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia Gen PPA PPA Monómero β-A Oligómero β-A Fibrillas β-A Placas Difusas Placas Maduras Producción Agregación Depósito Remoción de amiloide: Inmunización AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth) CAD-106 (Novartis) ACC-01 (Pfizer) AD-02 (Affiris) ACI-24 (AC Inmune) LU AF201513 (Lundbeck) VACUNAS Bapineuzumab (Wyeth/Elan) Solanezumab (Eli Llly) Gantenerumab (Hoffman-La Roche) INMUNIZACIÓN PASIVA
- 14. Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177 Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas
- 15. Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β- amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21) • Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1 • Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses. • 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1. • No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2. • La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos tratados no tiene clara explicación3. 1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54 2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562 3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572
- 16. IRM en post-inmunización con AN1792/QS21 Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54 22 días 64 días 41 días 87 días 170 días
- 17. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33 Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III
- 18. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33 Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración
- 19. Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21 Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III
- 20. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 21. El tratamiento sintomático en demencia de EA Síntomas cognitivos Síntomas Psicológicos y Conductuales Síntomas relacionados a AVD Incremento en calidad de vida para paciente y familia FUNCIONALIDAD
- 22. Evaluación clínica en pacientes con EA: basado en ensayos clínicos Funcionalidad (ADCS-ADL) Cognición (ADAS-Cog) (SIB) Conducta (NPI) Global (CIBIC-plus) (ADCS-CGIC) ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognitive subscale SIB Severe Impairment Battery CIBIC-plus Clinician Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input ADCS-CGIC Alzheimer's Disease Co-Operative Study – Clinical Global Impression of Change ADCS-ADL Alzheimer's Disease Co-Operative Study – Activities of Daily Living NPI Neuropsychiatric Inventory
- 23. ADAS-Cog evalúa 11 dominios • Recuerdo de palabras • Comandos u Órdenes • Praxis constructiva • Denominación de objetos/dedos • Praxis ideatoria • Orientación • Reconocimiento de palabras • Recuerdo de las instrucciones • Capacidad del Lenguaje expresivo • Dificultad para encontrar palabras • Comprensión del lenguaje hablado
- 24. Indicaciones aprobadas para demencia de EA • Inhibidores de Colinesterasa (IChEs) – Tacrine – Donepezilo – Galantamina – Rivastigmina Fallas en RCTs: • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChE EA LEVE-MODERADA
- 25. • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChEs Recientes aprobaciones en EA Severa: • IChEs – Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis – Combinación con memantina • Inhibidores de Colinesterasa (IChEs) – Tacrine – Donepezilo – Galantamina – Rivastigmina Fallas en RCTs: • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChE EA LEVE-MODERADA EA SEVERA Indicaciones aprobadas para demencia de EA
- 26. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 27. El sistema colinérgico y las funciones cognitivas
- 28. IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica
- 29. Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada Cambiospromediosen ADAS-CogdesdeelBasal Declinación en puntaje de ADAS-Cog basado en la historia natural de pacientes no tratados con EA moderada* -6 0 6 12 18 0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98 Mejoría Deterioro n =133 Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145 * Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396
- 30. Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada Cambiospromediosdesdebasal .2 .1 0 –.1 –.2 –.3 –.4 –.5 12 18 26 † * * * Semanas Placebo Rivastigmina 1- 4 mg Rivastigmina 6-12 mg Global: CIBIC-Plus2 Rivastigmina Meses –4 –2 0 –5 –3 –1 1 1 2 3 4 5 Galantamina 8 mg/d Galantamina 16 mg/d Galantamina 24 mg/d Placebo † † Funcionalidad: ADCS-ADL3 Galantamina *P<.05; †P<.01; ‡P≤.001. CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory. 1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495. 2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65 3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276 Cognición: MMSE1 Donepezilo –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0 0.5 1.0 Donepezilo Placebo Semanas 52362412 ‡ 0 LOCF ‡ * ‡
- 31. Efectos en cognición tras 6 meses de tratamiento con Donepezilo en EA L-M Rogers SL, et al. Neurology 1998;50:136-145 Inicio 6 12 18 Final 30 Deterioro Mejoría Período de lavado Semanas de terapia Cambiopromediodesdelalíneadebase delADAS-Cog -3 -2 -1 0 1 2 3 4 10 mg/día (n=157) 5 mg/día (n=154) Placebo (n=162) *** *** *** *** ** * *P<.0012; **P<.0007; ***P<.0001 vs placebo; MMSE promedio=19
- 32. Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento con Galantamina en EA L-M Galantamina 24 mg/ Galantamina 32 mg/ Placebo/ Galantamina 24 mg (n=116) Galantamina 24 mg (n=102) Galantamina 24 mg (n=135) * P=0.03 vs placebo/galantamine 24 mg –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 Inicio 13 26 39 52 Cambiopromediodesdelalínea debasedelADAS-Cog Doble ciego Abierto Semanas * Mejoría Deterioro Todos los pacientes Con Galantamina Raskind MA et al, Neurology 2000;54:2261-2268
- 33. Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento con Rivastigmina en EA L-M -4 -2 0 +2 +4 +6 +8 +10 MEJORÍA DETERIORO CambiosenADAS-Cog desdeelbasal 12 26 38 44 52 * ** ** ** * p<0,001 vs placebo ** p<0,001 vs placebo proyectado Farlow M. Eur Neurol 2000;44:236-241 Doble Ciego Abierto 9-12 mg/día 3-6mg/día Placebo Todos los pacientes con Rivastigmina
- 34. Deterioro en ADAS-Cog tras 5 años de tratamiento continuo con Rivastigmina en cápsulas en EA L-M n: 1998 1832 1490 1219 1003 810 611 399 279 166 75 semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pacientes tratados con Rivastigmina Proyección basada en Modelos de deterioro de pacientes no tratados Proyección basada en Modelos de deterioro en pacientes no tratados (ajustada según el estado al ingreso de los pacientes que permanecen en el estudio) Sano M, et al. ICADRD 2004. P1-501 PromedioenpuntajeADAS-Cog(DS) 23 puntos: Umbral para EA “MODERADA” 45 puntos: Umbral para EA “SEVERA” 33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”
- 35. Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251 Cognición: SIB CIBIC-Plus
- 36. Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353 Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog) OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease) Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas 16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15 Menor declinación en ADAS-Cog, pero significativo a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
- 37. Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353 Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis: Funciones ejecutivas y conductual
- 38. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 39. Memantina bloquea selectivamente la activación patológica de los receptores NMDA Activación patológica de receptores de NMDA Noise Ca2+ Reposo Anormal Ca2+ Memantina bloquea activación glutamatérgica y neurodegeneración crónica Noise M Memantina facilita la actividad cognitiva Signal Noise M
- 40. Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341. Diferenciaenpuntajes -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 12 28 Semanas Memantina Placebo 0 End Point (LOCF) P=.002 P<.001*P<.001*P=.068 Cognition: SIB 4 12 28 Semanas 0 End Point (LOCF) -7 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -6 Memantina Placebo P=.003 P=.02*P=.106*P=.145 ADCS-ADL19 PorcentajedePacientes Puntaje global CIBIC-Plus Mejoría Deterioro No Cambio Memantina Placebo 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 6 7 CIBIC-Plus
- 41. *P=.03; análisis LOCF ; n=394 Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324. ADCS-ADL19 CIBIC-Plus Cambiospromediosdesdeelbasal enPuntajedelADCS-ADL19 Deterioro n = 198 198 190 185 181 172 198 n = 197 195 182 170 163 152 197 P=.03P=.02P=.03P=.02P=.01P=.03 Mejoría -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 Memantina Placebo PorcentajedePacientes Mejoría Deterioro Puntaje Global CIBIC-Plus Placebo + Donepezilo (n=196) Memantina+ Donepezilo (n=198) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 6 7 No Cambio 0 4 8 12 18 24 End Point (LOCF) Semanas de tratamiento Terapia de combinación Memantina/Donepezilo en EA Moderada-Severa:
- 42. Finalmente, qué nos dice la evidencia? Demencia EA Leve EA ProdrómicaEA Pre-clínica Demencia EA Moderada Demencia EA Severa Donepezilo 20 Galantamina ER 24 Rivastigmina Patch 15 Donepezilo 20 Rivastigmina Patch 15 Memantina 10 BID
- 43. Agenda • Sintomáticos y modificación de la enfermedad. • Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos. • Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer. • Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer. • Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
- 44. Cambiosdesdeelbasal rescate rescate CambiosdesdeelBasal Bajas dosis iniciales Altas dosis iniciales IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio? Lo mejor para después Lo mejor desde el inicio
- 45. Diagnostico Temprano Inicio Inmediato del Tratamiento(Baja Dosis) Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor para después
- 46. Diagnostico Temprano Inicio Inmediato del Tratamiento(Baja Dosis) Seguimiento Declinacion Significativa No Si Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día Aumentar la Dosis! Rivastigmina cápsulas 12 mg/día Rivastigmina patch 9.5 mg/24 h Donepezilo tabletas 10 mg/día Galantamina ER cápsulas16 mg/día ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor para después
- 47. Diagnostico Temprano Inicio Inmediato del Tratamiento(Baja Dosis) Seguimiento Declinacion Significativa No Si Seguimiento Declinacion Significativa No Si Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina parche 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día Aumentar la Dosis! Rivastigmina cápsulas 12 mg/día Rivastigmina patch 9.5 mg/24 h Donepezilo tabletas 10 mg/día Galantamina ER cápsulas 16 mg/día Aumentar la Dosis Rivastigmina patch 13.3 mg/24 h Galantamina ER cápsulas 24 mg/día Donepezilo 20 mg/día ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor para después
- 48. Diagnostico Temprano Prescribe tratamiento inmediatamente ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor desde el inicio Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
- 49. Titular la Dosis al maximo probado ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor desde el inicio Diagnostico Temprano Prescribe tratamiento inmediatamente Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día Rivastigmina cápsulas 12 mg/día Rivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 h Donepezilo tabletas 10 -20mg/día Galantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día
- 50. Titular la Dosis al maximo probado Diagnostico Temprano Prescribe tratamiento inmediatamente Rivastigmina cápsulas 3 mg/día Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h Donepezilo tabletas 5 mg/día Galantamina ER cápsulas 8 mg/día Rivastigmina cápsulas 12 mg/día Rivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 h Donepezilo tabletas 10 -20mg/día Galantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día ‘Tratamiento Óptimo’ Lo mejor desde el inicio Intervenciones No farmacologicas (ej. Estimulacion Cognitiva) Generar una Red Local de pacientes y cuidadores para el soporte emocional Explicar sobre las expectativas y beneficios del tratamiento Hasta que aparezca una cura , permitimos al paciente vivir con la mejor calidad de vida posible Permanecer bajo tratamiento tanto tiempo como sea posible Agregar memantina en los casos moderados/severos
Notas del editor
- Modelos que evaluan cambios en la EA en el curso del tiempo: SINTOMATICO vs MODIFICACION DE LA ENFERMEDAD En el MODELO SINTOMATICO: La medicacion es administrada a un paciente y sus sintomas mejoran por un periodo de tiempo, pero la tasa de declinacion no es afectada, y finalmente la trayectoria descendente es paralela a la condicion de los pacientes no tratados. En el MODELO MODIFICACION DE LA ENFERMEDAD: la medicacion afecta la trayectoria de declinacion y ademas preserva la cognicion y funcionabilidad comparada con los grupos de pacientes no tratados. Ello implica intuitivamente un efecto sobre los mecanismos fisiopatologicos de la enfermedad. Los agentes anti-amiloide afecta primariamente la produccion, acumulacion, remocion o bloqueo de la toxicidad asociado con en el peptido BA.
- La inmunoterapia promueve “solubilización” e incrementa “depuración” de amiloide.
- Reduccion de la carga de placas en 50% en el cerebro (hipocampo y corteza)de ratas inmunizadas con B-amiloide 42 (B y D), comparado con el cerebro de ratas controles (A y C). La vacuna consiste de un agregado de BA 42 y un coadyuvante QS21 de activadores de respuesta Th1 (celulas T-helper).
- No obstante, el ensayo se interumpio las evidencias indican que la inmunoterapia con B-amiloide puede ser util en EA.
- 18 pacientes (6%) del total de pacientes con EA tratados con la vacuna activa, desarrolló formas de meningoencefalitis aguda despues de haber recibido la mayoría de ellos dos dosis, y en algunos casos, uno o tras las seis inicialmente dosis planificadas de la vacuna activa. Si bien es cierto la vacunacion activa tambien produjo una respuesta inmune humoral en una subpoblacion de los pacientes vacunados con un incremento significativo de los titulos de Ig G y M, los titulos de los anticuerpos no fueron relacionados a la ocurrencia o severidad de la MEC. Serial brain MRI scans of Patient 2. A set of fast fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR; repetition time 11,000 milliseconds, echo time 140 milliseconds, inversion time 2,500 milliseconds) T2-weighted images performed 22 days (A1 and A2), 41 days (B1 and B2), 64 days (C1 and C2), 87 days (D), and 170 days (E) after immunization. (A) Presence of high signal intensities in the subcortical white matter and in the central sulcus (A1); numerous high signal intensities in the deep white matter (A2). (B) All sulci present an increased signal intensity that is related to the presence of protein in the CSF (B1); new lesions in the white matter of the right cerebellar peduncle (B2). (C) Worsening in the number and location of the lesions, now affecting the white matter and the gray matter of the cerebral (C1) and the cerebellar cortex (C2), while the lesions in the cerebellar peduncle have disappeared. (D) Extensive new lesions in the deep posterior white matter also affecting the adjacent cortex. (E) New lesions in the deep frontal white matter, while some lesions in the posterior white matter disappeared. (Courtesy of Prof. Vincent Dousset, trial neuroradiologist). ESTO CONDUJO AL DESARROLLO DE VACUNAS DE SEGUNDA GENERACION que son vacunas activas presumiblemente seguras con formulaciones de activadores de Th1 menos potentes y ademas de variaciones en el epitope (pues algunos son en la fraccion terminal C o N del B-amiloide). POR OTRO LADO, LA VACUNACION PASIVA es otra estrategia en el tratamiento modificador de la EA, pues la transferencia pasiva de anticuerpos terapeuticos puede evitar la respuesta celular T observada en la vacunacion activa. Los principales ensayos en este grupo de anticuerpos monoclonales contra diversos epitopes se encuentran en desarrollo, siendo el de mejor posibilidad de exito porque fue el primero en llegar a estudios de Fase III es el realizado por Elan/Wyeth con BAPINEUZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el terminal N del B-amiloide.
- We conducted two double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials involving patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease — one involving 1121 carriers of the apolipoprotein E (APOE) ε4 allele and the other involving 1331 noncarriers. Bapineuzumab or placebo, with doses varying by study, was administered by intravenous infusion every 13 weeks for 78 weeks. The primary outcome measures were scores on the 11-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog11, with scores ranging from 0 to 70 and higher scores indicatinggreater impairment) and the Disability Assessment for Dementia (DAD, with scores ranging from 0 to 100 and higher scores indicating less impairment). A total of 1090 carriers and 1114 noncarriers were included in the efficacy analysis. Secondary outcome measures included findings on positron-emission tomographic amyloid imaging with the use of Pittsburgh compound B (PIB-PET) and cerebrospinal fluid phosphorylated tau (phospho-tau) concentrations. Results There were no significant between-group differences in the primary outcomes. At week 78, the between-group differences in the change from baseline in the ADAS-cog11 and DAD scores (bapineuzumab group minus placebo group) were −0.2 (P = 0.80) and −1.2 (P = 0.34), respectively, in the carrier study; the corresponding differences in the noncarrier study were −0.3 (P = 0.64) and 2.8 (P = 0.07) with the 0.5-mg-per-kilogram dose of bapineuzumab and 0.4 (P = 0.62) and 0.9 (P = 0.55) with the 1.0-mg-per-kilogram dose. The major safety finding was amyloid-related imaging abnormalities with edema among patients receiving bapineuzumab, which increased with bapineuzumab dose and APOE ε4 allele number and which led to discontinuation of the 2.0-mg-per-kilogram dose.
- Between-group differences were observed with respect to PIB-PET and cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations in APOE ε4 allele carriers but not in noncarriers. Conclusions Bapineuzumab did not improve clinical outcomes in patients with Alzheimer’s disease, despite treatment differences in biomarkers observed in APOE ε4 carriers. Among APOE ε4 carriers, bapineuzumab was associated with reduced cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations, a marker of neurodegeneration; this finding is consistent with phase 2 results. Among noncarriers, bapineuzumab was not associated with a significant lowering of cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations in the analysis of pooled data from the 0.5-mg-per-kilogram and 1.0-mg-per-kilogram groups — the prespecified primary analysis for this outcome. However, in pre specified exploratory analyses, a reduction in cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations was observed with the 1.0-mg-per-kilogram dose, but not the 0.5-mgper- kilogram dose, relative to placebo. A decreased rate of accumulation of amyloid in the brain on PIB-PET was seen in APOE ε4 carriers who received bapineuzumab, but the difference was smaller than that seen in phase 2 studies, which included the 2.0-mg-per-kilogram dose. Significant between-group differences in amyloid on PIB-PET were not seen in the noncarrier study, but the relatively small number of noncarriers who could be evaluated limits the conclusions that can be drawn regarding such changes. The negative scans for amyloid in 36% of APOE ε4 noncarriers at baseline raises concern about the reliability of diagnoses of Alzheimer’s disease among non carriers and suggests the possible usefulness of incorporating amyloid thresholds into eligibility criteria in future trials of anti-amyloid therapy. Although biomarker results in the carrier study suggest that bapineuzumab may modify Aβ accumulation and a downstream biomarker (phospho-tau), neither trial showed a benefit of bapineuzumab with respect to clinical outcomes. As reported elsewhere in this issue of the Journal, two recent phase 3 clinical trials with solanezumab, another anti-Aβ monoclonal antibody, also did not show benefit with respect to the primary clinical outcomes in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Amyloid accumulation probably starts many years before the onset of symptoms and initiation of anti-amyloid treatment only after dementia develops may be too late to affect the clinical course of the disease.
- In two phase 3, double-blind trials (EXPEDITION 1 and EXPEDITION 2), we randomly assigned 1012 and 1040 patients, respectively, with mild-to-moderate Alzheimer’s disease to receive placebo or solanezumab (administered intravenously at a dose of 400 mg) every 4 weeks for 18 months. The primary outcomes were the changes from baseline to week 80 in scores on the 11-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog11; range, 0 to 70, with higher scores indicating greater cognitive impairment) and the Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living scale (ADCS-ADL; range, 0 to 78, with lower scores indicating worse functioning). After analysis of data from EXPEDITION 1, the primary outcome for EXPEDITION 2 was revised to the change in scores on the 14-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog14; range, 0 to 90, with higher scores indicating greater impairment), in patients with mild Alzheimer’s disease. Two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies of solanezumab treatment were performed in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Neither study showed a benefit of solanezumab with respect to the originally designated coprimary outcomes: the changes from baseline in scores on the ADAS-cog11 and the ADCS-ADL scale. On the basis of the results of EXPEDITION 1 and while EXPEDITION 2 was still under way, the statistical analysis plan of EXPEDITION 2 was amended to designate the change in ADAS-cog14 scores in patients with mild Alzheimer’s disease as the primary outcome. Solanezumab treatment did not significantly improve ADAS-cog14 scores in the EXPEDITION 2 study in patients with mild Alzheimer’s disease, as hoped. Thus, the two phase 3 studies were negative. As predicted on the basis of preclinical data showing that solanezumab does not directly target fibrillar amyloid plaques, this monoclonal antibody therapy was associated with a low incidence of amyloid-related imaging abnormalities with edema or hemorrhage. It has been proposed that therapies targeting amyloid in patients with Alzheimer’s disease must be instituted early in the disease, possibly in presymptomatic stages, to substantially modify the symptoms or course of the disease. However, the revised statistical analysis plan for EXPEDITION 2, which focused on patients with mild Alzheimer’s disease, did not show clinical efficacy of solanezumab. It is possible that larger studies of solanezumab in patients with mild Alzheimer’s disease or studies of solanezumab in asymptomatic persons with biomarker evidence of brain amyloid accumulation will show efficacy.
- Secondary Efficacy Assessments Time to Functional Decline Functional decline on the ADCS-IADL [ITT(DB)-OC] tended to occur later in the 13.3 mg/24 h patch group than in the 9.5 mg/24 h patch group, although the observed difference did not reach significance. Over the 48-week DB phase, the proportion of patients with functional decline was also lower in the 13.3 mg/24 h patch group (77.0%) compared with the 9.5 mg/24 h patch group (81.2%), but the difference was not statistically significant. Other Secondary Efficacy Assessments There were no significant between-group differences on the other secondary efficacy outcomes. The mean time to complete the TMT-A and TMT-B was slightly longer in the 9.5 mg/24 h patch group compared with the 13.3 mg/24 h patch group at DB baseline. Patients in the 13.3 mg/24 h patch group had numerically smaller increases in time to complete the TMT-A at DB weeks 24 and 48 compared with those in the 9.5 mg/24 h patch group. The greatest differences between groups were observed at week 24; differences in LS means (DLSM) were not significant for the ITT(DB)-LOCF (table 3) or -OC populations (data not shown). The 13.3 mg/24 h patch group had numerically larger increases in time to complete the TMT-B at weeks 24 and 48 compared with the 9.5 mg/ 24 h patch group. The greatest DLSM was observed at week 24; however, there were no significant differences between groups at any time point in the ITT(DB)-LOCF (table 3) or -OC populations (data not shown). Both treatment groups showed slight deterioration or no change from baseline at the study end point for both the NPI-10 and NPI-D scales. Between-dose treatment differences were not significantly different (table 3). There were no between-dose statistically significant differences in the time to functional decline, and performance on the TMT-A and TMT-B tests for executive function. Likewise, no significant effect of the higherdose patch was observed on the behavioural scales, the NPI-10 and NPI-D. However, numerical trends towards greater efficacy of the 13.3 mg/24 h patch were observed in all but one (TMT-B) of these secondary outcomes. Interpretation of the TMT-B test results was limited due to the fact that the majority of patients were not able to perform the test within the given time period at DB baseline and later assessments. This may contribute to the observed lack of treatment effect on the TMT-B since a maximum time of 420 s was recorded for these patients. The NPI-D provides a reliable measure of caregiver distress related to neuropsychiatric symptoms and behavioural disturbances [28]; global measures of caregiver burden and quality of life were not assessed. However, these measures may show treatment-related benefits as a result of the reduced decline in the patients’ ability to perform IADLs seen in this study.