ESCENARIOS TERAPÉUTICOS EN INFECCIONES DE TRASMISIÓN VERTICAL Y VIH

1. UNIVERSIDAD AUTONOMA DE ICA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
FARMACOLOGIA HUMANA
Clase 9
ESCENARIOS TERAPÉUTICOS EN INFECCIONES DE TRASMISIÓN VERTICAL Y VIH
PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son lentivirus, familia de retrovirus de
mamífero que evolucionó hasta causar una infección persistente crónica con síntomas clínicos
graduales. A diferencia de los herpesvirus, este virus muestra multiplicación constante después
de la infección y, aunque algunas células infectadas albergan virus que no se multiplican en el
transcurso de varios años, la infectividad se conserva y no suele haber un periodo real de
latencia vírica posterior a la infección (Greene y Peterlin, 2002).
Existen dos familias principales del VIH. La mayor parte de la epidemia es causada por VIH-1;
VIH-2 es un pariente cercano cuya distribución se concentra en África Occidental. El VIH-1 tiene
gran diversidad genética y consta por lo menos de cinco subfamilias o subclases. El VIH-1 y el
VIH-2 tienen sensibilidad similar in vitro a la mayor parte de los antirretrovíricos, aunque los
inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (nonnucleoside reverse transcriptase
inhibitors, NNRTI) son específicos del VIH-1 y carecen de actividad contra el VIH-2. Dentro de
las cepas clínicas del VIH-1, la subclase por sí misma no parece tener mayores efectos en la
sensibilidad farmacológica.
ESTRUCTURA VÍRICA
El VIH es un retrovirus típico, con un genoma pequeño del RNA, compuesto de 9 300 pares de
bases. La nucleocápside encierra dos copias del genoma y está envuelta en una cubierta doble
de lípidos, que deriva de la membrana plasmática de la célula hospedadora. El genoma vírico
codifica tres principales marcos de lectura abiertos: gag codifica una poliproteína que es
procesada para liberar las principales proteínas estructurales del virus; pol se superpone a gag
y codifica tres actividades enzimáticas importantes, una polimerasa de DNA dependiente del
RNA o transcriptasa inversa con actividad del RNAasa, una proteasa y la integrasa vírica; y env
codifica la gran cubierta proteínica transmembrana encargada de la fijación a la célula y su
penetración. Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que fomentan la
producción del virión o combaten las defensas del hospedador. Éstas comprenden a tat, rev,
nef y vpr (Greene y Peterlin, 2002).

2. ¿CÓMO EL VIRUS GENERA LA ENFERMEDAD?
Se piensa que la transmisión sexual de la infección por VIH es gobernada por una o unas
cuantas partículas víricas infecciosas. Poco después de la infección, el virus se reproduce con
rapidez, multiplicación que alcanza su punto máximo en dos a cuatro semanas, con 109 o más
células infectadas. Este punto máximo conlleva una caída transitoria en el número de linfocitos
T periféricos CD4(cooperadores). Por efecto de las nuevas respuestas inmunitarias del
hospedador y la reducción en el número de células objetivo, la cantidad de viriones infecciosos
reflejados a través de la concentración del RNA vírico en el plasma (llamada también carga
vírica) desciende hasta un nivel semiestable. Este nivel de actividad vírica se denomina carga
vírica basal y refleja la interrelación existente entre la inmunidad del hospedador y la
patogenicidad del virus infectante (Coffin, 1995). La mayor parte de los virus deriva de las
células CD4+ que se recambian con una semivida de 2.2 días (Perelson et al., 1996). Así, en el
sujeto infectado promedio se producen varios billones de partículas víricas infecciosas cada dos
a tres días.
ANTECEDENTES DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
Un logro muy importante en los últimos años ha sido el descubrimiento y el rápido desarrollo
de varias combinaciones de antirretrovíricos que permiten contener a largo plazo la
reproducción del VIH. La cooperación entre gobiernos e investigadores académicos, la industria
farmacéutica y las instituciones legislativas de Estados Unidos y Europa han convertido pronto
las observaciones en métodos terapéuticos nuevos. Gracias a la identificación del VIH como

3. agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en 1985, y de su genoma
completo (Fisher et al., 1985) fue posible diseñar inhibidores selectivos.

4. PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA CONTRA EL VIH
El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad derivan de los efectos
nocivos directos que tiene el VIH en las células hospedadoras, principalmente los linfocitos T
CD4. Este punto de vista se basa en estudios que han demostrado la importancia que tienen la
concentración plasmática alta del RNA vírico (Mellors et al., 1996) y la cuenta reducida de
linfocitos CD4+ (Mellors et al., 1997) como factores predictivos del avance de la enfermedad y
la mortalidad. Esta perspectiva se ha confirmado gracias a la evidencia de que los esquemas
terapéuticos que suprimen a largo plazo la reproducción del VIH (que se mide por el descenso
del RNA vírico en el plasma) y producen un aumento de las células CD4 periféricas son útiles
desde el punto de vista clínico (Lee et al., 2001). La finalidad del tratamiento es suprimir en
todo lo posible la reproducción vírica por el mayor tiempo posible. Durante la epidemia, la
decisión sobre el momento ideal para emprender el tratamiento antirretrovírico ha cambiado
considerablemente. La zidovudina, que fue el primer antiretrovírico, fue aprobada al principio
únicamente para los pacientes con enfermedad sintomática avanzada. En esta población, la
monoterapia con zidovudina redujo espectacularmente la mortalidad por el SIDA después de
sólo seis meses de tratamiento en comparación con placebo (Fischl et al., 1987). Los beneficios
clínicos de este fármaco en los pacientes con SIDA menos avanzado o sin síntomas eran más
difíciles de demostrar, y en dos estudios clínicos comparativos grandes no se demostraron
beneficios del tratamiento temprano en comparación con el tardío.

5. MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH
Nucleósidos y Nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
La polimerasa de DNA dependiente de RNA y codificada por el VIH, llamada también
transcriptasa inversa, convierte al RNA vírico en DNA provírico, que luego se incorpora en un
cromosoma de la célula hospedadora. Los inhibidores actuales de esta enzima son análogos
nucleósidos o nucleótidos, o bien no nucleósidos). Al igual que los demás antirretrovíricos, los
inhibidores de la transcriptasa inversa impiden la infección de las células propensas, pero no
repercuten en las que ya albergan al VIH. Los análogos nucleosídicos y nucleotídicos deben
entrar en la célula y someterse a fosforilación para generar sustratos sintéticos para la enzima
(cuadro 50-3). Los análogos fosforilados bloquean la reproducción del genoma vírico al inhibir
en forma competitiva la incorporación de los nucleótidos originales y al interrumpir la
prolongación del DNA provírico naciente, porque carecen del grupo 3-hidroxilo.

7. En ellos encontramos a: la Zidovudina, Didanosina, Estavudina, Zalcitabina, Lamivudina,
Abacavir, Tenofovir, Emtricitabina.
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
El grupo de los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) incluye varios
sustratos químicos que se fijan a un “bolsillo” hidrófobo en la subunidad p66 de la transcriptasa
inversa del VIH-1. Este bolsillo no es indispensable para la función de la enzima y se sitúa lejos
de un sitio activo. Estos compuestos inducen un cambio en la conformación de la estructura
tridimensional de la enzima, que reduce considerablemente su actividad, de manera que
actúan como inhibidores no competitivos (Spence et al., 1995). A diferencia de los inhibidores
nucleosídicos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa, estos compuestos no requieren
fosforilación intracelular para adquirir actividad. Como el sitio de fi jación de los NNRTI es
específico de cada cepa vírica, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no
contra el VIH-2 ni otros retrovirus, por lo que no debe utilizarse en estos casos (Harris y
Montaner, 2000). Estos compuestos tampoco son activos contra las polimerasas del DNA de la
célula hospedadora. Los dos medicamentos más utilizados de esta categoría, efavirenz y
nevirapina, son bastante potentes y reducen de manera transitoria la concentración plasmática
del RNA vírico cuando se administran sin otros fármacos (Havlir et al., 1995; Wei et al., 1995).
Entre ellos están: Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz.

8. INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH
Los inhibidores de la proteasa del VIH son sustancias químicas similares a péptidos que inhiben
por competencia la acción de la proteasa de aspartilo vírica (fi g. 50-5). Esta proteasa es un
homodímero que consta de dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero aporta un
residuo de ácido aspártico que es indispensable para la catálisis (Pearl y Taylor, 1987). El sitio
preferente para la descomposición de esta enzima es el extremo N terminal de los residuos de
prolina, en particular entre fenilalanina y prolina. Las proteasas de aspartilo humanas (p. ej.,
renina, pepsina, gastrisina y catepsinas D y E) contienen una sola cadena de polipéptidos
y los inhibidores de la proteasa del VIH no las inhiben. Estos fármacos inhiben la
descomposición proteolítica de las proteínas gag y pol del VIH que comprenden componentes
estructurales (p17, p24, p9 y p7) y enzimáticos (transcriptasa inversa, proteasa e integrasa) que
son esenciales para el virus. De esta manera impiden la metamorfosis de las partículas víricas
hasta alcanzar su forma infectante madura (Flexner, 1998). Los pacientes infectados que
recibieron únicamente inhibidores de la proteasa del VIH mostraron una reducción de 100 a 1
000 veces mayor de la concentración del RNA plasmático vírico en un lapso de 12 semanas,
muy similar a lo que ocurre con los NNRTI (Ho et al., 1995).

9. Podemos encontrar a: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir y Fosamprenavir,
Lopinavir, Atazanavir.
INHIBIDORES DE LA PENETRACIÓN
La enfuvirtida es el único inhibidor de la penetración del VIH con que se cuenta en la
actualidad, aunque están en investigación varios fármacos de este tipo. La enfuvirtida es un
péptido sintético derivado del VIH que originalmente se estudió como posible vacuna parcial,
por la gran conservación de las secuencias dentro de las cepas del VIH-1. Este péptido mostró
gran actividad contra el VIH in vitro, propiedad que finalmente se atribuyó a la inhibición
selectiva de la fusión de la membrana gobernada por VIH (Jiang et al., 1993; Wild et al., 1994).
La elaboración de la enfuvirtida es cara y debe administrarse por inyección subcutánea cada 12
h. Su costo y vía de administración limitan su aplicación. Por el contrario, la mayor parte de los
inhibidores de entrada que se están investigando son moléculas pequeñas y pueden
administrarse por vía oral.
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS ACTUALES
Diversos grupos de expertos publican periódicamente una lista de recomendaciones sobre las
mejores combinaciones de antirretrovíricos para el tratamiento de pacientes tanto ya tratados
como nunca tratados. En Estados Unidos, el Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV
Infection organizado por el Department of Health and Human Services (DHHS) publica
principios actualizados cada seis meses. Los lineamientos del DHHS de octubre de 2004 para
comenzar el tratamiento en los pacientes con VIH que no se han tratado antes se resumen en el
cuadro 50-2. Estas recomendaciones se basan en la evaluación de los resultados obtenidos en
los estudios clínicos publicados sobre el momento ideal para emprender el tratamiento, para
cambiar de esquema terapéutico y el tipo de esquema que da mejores resultados en términos
de eficacia antivírica, seguridad y tolerancia.

10. REFERENCIA BIBLIOGRAFICA
FARMACOLOGIA HUMANA. JESUS FLOREZ JUAN ANTONIO ARANJO Y AFRICA MEDIAVILLA -
MASSON S.A. CUARTA EDICIÓN 2003.
LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. LAURENCE L. BRUNTON - JOHN S. LAZO
KEITH L. PARKER - MC GRAW-HILL - UNDECIMA EDICIÓN 2007.
FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. BERTRAM G. KATZUNG - MANUAL MODERNO - NOVENA
EDICIÓN 2004.
DOCENTE: Dr. MIGUEL ÁNGEL HERNÁNDEZ LÓPEZ