Este documento resume las principales complicaciones neurológicas de las terapias contra el cáncer. Describe síndromes agudos como la encefalopatía reversible y la disfunción cerebelosa, así como complicaciones crónicas como la disfunción cognitiva. Explica los diagnósticos diferenciales y analiza los efectos neurológicos específicos de fármacos como el metotrexate, la citarabina y la ifosfamida. Finalmente, cubre otros trastornos como la mielopatía, la neuropatía perifé

1. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LAS
TERAPIAS CONTRA EL CÁNCER
DR. JOSÉ PINTO LLERENA
MR3MI-CHMDRAAM

2. TEMAS A TRATAR
 Introducción
 Síndromes Agudos que afectan SNC
 Encefalopatía posterior reversible
 Disfunción cerebelosa
 Disfunción cognitiva
 Eventos Cerebro Vasculares
 Mielopatía
 Neuropatía Periférica
 Complicaciones Neuromusculares
 Conclusiones

3. INTRODUCCIÓN
 Algunas ocurren durante el tratamiento y otras meses o años posteriores
 Debido a que la reparación neural es limitada, se debe prevenir y reconocer temprano
 Siempre establecer el diagnóstico diferencial y descartarlo
 Por lo general la evaluación de estos pacientes debe ser apoyada en estudios de imagen
 La neurotoxicidad va a depender: medicamento escogido, dosis acumulada del
medicamento, duración del tratamiento y morbilidad neurológica subyacente
 Factores de riesgo: escalar la dosis, combinación vs monoterapia, radioterapia cerebral, altas
dosis de QMTx en pacientes trasplantados de M.O., la QMTx posterior a la Radiación.
 Citostáticos + relacionados a Neurotoxicidad: citarabina, metotrexate e ifosfamida.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol
2012; 18(2)355-365.
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.

4. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Diagnóstico Diferencial de
Neurológicas en Pacientes con
Compresión o Infiltración por Tumor
• Metástasis cerebral
• Carcinomatosis leptomeníngea
• Compresión medular
Síndrome paraneoplásico
Epilepsia
Infecciones
Efectos de Radioterapia
Diagnóstico Diferencial de
Complicaciones Neurológicas en
Pacientes con Cáncer
Injuria Tóxico-Metabólica
Deficiencia Nutricional
Evento Cerebrovascular
• Hemorragia intracraneal
• ECV isquémico
• Trombosis de Seno Venoso
Falla Orgánica
• Falla hepática
• Falla Renal
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5. AFECCIÓN DE SNC
 Cruzar barrera hematoencefálica
 Encefalopatía Aguda, subaguda y crónica
 PRES
 Disfunción Cerebelar

6. AFECCIÓN DE SNC
FÁRMACO EFECTO EN SNC
Ifosfamida Agente alquilante (Tx de tumores sólidos)
Altas dosis: síndrome de encefalopatía aguda > 1.5 g/m2 (10-15 % de muerte)
Sx: confusión, alucinaciones, convulsiones y somnolencia
Tx: suspender fármaco (recupera 48-72 h)
Terapia con tiamina 100 mg IV cada 4 a 6 horas (profilaxis) y Azul de metileno 50 mg IV
cada 4 horas (Tx)
Busulfan Epilepsia generalizada
3 a 4to día de Tx
Fenitoína vs Benzodiacepinas
Metotrexate Antimetabolito. Leucemia y linfoma
Encefalopatía Aguda y Convulsiones a las 24 horas de Tx
Metotrexate IT => meningitis aséptica (hrs). Cefalea, rigidez nucal, vómitos y letargia
LCR: pleocitosis linfocítica y Proteínas elevadas con cultivos negativos
La mayor complicación tardía: leucoencefalopatía
MRI: hiperintensidades periventriculares difusas que no refuerzan con contraste.
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7. AFECCIÓN DE SNC
FÁRMACO EFECTO TÓXICO
Citarabina (ARA-C) Antimetabolito
Leucemia y linfoma
Síndrome cerebeloso. (marcha atáxica e inestabilidad de la marcha)
Confusión y encefalopatía previo a Sd cerebeloso
Atrofia cerebelar por pérdida de Cél de Purkinje
Descontinuar altas dosis
ARA-C IT => meningits aséptica y mielopatía. Dolor de espalda de días a
semanas, paraparesia flácida ascendente rápida.
MRI de ME normal o con edema en regiones focalizadas y reforzamiento
intramedular. (rara vez recuperan)
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8. ENCEFALOPATÍA AGUDA
 De horas a días
 Desorientación, confusión, agitación o coma
 Mioclonías, alucinaciones, convulsiones
 Se debe descartar otras etiologías: virales, estatus epiléptico no convulsivo, paraneoplásicos,
metástasis cerebrales, trastorno metabólico.
 Fármacos más relacionados: metotrexate e ifosfamida
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10. ENCEFALOPATÍA SUBAGUDA
 Días a semanas
 Fármacos más relacionados: MTX y Cisplatino
 Confusión, convulsiones, signos de focalización, hemiparesia y afasia.
 MRI: en ausencia de cambios en la perfusión o vasculares se interpreta como edema
citotóxico de la materia blanca que respeta la corteza cerebral
 En niños: dextrometorfano (antagonista no competitivo de NMDA) 1-2 mg/kg oral ha ayudado
a mejoría de los síntomas
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11. ENCEFALOPATÍA CRÓNICA
 MESES A AÑOS
 Irreversible y progresiva
 Fármacos más relacionados: MTX y CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona)
 Factor de riesgo más importante: radiación cerebral previa al inicio de QMTx
 Síntomas: afección de la memoria, desorientación, pérdida de la iniciativa, apatía y
demencia.
 MRI: leucoencefalopatía y atrofia importante de materia blanca
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12. FÁRMACOS Y TRASTORNOS RELACIONADOS A SNC
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13. ENCEFALOPATÍA POR MTX
 Masculino de 35 años
 Linfoma NH de Células B grandes
 Leucoencefalopatía y atrofia cerebral
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14. SÍNDROME DE ENCEFALOPATÍA POSTERIOR REVERSIBLE (PRES)
 Agudo o subagudo
 Confusión, cefalea, convulsiones y defectos visuales (visión borrosa a ceguera cortical)
 MRI: regiones focales de edema hemisférico simétrico de regiones focales, visibles en T2.
 Lóbulos parietal, occipital, frontal, unión inferior temporo-occipital y cerebelo.
 Autoregulación del flujo cerebral y disfunción endotelial
 Asociado a HTA, eclampsia y medicamentos inmunosupresores (tacrolimus y ciclofosfamida) y
posterior a trasplante de órganos o M.O.
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15. PRES
 Drogas + asociadas: cisplatino, ciclofosfamida , cortiocoides (altas dosis), L asparaginasa,
gemcitabina, bevacizumab, sorafenib y factor de crecimiento.
 Mayor reporte de casos en anti VEGF y su receptor (bevacizumab, sorafenib y sunitinib), mayor
inducción de HTA
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16. DISFUNCIÓN CEREBELOSA
 Ataxia, nistagmo y disartria
 Fármaco más relacionado: ARA-C (citarabina) dosis > 36 g/m2
 Pérdida generalizada de células de Purkinje
 Factores de riesgo: edad avanzada, elevación de creatinina sérica y fosfatasa alcalina
 Raramente acompañado por encefalopatía aguda
 Es reversible (mayoría)
 5-FU: reversible con retiro del medicamento y regresa al re-exponer al paciente.
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17. DISFUNCIÓN COGNITIVA
 Efecto adverso más relacionado a IT o IV
 También en QMTX sistémica
 factores de riesgo: edad, nivel cognitivo previo a la QMTX , nivel de función cognitiva previo
al tratamiento, anomalías metabólicas-tóxicas, fatiga y otras comorbilidades médicas.
 Autolimitada
 Pérdida leve de memoria a severa demencia
 MRI: cambios estructurales y funcionales en SNC por la QMTX
 Pacientes susceptibles: edad menor de 5 años al dx y sexo femenino.
 Se debe ajustar tratamiento.
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18. EVENTOS CEREBROVASCULARES
 Variedad de mecanismos: defectos de coagulación, infección, infiltración tumoral
 Medicamentos causa poco común de ECV (isquemia hasta TEP)
 L-asparaginasa, imatinib, bevacizumab, sunitinib, sorafenib, cisplatino y metotrexate.
 Complicaciones trombóticas serias de L-asparaginasa es Trombosis de senos venosos.
 Cefalea, alteración del estado de conciencia y déficit neurológico focal
 TSV de seno sagital => signo del delta vacío en CT cerebral contrastado
 Microangiopatía trombótica luego de Mitomicina C, gemcitabina y ciclosporina
 MRI; infartos tempranos
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19. EVENTOS CEREBROVASCULARES
 Aumento de casos con antiVEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
 Seguridad al combinar con ACO y/o heparina
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20. FÁRMACOS Y AFECCIÓN DE SNC
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21. MIELOPATÍA
 Mielopatía aguda con Tetraparesia ascendente
 Rara
 Complicación de terapia intratecal con MTX, ARA-C y corticoides
 Puede ocurrir a partir de una sola dosis
 Posibles factores de riesgo: extremos de la vida, afección meníngea, irradiación de SNC,
 Hallazgo patológico: mielopatía necrotizante
 Probable beneficio
 S-Adenosimetionina (SAM) 200 mg/d
 Ácido fólico 20 mg/d
 Cianocobalamina 100 ug/d
 Metionina 5 g/día
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22. MIELOPATÍA
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23. NEUROPATÍA PERIFÉRICA
 Toxicidad mayor limitada a la dosis del fármaco
 Fármacos más relacionados: platinos (cisplatino, oxaliplatino), taxanes (paclitaxel), alcaloides
de la vinca (vincristina), bortezomib, talidomida.
 Dosis dependiente, crónica, simétrica
 Hallazgos clínicos + relevantes: parestesias de manos y pies, pérdida de reflejos en tobillos,
propiocepción y vibración.
 Vincristina, paclitaxel y talidomida cursan con debilidad motora de extremidades distales
 Oxaliplatino: neuropatía sensorial crónica + neuropatía relacionada a la infusión ( parestesias
o disestesia de extremidades, garganta, boca o cara exacerbado por el frío o líquidos)
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24. NEUROPATÍA PERIFÉRICA
 Síntomas deben mejorar al reducir dosis o detener el medicamento
 Algunos con secuelas crónicas que pueden durar años
 Cisplatino produce neuropatía periférica inducida que continúa empeorando aún con el
retiro del medicamento
 Estudios de VCN:
 Disminución de potenciales de acción de N. sensoriales
 Leve disminución de VCN
 Disminución de potenciales de acción de N. motores
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25. DIFERENCIALES EN NEUROPATÍA PERIFÉRICA
 Descartar otras etiologías de NP: DM, alcohol, vitamina B12, sífilis, enfermedad de Lyme y
uremia.
 Neuronopatía sensorial paraneoplásica
 Anticuerpos anti Hu
 Inicio subagudo, multifocal, asimétrica, rápidamente progresiva con parestesias y dolor.
 Ca de células pequeñas pulmonar y LH
 Discrasias de células plasmáticas: radiculopatía compresiva, por amiloidosis o POEMS y la PNP
desmielinizante debido a glicoproteína asociada a anticuerpos anti-mielina.
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26. ¿PODEMOS PREVENIRLO O PREVEER QUIEN LO TENDRÁ?
 Predisposición genética
 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth no deben usar vincristina
 Polimorfismos de un nucleótido predispone a NP por talidomida o paclitaxel
 Prevención
 Modificación de la dosis o retiro del medicamento
 Para cisplatino datos inconsistentes para neuroprotección
 Oxaliplatino en Cáncer Colorectal, tratados con infusión de calcio y magnesio podía disminuir la NP
sensorial crónica, estudios detenidos de manera temprana.
 Estudios aleatorizados, doble ciego, placebo controlado con Antidepresivos tricíclicos, gabapentina y
lamotrigina han fallado en demostrar beneficio sobre placebo.
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27. NEUROPATÍA PERIFÉRICA
TABLA copiada de: Argyriou et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive
update of the literature. Cancer Management and Research 2014:6 135–147

28. COMPLICACIONES NEUROMUSCULARES
 Menos frecuentes
 Medicamentos: doxorubicina, csiplatino, etopósido, dexametasona interferón alfa, IL-2
 Síndrome de debilidad reversible
 Miopatía inflamatoria
 Injerto contra huésped
 Imatinib
 Inhibidor de bcr-abl en Tx de cromosoma Ph para leucemia.
 Debilidad muscular y mialgias
 Sx leves que responden a calcio, magnesio o quinina.
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29. EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.

30. EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.

31. Agente CLÍNICA Mecanismo de
Neuropatía
Epidemiología Pronóstico
Bortezomib Neuropatía
sensorial
desconocido Acumulativo >
> 26 mg/m2
Típicamente reversible
Cisplatino NS de fibras
largas
Desconocido, causa
daño axonal
Se propone formación
formación de productos
productos platinados
del DNA en las células
del ganglio dorsal
Dosis
relacionada,
acumulativa, >
> 400 mg/m2
Fuera de terapia puede empeorar
Oxaliplatin
o
Neuropatía
aguda
asociada a la
la infusión
NS de fibras
largas
Aguda: canalopatía de
de sodio
Crónica: acumulación de
Crónica: dosis
acumulativa,
10-15 % luego
de 780-850
mg/m2
Aguda: horas a 1 día
Crónica: típicamente reversible
reversible en 3 a 4 meses de
parar la terapia.
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32. Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía Epidemiología Pronóstico
Vincristina NSM de pequeñas
fibras
Mononeuropatía y
parálisis de PC
Neuropatía
Autonómica
Inhibición de transporte axonal Dosis
acumulativa, > 5
5 a 6 mg
Típicamente
reversible a los
pocos meses de
de cesar terapia
Paclitaxel NSM de pequeñas y
largas fibras
Mialgias y artralgias
agudas
Inhibición de transporte axonal Poco tiempo
luego del inicio
de Tx
Dosis
acumulativa, 100
100 mg/m2 a 200
200 mg/m2
Típicamente
reversible
Talidomida NSM Poco claro. Daño axonal de
fibras largas y pequeñas
Antiangiogenisis con efecto
tóxico directo en raíces
Con tratamiento
tratamiento
prolongado.
> 50 g
Típicamente
reversible
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33. CONCLUSIONES
 Siempre plantearse un diagnóstico diferencial ante la afección neurológica en un paciente
con cáncer que ha iniciado tratamiento con QMTx o Radioterapia
 Recordar los fármacos más relacionados a afección de SNC: MTX, citarabina e ifosfamida
 Las principales afecciones de SNC: encefalopatía aguda, subaguda y crónica, PRES,
disfunción cognitiva y cerebelosa, mielopatía
 Los fármacos más relacionados a neuropatía periférica: platinos, taxanes, alcaloides de la
vinca, talidomida, bortezomib
 Recordar siempre descartar otros diagnósticos como causa subyacente de NP: DM, déficit de
Vit B12, uremia, abuso de alcohol
 El tratamiento apropiado para todas estas afecciones: disminución de la dosis o retiro del
medicamento. Todo lo demás no siempre ha demostrado que funciones más allá que el
mismo placebo.