Enfermedad granulomatosa cronica

UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE LABORATORIO CLINICO
CATEDRA:
INMUNOLOGÍA
TRABAJO DE INVESTIGACION:
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (EGC)
ESTUDIANTE:
CHILAN VELIZ ALISSON MARICELA
AÑO:
(2020-2021)

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Alisson Maricela Chilan Veliz, Revisión bibliográfica; Enfermedad Granulomatosa
Crónica
Catedra de INMUNOLOGIA, Escuela de Laboratorio clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica
de Manabí.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (EGC)
ALISSON MARICELA CHILAN VELIZ
Estudiante de la Escuela de Laboratorio clínico. Facultad Ciencias de la Salud.
Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí – Ecuador
RESUMEN.
La enfermedad granulomatosa crónica es una
inmunodeficiencia primaria de la fagocitosis
descrita aproximadamente en el año 1954 pero que
se caracterizó en el año 1959 como una
enfermedad rara.
La EGC afecta primariamente a la inmunidad
innata y está caracterizada por infecciones que
recurren a bacterias y hongos tanto como por la
formación de granulomas.
Esta enfermedad es causada por defecto en el
fagocito nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato oxidasa (NADPH) que es un complejo
enzimático involucrado en el estallido respiratorio
que es uno de los mecanismos más importantes por
medio del cual nuestro organismo elimina a los
microorganismos como bacterias y si este
complejo no funciona correctamente la formación
de especies reactivas del oxígeno se verá afectada
y por lo tanto la actividad microbicida de igual
manera.
En la enfermedad granulomatosa crónica los
macrófagos, que son los glóbulos blancos que
tienen como función fagocitar o alimentarse de las
bacterias de nuestro organismo y así eliminarlas,
cuando padecen de EGC estos macrófagos no
tienen la capacidad de destruir las bacterias por lo
que estás se acumulan y al acumularse pueden
provocar diferentes tipos de infecciones.
Muchos antibióticos frenan las infecciones y dejan
que nuestras defensas la curen, pero en el caso de
aquellas personas que sufren de enfermedades
granulomatosa crónica no pueden hacer eso,
porque si se frena la infección con el antibiótico y
los macrófagos no son capaces de destruir las
bacterias, la infección va a continuar, por eso
aquellas personas que sufren de EGC se las trata
con bactericidas que destruyan las bacterias, pero
en muchos casos la infección suele seguir y es
muy común que estas personas se internen para
hacerse tratamientos endovenosos con antibióticos
muy potentes.

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Crónica
de Manabí.
Palabras claves. - Bactericidas,
inmunodeficiencia, estallido respiratorio,
granulomas.
INTRODUCCIÓN.
La enfermedad granulomatosa crónica es una
inmunodeficiencia primaria, específicamente
deficiencia de fagocitosis. Es causada por la
dificultad de los neutrófilos para destruir
eficazmente a los microorganismos fagocitados,
debido a defectos en la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), el
complejo enzimático que realiza el “estallido
respiratorio” en las células fagocíticas y produce
los radicales libres de oxígeno para la eliminación
de agentes patógenos. El padecimiento comprende
alteraciones hereditarias en el complejo de
NADPH oxidasa, todas con fenotipo similar que se
distingue por infecciones recurrentes graves,
ocasionadas por bacterias, hongos y formación de
granulomas en cualquier parte del organismo. (1)
La enfermedad granulomatosa crónica se describió
inicialmente por Janeway, en 1954, y se denominó
“enfermedad granulomatosa fatal de la infancia”;
desde entonces, la comprensión de la patogenia, el
diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado
han permitido la supervivencia de los pacientes
con esta enfermedad. (2)
La EGC tiene una incidencia mundial de 1 por
cada 250 000 recién nacidos vivos. En América
Latina, los trastornos de la fagocitosis comprenden
el 8,6 % del total de las Inmunodeficiencias
Primarias. Más del 60 % de los enfermos presenta
una herencia recesiva ligada al cromosoma X;
entre el 30 y el 40 % la heredan de forma
autosómica recesiva; y en el 10 % existen nuevas
mutaciones que se generan en la célula germinal
durante la embryogenesis. (3)
FISIOPATOLOGIA
Esta enfermedad es originada principalmente por
mutaciones en los genes que codifican cinco de las
subunidades de la NADPH oxidasa de los
neutrófilos y provocan distintos efectos,
dependiendo de la proteínas que se encuentran
afectadas. El 66% de todos los casos es el resultado
de mutaciones en el gen gp91phox ligado al
cromosoma X (CYBB), seguido por las formas
autosómicas recesivas de la enfermedad
granulomatosa crónica, con defectos en el gen que
codifica para p47phox (NCF-1), que representa
30% de todos los casos. Sólo 5% se deben a
mutaciones en CYBA, NCF-2 o NCF-4, que
codifican para p22phox, p67phox y p40phox,
respectivamente. (4)
Existen mutaciones en 5 subunidades diferentes
dentro de los mecanismos en la formación de
NADPH oxidasa. La subunidad más afectada es

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gp91, con 65% de los casos; la que le sigue es la
gp47, con 25%; el resto de las subunidades (gp22,
gp40 y gp67) se afectarán en menor medida.
Algunas de estas unidades también se relacionan
con otro tipo de afectaciones, como enfermedad
vascular o diabetes por parte de la subunidad gp20,
o enfermedad de intestino irritable por la mutación
en gp40. (5)
CLASIFICACION DE LA ENFERMEDAD
La EGC se clasifica según el modo de herencia en:
herencia recesiva ligada al cromosoma X y
herencia autosómica recesiva.
El patrón de herencia ligada al sexo es el tipo más
frecuente y se encuentra aproximadamente en el
60 % de los casos. En este tipo de herencia existe
la probabilidad de que la condición afecte más a
los varones que a las hembras, ya que el
cromosoma X porta el gen defectuoso. Dado que
la hembra posee 2 cromosomas X, si uno de ellos
posee el gen defectuoso, el segundo cromosoma
heredado compensará la presencia del gen
afectado, convirtiéndola en portadora de la
enfermedad, pero si una hembra hereda el gen de
ambos padres, sí puede resultar afectada. En el 40
% de los pacientes restantes la enfermedad se
hereda de forma autosómica recesiva (AR).
Actualmente este desorden también se clasifica de
acuerdo con el subcomponente del complejo
NADPH-oxidasa afectado. En la forma ligada al
cromosoma X, el defecto consiste en la ausencia o
disminución de la subunidad gp91-phox
codificada en el brazo corto del cromosoma X. En
la forma AR, el defecto observado en el 30 % de
los enfermos se localiza en p47-phox y las
alteraciones en las subunidades p67-phox, o p22-
phox se presentan en el 5 % de los pacientes,
respectivamente, codificándose cada uno de ellos
en diferentes genes. Esta es una de las causas que
justifican la heterogeneidad de la enfermedad. (6)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad
granulomatosa crónica pueden aparecer desde la
etapa de lactante o en la edad adulta. En 95% de
los pacientes el diagnóstico se establece antes de
los cinco años de edad, en promedio al año de vida,
especialmente en los casos con defectos ligados al
cromosoma X. Las principales manifestaciones se
deben a procesos infecciosos repetidos y graves.
Los microorganismos implicados en la mayor
parte de las infecciones son: Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia y Aspergillus. Los sitios
frecuentes de infección son la piel, los pulmones,
los ganglios linfáticos y el hígado, generalmente
concomitantes con neumonía, asociada o no con
complicaciones (empiema, abscesos pulmonares),
adenitis abscedada, abscesos hepáticos, perianales
y osteomielitis. Las bacteriemias secundarias a

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de Manabí.
infecciones por B. cepacia, S. marcescens o
Chromobacterium violaceum son poco frecuentes;
sin embargo, recientemente se aisló Granulibacter
bethesdensis como agente causal de adenitis
necrosante en un pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica. (7)
la enfermedad granulomatosa crónica puede
asociarse con manifestaciones de autoinmunidad.
El lupus eritematoso sistémico y el discoide se han
reportado en pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica y en mujeres portadoras
para la mutación de gp91phox (ligada al
cromosoma X). Se ha observado que los pacientes
con enfermedad granulomatosa crónica tienen
mayor frecuencia de enfermedades
autoinmunitarias que la población general, como:
púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis,
artritis idiopática juvenil, síndrome
antifosfolipídico y pericarditis idiopática
recurrente, el proceso inflamatorio crónico en el
intestino es indistinguible de la enfermedad de
Crohn. Se sugiere que el estado hiperinflamatorio
de la enfermedad granulomatosa crónica y las
infecciones recurrentes pueden favorecer la
autoinmunidad, que puede influenciarse por
predisposición genética diferente al defecto
responsable de la enfermedad. (8)
El retraso en el crecimiento puede aparecer como
manifestación clínica; los niños tienden a ser
menores en talla para su edad, quizá por el efecto
secundario de las infecciones recurrentes o algún
aspecto relacionado con el estallido respiratorio
defectuoso; sin embargo, los niños con
enfermedad granulomatosa crónica alcanzan su
talla epigenética y peso adecuado en la
adolescencia tardía. (9)
DIAGNÓSTICO
Como en todas las inmunodeficiencias primarias,
el antecedente de infecciones recurrentes o
inusualmente graves desde edades tempranas debe
sugerir el diagnóstico. El patrón de herencia es
sugerido por el antecedente familiar ligado al
cromosoma X (antecedente de varones enfermos
en la rama materna) o, bien, autosómico recesivo
si existe consanguinidad. En el caso específico de
la enfermedad granulomatosa crónica, los
abscesos, granulomas, neumonías recurrentes,
linfadenitis, hepatomegalia, esplenomegalia,
retraso en el crecimiento, retraso en la
cicatrización o dehiscencia de heridas y
aislamientos de gérmenes asociados con la
enfermedad deben orientar las pruebas
diagnósticas específicas. La cuenta total de
leucocitos no es sugerente de la enfermedad, pero
la elevación en la velocidad de sedimentación

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de Manabí.
globular y la proteína C reactiva son marcadores
sensibles de infección en estos pacientes. (10)
1. La prueba de reducción de nitroazul de
tetrazolio (NBT) consiste en exponer in
vitro a los neutrófilos a sustancias
bacterianas, como lipopolisacárido
(activador) y al compuesto tetrazolio
(incoloro).
2. En la actualidad la citometría de flujo para
identificar la oxidación de
dihidrorodamina-123 (DHR) es el patrón
de referencia. Al activarse los fagocitos
reducen la DHR al compuesto rodamina
(altamente fluorescente) y permite el
conteo de células funcionales. (10)
3. En la actualidad la citometría de flujo para
identificar la oxidación de
dihidrorodamina-123 (DHR) es el patrón
de referencia. Al activarse los fagocitos
reducen la DHR al compuesto rodamina
(altamente fluorescente) y permite el
conteo de células funcionales. Las
deficiencias en gp91phox (sin reducción de
DHR) pueden distinguirse de los defectos
de gp41phox (escasa reducción). Las
portadoras pueden identificarse mediante
esta muestra, porque exhiben dos
poblaciones de neutrófilos (reductores y no
reductores). La desventaja es que debe
contarse con un mínimo de equipamiento
para el laboratorio. (11)
4. La reducción de citocromo-c permite, por
citometría de flujo, identificar la
producción del ion superóxido y junto con
la reducción de DHR se ha convertido en
referencia para protocolos de
investigación.
El diagnóstico molecular es de certeza y tiene
implicaciones de pronóstico: se ha observado que
los niños con enfermedad granulomatosa crónica
ligada al cromosoma X tienen un curso más grave.
El consejo genético es fundamental para futuros
embarazos. En diversos estudios a nivel mundial
se han identificado mutaciones específicas en las
proteínas de la NADPH oxidasa. En
Latinoamérica se han reportado las mutaciones
responsables de la enfermedad granulomatosa
crónica en Argentina y Brasil. (12).
TRATAMIENTOS
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la
enfermedad granulomatosa crónica son: 1)
diagnóstico temprano para impedir el dan a
órganos afectados o aumento de la morbilidad
asociada con infecciones de repetición; 2)
prescripción de interferón gamma (IFN-γ) y
profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-
sulfametoxazol (TMP-SFX) e itraconazol y 3)

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de Manabí.
tratamiento agresivo de las complicaciones
infecciosas.
La profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora
consiste en la administración de:
1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/día, en una o dos
dosis al día. Este régimen es suficiente para
disminuir las infecciones bacterianas hasta en 75%
en los pacientes con enfermedad granulomatosa
crónica.
2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/
día para pacientes menores de dos años, 100 mg/
día para pacientes de 5 a 12 años y 200 mg/día para
mayores de 12 años de edad.
3. IFN-γ a dosis de 50 mcg/m2 de superficie
corporal total en pacientes con > 0.5 m2 o 1.5
mcg/kg en quienes tienen < 0.5 m2, administrado
tres veces por semana.
En un estudio multicéntrico del Grupo
Internacional de Enfermedad Granulomatosa
Crónica,52 el IFN-γ disminuyó a 50% el número y
la gravedad de las infecciones en pacientes con
dicha enfermedad, independientemente de su
edad, fenotipo del padecimiento o prescripción
concomitante de profilaxis antimicrobiana. (13),
(14).
Las ventajas reportadas con el IFN-γ en pacientes
con enfermedad granulomatosa crónica son:
• Infecciones menos graves
• Mayor tiempo libre de infecciones
• Menor tiempo de hospitalización
• Disminución de nódulos (granulomas)
intestinales y pulmonares
• Disminución del absceso hepático piógeno con
falla del tratamiento antimicrobiano. (14)
También se ha reportado la terapia génica en
pacientes con enfermedad granulomatosa crónica,
con efecto transitorio en la corrección del defecto
de la NADPH oxidasa, pero la mutagénesis
insercional no está libre de riesgos. (15)
CONCLUSIONES.
Los fagocitos son un tipo de glóbulo blanco que
forman parte de nuestro proceso de defensa inicial
contra microoganismos con los que entramos en
contacto todos los días. La enfermedad
granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia
de la fagocitosis. Esta es considerada como una
enfermedad rara ya que aparece en 1 de cada
200.000 personas en el mundo y ocurre por una
mutación en el gen que codifica la nicotinamida
adenasa Dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH
oxidasa). La forma de herencia está ligada al
cromosoma X (> 60%) o autosómica recesiva (30
a 40%). La NADPH oxidasa produce radicales
libres de oxígeno en los fagocitos activados y

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como parte de la mutacion el gen de la NADPH
oxidasa no produce radicales libres, por lo tanto,
los neutrófilos de los pacientes que padecen esta
enfermedad son incapaces de destruir aquellos
microoganismos y estos a su vez van causando
infecciones a lo largo de su vida.
Las principales manifestaciones clínicas son
cuadros graves de linfadenitis, abscesos,
neumonías, Granulomas, osteomielitis y sepsis. El
diagnóstico se sospecha por antecedentes de
infecciones repetidas, casos familiares y falla para
medrar. El diagnóstico precoz, el inicio del
tratamiento con antibióticos profilácticos e
interferón-γ asi como la referencia a centros de
especialidades han reducido la taza de mortalidad
favoreciendo asi a aquellos pacientes que sufren de
esta enfermedad. Los pilares para el tratamiento de
la enfermedad granulomatosa son las medidas de
prevencion antimicrobiana y con
inmunomoduladores.
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