Este documento describe la historia y conceptos fundamentales de la farmacogenética y su aplicación en el trasplante renal. Explica cómo las variaciones genéticas individuales pueden afectar la respuesta a los medicamentos entre un 20-95%, y cómo esto se debe al polimorfismo genético. También resume los procesos farmacocinéticos como la absorción, distribución, metabolización y excreción de fármacos, así como los sistemas enzimáticos clave como el citocromo P450 y la P-glicoproteína que

1. Farmacogenética y
Trasplante Renal
Marta Talise Astier; MD.MT

2. Introducción
Las características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones
en la respuesta farmacológica en un 20 a 95% de los casos.

3. HISTORIA
Gregor Mendel 1866
Pitágoras 510 AC
Favismo
Vicia fava

4. HISTORIA
• 1956 Carson - Identifica déficit enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
• 1957 Kalow y Genest - Identifican déficit enzima colinesterasa sérica.
• 1959 Vogel - Introduce término Farmacogenética.
• 1960 Price Evans - Caracteriza polimorfismos acetilación.
• 1962 Kalow - Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.
• 1977-79 Mahgoub y Eichelbaum - Descubren polimorfismos enzimáticos.
• 1988-2000 Varios - Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores de
membrana.
• 2000-2004 - Proyecto Genoma Humano. Mapeo de más 1.8 millones de SNP en
genoma humano.

5. FARMACOGENÉTICA
Estudia la influencia de variaciones en la secuencias de DNA y su influencia en
la respuesta a los fármacos. Estudia el efecto de la variabilidad genética de un
individuo en su respuesta a determinados fármacos.
INCLUYE:
1.- El estudio de las relaciones Farmacogenética- Farmacocinética (i.e., the
influence of the genome on the fate of the drug in the body);
2.- El estudio de las relaciones Farmacogenética-Farmacodinamia (i.e., the
influence of the genome on the molecular or cellular effects of the drug) and
3.- Farmacogenómica estudia la influencia global de los genes involucrados en
la farmacocinética y la farmacodinamia. Estudia las bases moleculares y genéticas
de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.

6. POLIMORFISMO GENÉTICO
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento,
se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por
la variación en la secuencia de DNA y se define como una característica
mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde
ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia
menor del 1-2 %.
LOS POLIMORFISMOS PUEDE SER DE VARIOS TIPOS:
• Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce como
SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
• Por inserción o deleción de una base en el DNA.
• Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos a miles.
• Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los
microsatélites.

7. ESQUEMA GENERAL DE LOS PROCESOS
FARMACOCINÉTICOS
Concentración Fármaco en
Administración Absorción Distribución
del fármaco el sitio de acción
del fármaco
en el plasma (tejidos)
Metabolización
Efecto
y
farmacológico
excreción

8. REACCIONES DE FASE I
Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser
farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que la
molécula inicial.
El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el
Citocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo).
El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos
grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de
procesos de oxidación, reducción e hidroxilación.
En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas
citocromales, divididas en 20 subfamilias y 57 genes.
Clasificación CYP 450
1) Familia: ejemplo CYP 1
2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A
3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2
Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes
exógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

9. REACCIONES DE FASE II
Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación)
realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos
(metabolitos intermedios de las reacciones de fase I).
Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado.
ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:
1. UDP-glucoroniltransferasas;
2. Metiltransferasas;
3. Sulfotransferasas;
4. Glutatión-S-transferasas;
5. N-acetiltransferasas

10. EXCRECIÓN DE FARMACOS
Los fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción
directa) o bien después de procesos de biotransformación (metabolización).
Los órganos excretores, excluído el pulmón, eliminan los compuestos polares con
mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad. Estas últimas son
eliminadas fácilmente sólo después de que han sido transformadas en compuestos
más polares.
Tipos de excreción:
• Excreción renal: la más importante para la eliminación de los fármacos y sus
metabolitos.
• Excreción en heces: principalmente aquellas sustancias administradas por vía
oral, o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal.
• Excreción en la leche materna: se pueden producir efectos farmacológicos
indeseados en el lactante.
• Excreción pulmonar: eliminación de gases y vapores anestésicos.
Ocasionalmente también pequeñas cantidades de otros fármacos o metabolitos.

12. MEDICINA PERSONALIZADA
• Currently, the FDA is requiring warning labels on 26 therapeutic compounds.
• By 2012, the FDA will require or recommend gene tests on medications, or
over 20% of the most commonly prescribed drugs.
• Physicians will be required to understand and interpret FDA Drug Labels
as they pertain to “recommended” or “required” genetic data before prescribing a
drug to an individual patient.

13. Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels
Drug Therapeutic Biomarker Label sections
Area
Abacavir Antivirals HLA-B*5701 Boxed Warning, Contradindications, Warnings
and Precautions, Patient Counseling
Information
Boceprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology
Carbamazepine Neurology HLA-B*1502 Boxed Warning, Warnings and Precautions
Peginterferon Antivirals IL28B Clinical Pharmacology
alfa-2b
Telaprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology
Warfarin Hematology CYP2C9 Dosage and Administration, Precautions,
Clinical Pharmacology
VKORC1
Voriconazole Antifungals CYP2C19 Clinical Pharmacology, Drug Interactions
Tositumomab Oncology CD20 antigen Indications and Usage, Clinical Pharmacology
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

16. Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) 7(6):731-743
Transplantation 2011;92: 1342–1347

17. P-Glicoproteína (P-gp)
• Molécula No Polar constitutivamente expresada, 2 dominios transmembrana.
• Participa en la absorción y distribución de los fármacos
• Actúa como “Flippase” y una bomba de eflujo transmembrana dependiente de
energía
• Fisiología: Previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la luz
del intestino a la sangre, protegiendo organos especificos como el cerebro.
• Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine triphosphate binding cassette B1).
• Mas de 50 SNP identificados asociados con cambios en la expresión y función de la
proteína.
Localización:
•Epitelio del tracto gastrointestinal.
• Células del Canalículo biliar.
• Células renales túbulo proximal.
• Capilares del cerebro, testículos,
ovarios promoviendo la
excreción de los fármacos a la bilis y
la orina.
• Células pancreáticas, glándulas
adrenales y linfocitos.

18. CITOCROMO P 450
La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígado
e intestino y esta involucrada 45 a 60% metabolismo de los Xenobioticos.
Los genes que codifican las isoformas de la CYP3A están localizados en el
Cromosoma 7 (7q21)
En adultos las principales isoformas de la CYP3A son:
• CYP3A4: Hígado, yeyuno, colon y páncreas
• CYP3A5: Intestino delgado y estomago
Comparten aprox. 85% de homología en AA y alta superposición de sustratos.
El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepáticas
aproximadamente.

19. DROGAS INMUNOSUPRESORAS EN TX RENAL
Acido Micofenolico (MPA) es un inhibidor selectivo de la sintesis de novo de las
purinas vía inhibición de la Inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPH) . Usado
ampliamente en combinación con Inhibidores de la Calcineurina para la
prevención o tratamiento del Rechazo agudo en Tx. (mycophenolate mofetil;
MMF)
Inhibidores de la Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus.
Inhibidores de la mTORs (mammalian Target Of Rapamycin inhibitors):
• Sirolimus (rapamicina)
• Everolimus (40-O-(2-hydroxyethyl)-Rapamycin)
Corticoesteroides y Azatioprina

20. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CICLOSPORINA,
TACROLIMUS, SIROLIMUS Y PREDNISONA.
Epitelio intestinal
Sinusoide Hepatocito
Canalículo biliar
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

23. Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

24. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA)
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

26. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE
AZATIOPRINA
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

27. CONCLUSIONES
• Genotipificación ABCB1 1236T/2677T/3435T haplotype, y tal vez de
cyclophilin A c.-11C>G SNP, podría ayudar a detectar pacientes con un elevado
riesgo de nefrotoxicidad frente a Ciclosporina y evitar este fármaco.
• Genotipificación CYP3A5*1/*3 Puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de
tener bajas concentraciones plasmáticas de Tacrolimus aunque el beneficio clínico
del Genotipo aun no esta muy claro.
• Genotipificación de un par de SNPs del promotor UGT1A9 puede ayudar a
reducir la tasa de rechazo agudo en receptores de trasplante renal en el
micofenolato mofetil-, ya sea en combinación con Ciclosporina o Tacrolimus,
Micofenolato proporcionada no es con ajuste de dosis.

28. CONCLUSIONES
• El polimorfismo UGT1A8 * 2 está relacionada con la incidencia de diarrea en
pacientes tratados con MMF, que a su vez puede conducir a una disminución
drástica de dosis o la interrupción del tratamiento. En consecuencia, la
genotipificación de este gen podría ser útil para evitar o bien administrar MMF
en UGT1A8 * 2 vehículos o para combinar con MMF con ciclosporina o
tacrolimus en lugar de ImTORs en estos pacientes, ya que este fármaco tiene al
parecer un efecto protector contra la diarrea inducida por el micofenolato.
• El SNP rs2278294 IMPDH I, y posiblemente también el SNP rs2278293, se
asocia significativamente con una menor tasa de rechazo agudo y una mayor
incidencia de leucopenia, lo que podría ser utilizado para seleccionar una dosis
de MMF inferior o dirigirse a una menor exposición al MPA en los portadores de
cualquiera de estos SNPs.

29. CONCLUSIONES
• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía de la Calcineurina y
sus posibles efectos sobre la eficacia de la Ciclosporina o Tacrolimus no se han
investigado hasta ahora.
• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía mTOR sobre la
eficacia de Sirolimus o Everolimus o incluso de los polimorfismos de la
CYP3A5, que afecta fuertemente a la farmacocinética de Sirolimus, aún no se
ha investigado .

30. “La medicina
personalizada:
Sueño difícil de
alcanzar o
Inminente
realidad?”
R: AMBOS