Este documento trata sobre farmacogenética. Explica que la farmacogenética estudia cómo la variabilidad genética de un individuo afecta su respuesta a los medicamentos. También describe los principales conceptos relacionados como polimorfismos genéticos, enzimas del citocromo P450 y su papel en el metabolismo de medicamentos, y cómo los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) pueden identificar variaciones genéticas asociadas con características médicas.

1. BIOQUIMICA II
PROF. Q.F. ANGÉLICA MINAYA GALARRETA
LIMA –PERÚ
2012

2. FARMACOGENÉTICA
• La farmacogenética es una disciplina que
estudia el efecto de la variabilidad genética de
un individuo en su respuesta a determinados
fármacos.

3. FARMACOGENÉTICA
• La variabilidad de respuesta de los pacientes
ante un determinado medicamento, se debe
fundamentalmente por tanto, al polimorfismo
genético, que se produce por la variación en la
secuencia de ADN y se define como una
característica mendeliana que se expresa en la
población en al menos dos fenotipos, donde
ninguno de ellos es raro y, además, ninguno
ocurre con una frecuencia menor del 1-2%.

5. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
• En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica
genética, fue el primero en proponer que las
variaciones en el metabolismo eran
características que se heredaban a los
descendientes.
• En 1940, se definió por Ford el polimorfismo
genético, definición que sería en 1971
modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.

6. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
• Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas
reacciones adversas pueden ser causadas por
variaciones en la actividad de las enzimas que
están genéticamente determinadas.
• En 1959 Frederich Vogel usó por primera vez
el término farmacogenética, para designar el
estudio del papel que juega la variación de los
genes individuales en la respuesta a los
medicamentos.

7. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
• En 1962, Kallow escribió la primera
monografía sobre esta disciplina.
• El campo de la farmacogenética cobra interés
en los setenta, cuando Vesell en 1973
demuestran que el metabolismo de varios
fármacos en gemelos idénticos es menos
cambiante que en gemelos no idénticos.

8. POLIMORFISMO DE UN SOLO
NUCLEÓTIDO (SNP)
• Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es
una variación en la secuencia de ADN que
afecta a una sola base (adenina, citosina o
guanina) de una secuencia del genoma.
Algunos autores consideran que cambios de
unos pocos nucleotidos, como también
pequeñas inserciones y deleciones (indels)
pueden ser consideradas como SNP, donde el
término Polimorfismo de nucleótido simple
es más adecuado.

9. POLIMORFISMO DE UN SOLO
NUCLEÓTIDO (SNP)
• Una de estas variaciones
debe darse al menos en
un 1% de la población
para ser considerada
como un SNP. Si no se
llega al 1% no se
considera SNP sino una
mutación puntual.

10. POLIMORFISMO DE UN SOLO
NUCLEÓTIDO (SNP)
• Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las
variaciones genómicas humanas, y aparecen
cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del
genoma humano. Dos tercios de los SNP
corresponden a la sustitución de C/T.

12. VNTR
El número variable de
repeticiones en tándem
(VNTR), son repeticiones de
secuencias de 9 a 100 pares
de bases que se utilizan
como marcador molecular.
El número de repeticiones
es variable pero en general
es menor a 1000.

13. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE
GENOMA COMPLETO (GWAS)
• Los GWAS son análisis comparativos del
genoma entero de un grupo de individuos con
una característica común, frente al de la
población general. Normalmente, el grupo de
estudio está formado por gente que sufre una
enfermedad o posee una característica
heredable, codificada en su genoma. Las
comparaciones se realizan a nivel de los
SNPs, considerados la mayor fuente de
variación genética en una población.

14. GWAS

15. GENDEP
• Proyecto financiado por la Comisión Europea y
dirigido por el Centro de Investigación
Médica, Social, Genética y del Desarrollo de
Psiquiatría (SGDP), que tiene como objetivo
encontrar una manera de utilizar la información
sobre los genes de los pacientes para ayudar a los
médicos a decidir qué tratamiento antidepresivo
va a trabajar para que los pacientes tengan menos
efectos secundarios.

16. STAR*D
• Las “Alternativas de tratamiento en secuencia
para aliviar la depresión” (en inglés
STAR*D), constituyen el estudio de eficacia
más grande hecho sobre la depresión, el cual
examinó los beneficios de los antidepresivos
en ámbitos del "mundo real".

17. STAR*D
• El STAR*D encontró que, aunque muchas
personas que se enfrentan a la depresión no
mejoran con el primer medicamento que
prueba, la remisión se puede lograr en 50 por
ciento de los que añaden un fármaco a su
régimen o cambian a un medicamento nuevo.

18. Farmacocinética
• Rama de la farmacología que estudia los
procesos a los que un fármaco es sometido a
través de su paso por el organismo, desde el
momento en el que es administrado hasta su
total eliminación del cuerpo.

19. Farmacocinética
• Liberación del producto activo
• Absorción del mismo
• Distribución por el organismo
• Metabolismo o inactivación, al ser reconocido
por el organismo como una sustancia extraña
al mismo
• Excreción del fármaco o los residuos que
queden del mismo

20. Farmacocinética: Reacciones de Fase I
Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser
farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, mas activo que la
molécula inicial.
El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el Citocromo
P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo)
El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos
grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos
de oxidación, reducción e hidroxilación.
En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas
citocromales, divididas en 20 subfamilias y 58 genes.
Clasificación CYP 450
1) Familia: ejemplo CYP 1
2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A
3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2
Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos
son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

21. Farmacocinética: Reacciones de Fase II
Son reacciones de conjugación
(acetilación, metilación, glucoronidación)realizadas por las
transferasas, que aumentan la polaridad de sus
sustratos(metabolitos intermedios de las reacciones de fase
I)
Las transferasas se encuentran principalmente en el
Hígado.
ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:
1. UDP-glucoroniltransferasas
2. Metiltransferasas
3. Sulfotransferasas
4. Glutatión-S-transferasas
5. N-acetiltransferasas

22. Citocromo P450(Cyp)
• Es una enorme y diversa superfamilia
de hemoproteínas encontradas en
bacterias, archaea y eucariotas.
• Son proteínas asociadas a las
membranas
citoplasmática, mitocondrial y del
retículo endoplásmico. La reacción más común
catalizada por el citocromo
P450 es una reacción
• Las isoenzimas clínicamente más
monooxigenasa,
importantes de CYPs hepático, con
respecto al metabolismo de
antidepresivos, son
CYP1A2, CYPC9/19, CYP2D6, CYP3A4
y CYP2B6

23. CITOCROMO P450
• La mayoría de los antidepresivos
(fluoxetina, fluvoxamina, nortriptilina, amitript
ilina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina, imi
pramina, trimipramina, desipramina) son
metabolizados principalmente por la CYP2D6.

24. CITOCROMO P450
• CYP2C19 es responsable del metabolismo de
la moclobemida, la
amitriptilina, escitalopram, citalopram, sertrali
na, y la imipramina, mientras que CYP1A2 lo
es de fluvoxamina, duloxetina, la agomelatina
y mianserina.

25. CYP2D6
Citocromo P450, familia
2, subfamilia D, polipeptido 6

26. CYP2D6
• CYP2D6 es el gen más investigado en el campo
de la farmacogenética.
• Constituyen el 1,5% del total de enzimas p450
del hígado, estando su gen localizado en el
cromosoma 22
• Variabilidad del CYP2D6, los individuos son
clasificados como metabolizadores pobres
(PM), intermedios (IM), extensos (EM), o
ultrarrápidos (UM).

27. CYP1A2
Citocromo P450, familia
1, subfamilia A, polipéptido 2

28. CYP1A2
• Un efecto del gen por ambiente se ha
demostrado sobre la isoenzima CYP1A2, en el
que la presencia de un inductor exógeno, el
humo de tabaco, afecta a la transcripción y
traducción y pueden contribuir a un fenotipo
UM, resultando en hasta un 50% de reducción
en la concentración plasmática de ADs (ej., la
fluvoxamina y la duloxetina).

29. CYP2C19
Citocromo P450, familia 2, subfamilia
C, polipéptido 19

30. CYP2C19
• Mrazek et al. reportaron que las variaciones
genéticas del CYP2C19 se asocia con la
respuesta y tolerancia al citalopram.

31. P-Glicoproteina (P-gp)
• Molécula no polar constitutivamente expresada.
• Participa en la absorción y distribución de los fármacos.
• Fisiología: previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos
desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo órganos específicos
como el cerebro.
• Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine trhiphosphato binding cassette
B1).
• Localización:
Epitelio del tracto gastrointestinal.
Células del canalículo biliar.
Células renales túbulo próxima.
Capilares del cerebro, testículos, ovarios Promoviendo la excreción de los
fármacos a la bilis y a la orina-
Células pancreáticas, glándulas adrenales y linfocitos.

32. ABCB1
• La mayoría de ADs han mostrado ser sustratos
de la P-glicoproteína 1 (por
ejemplo, amitriptilina, nortriptilina, trimiprami
na, citalopram, venlafaxina y sertralina).

33. FARMACODINÁMICA
• Estudio de los efectos bioquímicos y
fisiológicos de los fármacos, de sus
mecanismos de acción, y la relación entre la
concentración del fármaco y el efecto de éste
sobre un organismo. “Es lo que le sucede al
organismo por la acción de un fármaco”.

35. TRANSPORTADORES DE
MONOAMINAS (MATs)
Son estructuras proteicas que funcionan
como transportadores integrales de
membrana plasmática para regular las
concentraciones de neurotransmisores
monoamina. Tres clases principales de
MATs (SERT, DAT, NET) son
de la recaptación de sus
neurotransmisores aminas
correspondientes
(serotonina, dopamina, norepinefrina).

36. TRANSPORTADORES DE
MONOAMINAS (MATs)
• Los MATs están ubicados afuera de la
hendidura sináptica (peri-
sinápticamente), transportando el rebose de
transmisores monoamina desde la hendidura
sináptica de vuelta hacia el citoplasma de la
neurona presináptica.

37. EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA
SLC6A4 (5-HTT)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador
del neurotransmisor serotonina), miembro 4

38. SLC6A4
• El gen del transportador de serotonina humana
(5-HTT) está potencialmente implicado en la
regulación del humor y la gran mayoría de los
ADs actualmente utilizados influyen en la
actividad de 5-HTT. Lo que convierte en un
candidato ideal para estudios farmacogeneticos

39. REGIÓN PROMOTORA DEL GEN TRANSPORTADOR DE LA
SEROTONINA( 5HTTLPR)
Cada gen y su ADN relacionadas se pueden
dividir en segmentos: Región promotora, los
exones,los intrones
Repeticiones en tándem
la variación más comúnmente estudiado en
esta región. El alelo (L) de largo puede estar
asociada con niveles inferiores de serotonina.

40. SLC6A4
• Un SNP del promotor del gen SLC6A4
(rs25531) también puede influir en la
respuesta al tratamiento.
• Los resultados en la asociación entre otra
variación VNTR del gen SLC6A4 (STin2) y el
tratamiento, apunta también al papel de este
polimorfismo en la respuesta a ADs.

41. SLC6A4
• Un polimorfismo de inserción / delección de 44-bp
con 2 formas alélicas dentro de la región promotora
del gen transportador de la serotonina ha demostrado
tener importancia funcional con el alelo largo (l)
asociado a dos veces mayor expresión del 5-HTT en el
estado basal en comparación con el alelo corto
(s).(homberg y lech 2011)

42. SLC6A2 (NET-1)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador
del neurotransmisor noradrenalina), miembro 2

43. SLC6A2
• El polimorfismo del transportador de
noradrenalina G1287A (rs5569) está asociado
exclusivamente con un inicio más lento en la
respuesta a milnacipran pero sin efecto sobre
la mejoría clínica final.
• Kim et al. mostraron una asociación positiva
entre el polimorfismo rs5569 y una mejor
respuesta a la nortriptilina.

44. SLC6A2
• Según Baffa et al., un polimorfismo inserción /
deleción -/CT (rs58532686) en la región
potenciadora del gen transportador de la
noradrenalina se asoció significativamente con
la respuesta al tratamiento.

45. ENZIMAS MONOAMINO METABÓLICAS
• Conjunto de enzimas que participan en la
biosíntesis de las monoaminas
(serotonina, noradrenalina, dopamina).
• Las principales enzimas son:
TPH
COMT
MAO

46. TPH1
Triptófano hidroxilasa 1 (triptófano 5-
monooxigenasa tipo 1)

47. TPH1
• Aunque la expresión de TPH1 está limitada en
el S.N.C varias investigaciones
farmacogenéticas apuntan a la posible
participación de SNPs de TPH1 en respuesta al
tratamiento con AD.

48. TPH2
Triptófano hidroxilasa 2 (triptófano 5 –
monooxigenasa tipo 2)

49. TPH2
• Diferentes variaciones genéticas del gen TPH2
(por ejemplo, el SNP funcional Arg441His) se
asocian con la respuesta al tratamiento con
AD o ECT (Terapia electroconvulsiva).

50. COMT
Catecol Orto-metiltransferasa

51. COMT
• El gen COMT tiene diversas variantes alélicas
• Un SNP funcional de G a A en el codón 158
que conduce a una sustitución de Val a Met se
identificó que contribuye a una alta actividad
en el genotipo Val / Val, una actividad
intermedia en Val / Met y una baja actividad
en Met / Met.

52. COMT
• El alelo Met se asoció con una mejor
respuesta al tratamiento a la paroxetina, la
fluoxetina y la fluvoxamina y una más rápida
(pero no mayor) respuesta a milnacipran.

53. MAO-A
Monoaminooxidasa A

54. MAOA
• Un polimorfismo VNTR en la región promotora
del gen MAO-A se ha ligado a las variaciones
en la actividad biológica y en consecuencia, en
las concentraciones de serotonina.

55. RECEPTORES DE MONOAMINO
• Los receptores de las monoaminos se
encuentran entre los candidatos más
plausibles para la modulación de la respuesta
de AD, ya que la mayoría de los ADs actúan
para aumentar la concentración de
monoaminas en la hendidura sináptica.

56. 5-HT1A (HTR1A)
5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 1 A
acoplado a proteína G

57. 5-HT1A
• El receptor 5-HT1A se encuentra tanto pre
como postsinápticamente y está distribuido
en la corteza frontal, el tabique, la amígdala, el
hipocampo y el hipotálamo.
• Es el autorreceptor predominante de los
núcleos del rafe, reduciendo la cantidad de
serotonina liberada por potencial de acción, y
la síntesis del neurotransmisor.

58. 5-HT1A
• Alrededor de 50 SNPs conocidos se han
descrito en relación con el autorreceptor 5-
HT1A.
• Uno de los polimorfismos funcionales más
intensamente investigados (rs6295 ó
1019C/G) se encuentra en la región
promotora del gen del receptor 5-HT1A.

59. 5-HT2A (HTR2A)
5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 2 A
acoplado a proteína G

60. 5-HT2A
• El receptor 5-HT2A es una proteína acoplada a
un receptor G post-sináptico expresada
ampliamente en el SNC y que juega un papel
en la mediación de la ansiedad, el sueño y la
función sexual.
• Posee posibles funciones en la alucinación y
psicosis, concluido del hecho de que tiene un
papel en la mediación de la acción de
antipsicóticos atípicos como clozapina.

61. 5-HT3A (HTR3A)
5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 A
ionotrópico

62. 5-HT3B (HTR3B)
5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 B
ionotrópico

63. 5-HT3A/5-HT3B
• Estos receptores se expresan en todo el SNC y
el sistema nervioso periférico y media una
variedad de funciones fisiológicas.
• Hasta ahora, en cinco subtipos de genes de 5-
HT3 han sido clonados y 5-HT3A y 5 HT3B han
sido mejor caracterizados e identificados
algunos polimorfismos genéticos.

64. 5HT6 (HTR6)
5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 6
acoplado a proteína G

65. 5-HT6
• El receptor 5-HT6 es un receptor acoplado a
proteína G expresado casi exclusivamente en
el cerebro.
• El gen 5-HT6 receptor es un gen candidato
interesante ya que influye en la liberación de
varios neurotransmisores (ACh, NE, GABA y
DA) y, además, algunos ligandos específicos de
este receptor tiene efectos antidepresivos en
modelos animales.

66. 5-HT6
• Dentro del gen de 5-HT6 hay un silente SNP
(rs1805054 ó C267T) asociado con la
respuesta al tratamiento con ADs de acuerdo
con algunos estudios, pero no en otros.

67. ADRA2A
• Se ha evidenciado una asociación entre el polimorfismo rs11195419 del gen ADRA2A y el
tratamiento con nortriptilina asociado a ideas suicidas en el estudio GENDEP.
Receptor adrenérgico Alfa 2 A

68. ADRB1
• Los receptores adrenérgicos
β1 regulan varias funciones • Un funcional polimorfismo
neuronales (por identificado recientemente G
ejemplo, memoria, estado (1165) C (también conocido como
de ánimo, regulación rs1801253) en el gen ADRβ1, que
neuroendocrina). Por otra resulta en la variación de
parte, varias modalidades de aminoácido Gly389Arg, se ha
tratamiento para la relacionado con un mayor
depresión (como la
acoplamiento a la proteína G y el
farmacoterapia, ECT, privació
n del sueño, la estimulación aumento de la activación de la
magnética transcraneal) adenilato ciclasa. Este SNP podría
conducen a la baja ser responsable de una respuesta
regulación de los receptores más rápida para el tratamiento
β. de AD.
Receptor adrenérgico Beta-1

69. RECEPTORES DE DOPAMINA
• El sistema dopaminérgico tiene una
contribución pronunciada a la sintomatología
del espectro de la depresión. La anhedonia y
la pérdida de motivación han sido asociados
con disfunción catecolaminérgica, e
incluso, dopaminérgica.

70. DRD2
Receptor de dopamina D2
• Perlis et al. demostraron una asociación entre el SNP
de D2 rs4245147 y la respuesta de la lamotrigina en • Los resultados negativos
la depresión bipolar. Según algunos resultados, el sobre el efecto del SNP
alelo Taq1A 1 (rs1800497) en el gen D2 se asocia con rs1801028 del gen D2 en
síntomas extrapiramidales inducidos por SSRI. respuesta a SSRI fueron
reportados por Serretti et
al. El rs1801028 parece
tampoco afectar a la
eficiencia de la privación
del sueño en pacientes
con depresión bipolar.

71. DRD3
Receptor de dopamina D3
• Perlis et al. encontraron una asociación entre tres SNPs de D3
(rs167770, rs6280, rs2134655) y la respuesta a la combinación olanzapina /
fluoxetina en pacientes con depresión bipolar.

72. DRD4
Receptor de dopamina D4
• Otra variación genética muy investigada es el exón de
48pb del polimorfismo 3-VNTR en el gen que codifica el
receptor D4. Hay evidencia creciente de que esta
variación se asocia a rasgos de personalidad y
trastornos psiquiátricos. Al mismo tiempo, su efecto
sobre la respuesta de AD no es evidente, ya que fueron
reportados resultados tanto positivos como negativos.

73. GNB3
Subunidad Beta 3 de la Proteína G
• La subunidad β3 de la proteína G
está presente en todas las células
• El polimorfismo funcional C825T
del cuerpo y tiene un papel clave
(rs5443) es la variante más investigada
en la cascada de señalización
en el gen GNβ3 en este campo. La
después de la activación del
variante T parece predecir una mejor
receptor de monoamina.
respuesta a los AD.
Alrededor del 80% de hormonas
y NT provocan respuestas
celulares a través de proteínas G
acopladas a una variedad de
efectores intracelulares.

74. CRHR1
Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina
CRHR2
Receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina

75. CRHR1/CRHR2
• El receptor de la hormona • Una asociación entre • El papel de las variantes
de liberación de el genotipo de la genéticas del gen
corticotropina subtipo 1 rs242941 G / G y CRHR1 en respuesta al
(CRHR1) se considera que haplotipo GAG citalopram también se
desempeña un papel homocigotos de 3 planteó en el estudio
clave en la mediación de SNPs STAR * D.
los efectos de la CRH (rs1876828, rs242939
• En referencia a los
sobre la depresión y la y rs242941) y la
genes del receptor 2 de
ansiedad. respuesta terapéutica
la hormona liberadora
a la fluoxetina
• Algunos estudios sugieren de corticotropina
demuestra la
que los antagonistas (CRHR2), un estudio ha
relevancia de estas
CRHR1 tienen encontrado una
variantes en la
propiedades asociación entre
respuesta de CRHR1 a
antidepresivas. rs2270007 y respuesta
los ADs en población
al citalopram.
mexicano-
estadounidense.

76. GR (NR3C1)
Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear
subfamilia 3, grupo C, miembro 1
• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada por
deficiencias de señalización de glucocorticoides, por ello la investigación
de los efectos de las variaciones genéticas del gen GR sobre la respuesta a
AD es un campo creciente en la farmacogenética.

77. GR (N3C1)
• Se encontró que los polimorfismos rs6189 y
rs6190 se asociaron con la susceptibilidad a
desarrollar TDM; y pueden también afectar la
respuesta clínica al tratamiento con AD.
• El estudio GENDEP identificó tres SNPs
(rs852977, rs10482633 y rs10052957) que
pueden predecir la respuesta a dos ADs
usados en el estudio (nortriptilina y
escitalopram).

78. FKBP5
Proteína 5 de unión a FK506
• FKBP5 es una co-chaperona • Un reciente meta-análisis ha encontrado
de la HSP-90 que funciona que el resultado del tratamiento con AD
como una parte del se asocia con el polimorfismo rs4713916
heterocomplejo GR del gen FKBP5.
maduro, en la regulación del
• Los resultados del "Estudio de Depresión
nivel de sensibilidad de este
receptor y tal vez en la Ginebra en pacientes ambulatorios"
respuesta al tratamiento y (GODS) y el "Tratamiento de la depresión
modulación de recurrencia resistente en adolescentes" (TORDIA)
del TDM sugieren que rs1360780 se asocia con el
riesgo de comportamiento suicida
asociado al tratamiento con AD.

79. CREB1
Proteína 1 del elemento de respuesta al AMP cíclico
• El CREB es un factor de • Un reciente estudio preliminar sugiere
transcripción que aumenta la que algunos alelos o haplotipos del gen
transcripción de genes que CREB1 gen podría estar relacionado con
contienen el elemento de TDM, pero no a la respuesta al
respuesta al AMPc en su tratamiento con AD.
región promotora. • Los SNPs rs4675690 y rs7569963 tienen
• Tanto los tratamientos con un papel en el tratamiento de las ideas
ADs como las ECT regulan la suicidas emergentes en pacientes con
expresión de CREB en el TDM durante el tratamiento con
cerebro y sistema nervioso citalopram, pero sólo en los hombres
central y periférico. (probable interacción sexual).

80. BDNF
Factor neurotrófico derivado del cerebro; neurotrofina
• Los resultados del estudio GENDEP
• El estrés crónico conduce a la sugieren una asociación entre el
disminución de los niveles de polimorfismo rs10835210 y la respuesta
BDNF en el cerebro. a escitalopram; y una fuerte asociación
• Los niveles de BDNF en suero / entre rs962369 y un aumento de las
plasma de pacientes con ideas suicidas durante el tratamiento con
trastornos del estado de ánimo AD.
disminuyen.
• La administración
intrahipocampal de BDNF en
animales tiene acciones
antidepresivas.

81. NTRK2
Tirosina quinasa neurotrófica, receptor tipo 2
• Algunos de los SNPs de NTRK2, gen de los receptores del
BDNF, están también asociados con la respuesta a los ADs.
• Algunas variantes de NTRK2 (rs1822420) y también las
interacciones entre las variantes de los genes de BDNF y
NTRK2 puede tener efectos sobre las tendencias suicidas
asociadas a tratamiento con ADs.

82. ACE
Enzima convertidora de angiotensina (peptidil
dipeptidasa A); dipeptidil carboxipeptidasa
• ECA actúa en el SNC para degradar varios neuropéptidos incluyendo
sustancia P.
• La presencia de un polimorfismo de inserción (I/) y delección (D/) en el gen
de la ECA fueron investigados. La variante (D /) se asocia con mayores
niveles de la sustancia P y una respuesta más rápida para el tratamiento de
AD y total privación de sueño, especialmente entre las mujeres

83. TACR1 (NK1)
Receptor de la sustancia P; receptor 1 de Taqui-
quinina; neurokinina receptor tipo 1
• Los antagonistas de los receptores de la sustancia P (NK1) se han
sugerido para tener posibles efectos en Ads.
• El nivel de la sustancia P disminuye después de la administración de
inhibidores de la recaptación de monoamina. Por ello se plantea la
influencia de la sustancia P en los mecanismos biológicos de la
depresión.

84. CLOCK
Proteína reguladora de los ciclos circadianos
(circadian locomoter output cycles kaput protein)
• Se sugiere una relación entre el • Un estudio ha demostrado una
gen CLOCK y la depresión, debido asociación significativa entre rs3736544
a que: y la respuesta / remisión al tratamiento
a) La depresión se caracteriza por con fluvoxamina en una población
una alteración de los ritmos japonesa.
circadianos y la privación del
sueño;
b) La terapia de luz brillante tiene
efectos antidepresivos.
c) Algunos polimorfismos en los
genes del sistema de reloj interno
se asocian con trastornos del
estado de ánimo.

85. FARMACOGENÉTICA DE LAS
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

86. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
• La OMS define a la Siendo mayor en mujeres
depresión como el
más común de los
trastornos mentales.
• Afecta alrededor de
340 millones de
personas en todo el
mundo.

87. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
El trastorno depresivo
mayor (TDM) es una de
las enfermedades Desempleo
mal rendimiento
psiquiátricas más académico, malas
prevalentes asociado a relaciones
interpersonales y
consecuencias abuso de
sustancias
devastadoras como el
suicidio y un importante
impacto negativo en el
funcionamiento social

88. ETIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
TEORÍA BIOLÓGICA TEORÍA GENÉTICA TEORÍA PSICOSOCIAL
• Trastornos de la • En parientes de 1°grado • Sucesos vitales y factores
adrenalina, serotonina, dopanina aumenta el riesgo en 1 a 1,5 estresantes.
o el eje adrenal. veces.

89. CUADRO CLÍNICO DEL TRASTORNO
DEPRESIVO
Anhedonia
Trastornos Trastornos
del apetito del sueño
Humor Trastornos
deprimido
DEPRESIÓN sexuales
Síntomas
Ansiedad
cognitivos
Pérdida de
energía

90. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
1.- Presencia de 5 (o más) de los siguientes
síntomas durante un período de 2
semanas, que representan un cambio
respecto a la actividad previa.

91. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
Uno de los síntomas debe ser:
• Estado de ánimo depresivo.
• Pérdida de interés o de la capacidad
para el placer.
La Anhedonia es la incapacidad para experimentar placer, la pérdida de
interés o satisfacción en casi todas las actividades. Se considera una falta
de reactividad a los estímulos habitualmente placenteros. Constituye
uno de los síntomas o indicadores más claros de depresión, aunque
puede estar presente en otros trastornos

92. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
Nota: En los niños y
A) Estado de ánimo depresivo la adolescentes el estado de
mayor parte del día, casi cada ánimo puede ser irritable.
día según lo indica el propio
sujeto (p. ej., se siente triste o
vacío) o la observación
realizada por otros (p.
ej., llanto).
B) Disminución acusada del
interés o de la capacidad para
el placer en todas o casi todas
las actividades, la mayor parte
del día, casi cada día (según
refiere el propio sujeto u
observan los demás)

93. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
C) Pérdida importante de Nota: En niños hay
que valorar el
peso sin hacer régimen o fracaso en lograr los
aumentos de peso
aumento de peso (p. esperables
ej., un cambio de más del
5 % del peso corporal en 1
mes), o pérdida o aumento
del apetito casi cada día.
D) Insomnio o hipersomnia
casi cada día.

94. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
E) Agitación o enlentecimiento
psicomotores casi cada día.
F) Fatiga o pérdida de energía
casi cada día.
G) Sentimientos de inutilidad o
de culpa excesivos o
inapropiados (que pueden ser
delirantes) casi cada día (no
los simples autorreproches o
culpabilidad por el hecho de
estar enfermo).

95. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
Ya sea una
H) Disminución de la atribución
capacidad para pensar o subjetiva o una
observación
concentrarse, o ajena.
indecisión, casi cada día.
I) Pensamientos recurrentes No sólo temor
de muerte, ideación suicida a la muerte, si
recurrente sin un plan no que un plan
especifico para
específico o una tentativa suicidarse
de suicidio.

96. CRITERIOS PARA EL EPISODIO
DEPRESIVO MAYOR
2. Los síntomas no cumplen los criterios para
un episodio mixto.
3. Los síntomas provocan malestar
clínicamente significativo o deterioro
social, laboral o de otras áreas importantes
de la actividad del individuo.
4. Los síntomas no son debidos a los efectos
fisiológicos directos de una sustancia
(ej., una droga, un medicamento) o una
enfermedad médica (ej., hipotiroidismo).

97. ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación
A) Inhibidores No selectivos de la recaptación de aminas (NA/DA/5-HT):
- Ads tricíclicos
- Otros
B) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
C) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NA
D) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa)
E) Inhibidores de la recaptación de NA
F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA)
G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO
H) Otros fármacos

98. ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación
A) Inhibidores No selectivos de la
recaptación de aminas (NA/DA/5-HT):
- Antidepresivos tricíclicos (ATC):
1) Amitriptilina
2) Clomipramina
3) Desipramina
4) Doxepina
5) Nortriptilina
6) Imipramina
7) Trimipramina

99. ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación
B) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
14) Citalopram
15) Escitalopram
16) Fluoxetina
17) Fluvoxamina
18) Paroxetina
19) Sertralina

100. ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación
C) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NA:
20) Duloxetina
21) Milnacipram
22) Venlafaxina
D) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa):
23) Mirtazapina
E) Inhibidores de la recaptación de NA:
24) Reboxetina

101. ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación
F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA):
25) Moclobemida
G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO:
26) Tranilcipromina
H) Otros fármacos:
27) L-5 hidroxitriptófano

102. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina

103. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI
Aumentan los niveles
• Citalopram extracelulares de
• Fluoxetina serotonina, inhibiendo
su receptación por la
• Fluvoxamina neurona
presináptica, increment
• Paroxetina ando así el nivel de
serotonina disponible
• Sertralina para unirse con el
receptor postsináptico.

104. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI

105. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC
Antidepresivos tricíclicos:
• Evita la recaptación de la
serotonina y la
noradrenalina, aumentan
do de sus niveles en el amitriptilina, imipr
amina y la
encéfalo. clomipramina)
• Algunos ATC poseen
acción serotonérgica nortriptilina y
• y otros de acción desipramina
noradrenérgica .

106. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC
• Están contraindicados en menores de 18
años, y deben usarse con precaución en
embarazo y lactancia, epilepsia y conductas
suicidas.

107. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
Inhibidores Selectivos (MAO-A) y reversibles:
- Moclobemida
- Toloxatona, Cimoxatona, Pirlindol, etc.
Inhibidores Selectivos (MAO-B) y reversibles:
- Selegilina
- Pargilina
Inhibidores Selectivos e Irreversibles:
- Clorgilina
- Harmalina
Inhibidores No Selectivos e irreversibles de la MAO:
- Tranilcipromina

108. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
-Bloquean la desaminación oxidativa de las monoaminas
- La MAO-A  fundamentalmente extracerebral
sustratos preferentes: serotonina y NA
-La MAO-B  cerebro
sustratos: feniletilamina y bencilamina
Se encargan de la degradación de la dopamina y la tiramina
Los IMAOs inhiben la MAO mitocondrial  aumento de
neurotransmisores en el espacio sináptico

109. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
- Farmacocinética:
• Buena absorción oral
• Biodisponibilidad del 90%
• Alimentos y antiácidos disminuyen su absorción
• Metabolización: hidrólisis
- Indicaciones:
• Depresión
• Trastorno de pánico, fobia social (Tranilcipromina)
• Enfermedad de Parkinson (Selegilina):
- potencia selectivamente el tono dopaminérgico central
- como monoterapia en estadios iniciales o como coadyuvante de la L-
dopa

110. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
Especialmente eficaces en el tratamiento de la depresión atípica
También indicados en depresiones bipolares o unipolares resistentes
Periodo de latencia de respuesta: 1-3 semanas
A dosis terapéuticas, no hablaremos de resistencia hasta haber completado 6-8 semanas
Por sus interacciones y efectos adversos  fármacos de 2ª o 3ª línea

111. CONCLUSIÓN
 La farmacogenetica representa una
herramienta potencialmente útil para
predecir la respuesta individual a un
antidepresivo. Puede suponerse que
dicha respuesta está determinada
genéticamente, aunque los estudios
al respecto son escasos.
 Los estudios realizados de
farmacogenéticos abarca un panel de
genes candidatos y su asociación con
AD respuesta y RAMs.
 Los estudios demuestran claramente
que la variación genética contribuye a
la variabilidad en respuesta a la
medicación, con un impacto en la
eficacia y las reacciones adversas.
 Los resultados de los diversos
meta-análisis indican una mejor
respuesta al tratamiento a ADs.

112. CONCLUSION
 Los resultados permiten indicar
que existen variantes genéticas
que pueden predecir la respuesta
y remisión asociadas con el
tratamiento antidepresivo. Dichas
variantes son 5HTTLPR, TPH1
218C/C y BDNF val 66 met.
 No obstante, la magnitud de
efecto de cada una fue
moderada.
 El índice elevado de efectos
adversos se relacionaría con las
variantes 5HTTLPR y 5HT2A.

113. CONCLUSION
 La investigación clínica no ha producido
todavía resultados grandes y replicables
sobre el impacto de variaciones
genéticas.
 Se espera que mejore a medida que los
ensayos multicéntricos comiencen a
tomar datos farmacogenéticos de forma
rutinaria.
 En la visión más optimista, una sola
muestra de sangre pondrá a prueba miles
de polimorfismos de importantes
metabolizadores de drogas, lo que hace
posible la selección de un régimen que
adapte personalmente el fármaco ideal y
la dosificación para cada individuo de
acuerdo a lo específico de la composición
genética de los pacientes.
 Esperando que esto conduzca a una
nueva era en la que las consecuencias no
intencionadas y RAM será un problema
del pasado, y el éxito traerá una
reducción en la carga del TDM tanto para
los pacientes como para la sociedad.

114. ANEXO

115. SU IMPORTANCIA CLÍNICA
 En el uso clínico de medicamentos, se ha observado
con frecuencia ineficacia terapéutica o toxicidad
farmacológica, las cuales pueden presentarse en
algunos individuos quienes reciben tratamiento
farmacológico. Debido a la presencia de algunas
enzimas metabolizantes de fármacos, los
medicamentos pueden participar como SI o
inductores de dichas enzimas, la actividad de éstas
varía entre los individuos. Esta variabilidad
enzimática puede ser determinada por el análisis del
ADN recombinante como son: el análisis de
restricción del ADN genómico Fragmentos de
Restricción de Longitud Polimórfica (RFLP), y la
amplificación enzimática del ADN por la Reacción en
Cadena de la Polimerasa (PCR). Esta tecnología se ha
empleado en estudios clínicos que permiten conocer
los mecanismos de las variaciones heredadas en las
respuestas a los fármacos las cuales son reguladas
por los genes de cada individuo de las diferentes
razas, donde estas diferencias enzimáticas también
pueden estar influenciadas por hábitos nutricionales
o factores ambientales.

116. GRACIAS!!!