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Expobiofarmacia metabolismo
El documento aborda la biotransformación de fármacos, comenzando desde estudios históricos hasta la importancia del metabolismo hepático y la función de las enzimas del citocromo P450. Se discuten los diferentes tipos de reacciones metabólicas y metabolitos, así como su impacto en la farmacocinética y farmacodinámica, con un enfoque en la necesidad de caracterizar estos perfiles durante el desarrollo de nuevos medicamentos. También se abordan interacciones farmacológicas y el metabolismo extrahepático, resaltando el papel fundamental de la flora intestinal y las enzimas asociadas en la biotransformación.
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- 2. INTRODUCCIÓN: El primerestudio fue llevado a cabo por Alexander Cure en 1841. En 1950 se descubrió diversas enzimas y los mecanismos implicados en la biotransformación de fármacos. En los años 60 se relaciono diferencias metabólicas con diferentes efectos farmacológicos. En los años 70 se desarrollaron los modelos de eliminación hepática, se apresio la importancia del polimorfismo genético, aumentó el conocimiento sobre isoformas especificas de enzimas y se introdujo el concepto de medicamento marcadores del funcionalismo hepático.
- 3. Conceptos y característicasgenerales El metabolismo o biotransformación es una alteración en la estructura química del fármaco que ocurre en virtud de la permanencia de el mismo en un sistema biológico. *Una única enzima puede metabolizar una gran variedad de compuestos químicamente diferentes. *Multidisciplinaridad enzimática: distintas enzimas pueden participar en la biotrasformación de un fármaco único. *Polifuncionalidad del sustrato y un fármaco determinado pueden sufrir diferentes tipos de reacciones. El proceso de biotransformación no solo facilita la excreción y minimiza la carga xenobiótica total del organismo, mediante su transformación en múltiples productos, sino que además supone un descenso en las concentraciones.
- 4. Importancia farmacocinética yfarmacodinámica Condiciona el perfil farmacocinética al ser el determinante de la biodisponibilidad y el aclaramiento. La biotransformación condiciona la actividad farmacológica por diversos mecanismos que implican inactivación, activación, potenciación o bien modificaciones en el perfil de toxicidad. El impacto PK-PD es tan significativo que la caracterización precoz del perfil metabólico, de la velocidad y grado de biotransformación, de las rutas metabólicas implicadas, de las enzimas responsables de las mismas e incluso de sus posibles efectos sobre determinadas enzimas es hoy en día, no solo necesario sino también exigible desde las fases iniciales del desarrollo de los nuevos medicamentos.
- 5. Tipos de metabolitos Los metabolitos importantes son aquellos cuyas concentraciones son similares o superiores a las del fármaco precursor o que representan individualmente más del 30% de su eliminación global. Los metabolitos dependiendo de la similitud estructural y como la conformación bioactiva del precursor se mantenga o mejore durante el proceso de biotrasformación pueden ser inactivos o activos e incluso antagónica a la del fármaco original.
- 6. Metabolismo de capacidad limitada 푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 푉푀퐶 퐾푀 + 퐶 푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 푉푀 퐾푀 C = 퐾′푀C
- 7. 1. Fisiología delhígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación
- 8. METABOLISMO HEPÁTICO Selocaliza entre el tracto 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación gastrointestinal y el bazo y la vena cava La sangre accede al hígado por la vena porta y arteria hepática, pasa por los sinusoides y sale del hígado por la vena hepática Hepatocitos dispuestos tridimensionalmente están en contacto con espacio de Disse y canalículos de la bilis Facilita el intercambio rápido de fármaco y metabolitos entre el plasma y hepatocitos, y entre hepatocitos y bilis.
- 9. METABOLISMO HEPÁTICO En la actualidad se conoce transportadores que intervienen en la captación y excreción de fármacos T. Captación y salida por la membrana sinusoidal T. En la salida de fármacos y metabolitos a la bilis por la membrana canalicular biliar OATP (poli péptido transportador de aniones orgánicos)= ácidos biliares (bilirrubina), hormonas (tiroideas y esteroideas), fármacos anti-cáncer, antibióticos, anti-diabéticos, toxinas y venenos. OAT(transportador de aniones orgánicos) OCT(Transportador de cationes orgánicos) NTCP (Transportador poli catiónico de sodio y potasio) MDR1 MDR3 MRP2 BCRP BSEP
- 10. 1. Fisiología delhígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación FASE I FASE II FUNCIONALIZACIÓN O PRESINTÉTICAS Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Mediadas por enzimas del citocromo P- 450, flavinmonooxigenasas, estearasas y amidasas DERIVATIZACIÓN O SNTÉTICAS Reacciones de conjugación Mediadas por enzimas TRANSFERASAS que en función del grupo incorporado a la molécula son-. UGT,ST y NAT
- 12. 1. Fisiología delhígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación La oxidación es la RX. Metabólica mas importante la que se produce por el sistema CYP-450 Se encuentra en la fracción microsomial del hígado (mb. del Retículo endoplasmático liso) Consta de dos enzimas: Citocromo p-450 NADPH-citocromoP-450 reductasa NADPH + H+ + 02 + SH NAPD+ H20 + S-OH Traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450, catalizado por la enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa.
- 13. Mecanismo de accióndel citocromo P450. En él, el Fe3+ representa al hierro del grupo heme del CYP oxidado, RH y ROH a los sustratos y productos respectivamente. En este ciclo de óxido-reducción se liberan anión superóxido (O2•-) y peróxido de hidrógeno (H2O2).
- 14. Nomenclatura actual delas isoenzimas del CYP CYP- 3A 4/5 RAÍZ FAMILIAS SUBFAMILIA ISOENZIMAS O ENZIMAS INDIVIDUALES La familia 1,2 y 3 contribuyen en la biotransformación de los medicamentos Las 3A4 y 3A5 son las mas importantes porque predominan en hígado e intestino
- 15. Interacciones enel proceso de biotransformación por la isoforma 3A4 del citocromo P450. A)La enzima es responsable de la formación de metabolitos. B)Cuando actúa un inhibidor disminuye la formación de metabolitos, se incrementan las concentraciones del fármaco y puede aparecer aumento del efecto farmacológico y del riesgo de reacciones adversas. RAM: reacciones adversas medicamentosas.
- 16. ENZIMAS DEL CITOCROMOP450 CYP 1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Sustratos Imipramina1 Amitriptilina1 Clozapina3 Cafeína Fenacetina Tacrina Tamoxifen Teofilina Fenitoina Diclofenac Hexobarbital Ibuprofen Losartan Tolbutamida Warfarina Citalopram1 Clomipramin a1 Diacepam2 Imipramina1 Mefenitoína Moclobemid a1 Omeprazol Propanolol2 Neobarbital Amitriptilina 1 Codeína Clomipramin a1 Debrisoquina Desipramina 1 Dextrometor fan Encainida Flecainida Haloperidol3 Imipramina1 Metoprolol Mianserina1 Nicotina Nortriptilina 1 Paroxetina1 Perfenacina3 Propafenona Tioridacina3 Tropisetron Zuclopentixo l3 Carbamacepin a4 Codeína Ciclosporina Diacepam3 Dapsona Diltiazem Eritromicina Estradiol Imipramina1 Lidocaína Midazolam2 Nifedipina Omeprazol Quinidina Tamoxifen Terfenadina Triazolam2 Verapamil Inhibidores Fluvoxamina1 Fluoroquinolon as Cimetidina Eritromicina Flucoconazol Ketoconazol Fenitoína Tranilciprom ina Ketoconazol Fluoxetina1 Cimetidina Quinidina Cimetidina Eritromicina Estradiol Ketoconazol Progestágenos Inductores Tabaco Omeprazol Carne a la brasa Rifampicina Barbitúricos Rifampicina Rifampicina ----- Dexametasona Fenitoína Fenobarbital Rifampicina (1): Antidepresivos, (2): Ansiolíticos, (3): Antipsicóticos, (4): Estabilizadores del ánimo Fuente: Avery, 1997 (2)
- 17. El tamoxifeno (TAM)es un anti estrógeno no esteroidal cuyo uso de prevención de recidiva para pacientes pre y post menopáusicas tratadas por cáncer (ca) de mama con receptores estrogénicos (RE) positivos. Ha sido el anti cancerígeno de mayor uso en ca de mama en los últimos 30 años. El endoxifeno es considerado hoy como el metabolito más activo del TAM y existe una gran controversia en relación a las interacciones farmacológicas que puedan existir a nivel de la CYP 2D6, principal enzima responsable de su activación.
- 18. INHIBIDOR Antiarritmico calseI Rifampicina, que es el inductor del CYP3A4 más potente fármacos que activan al receptor nuclear PXR y estimulan el metabolismo ddel tamoxifeno por lo que si se asocian provocan una disminución de la eficacia del tamoxifeno. la rifampicina junto con la doxiciclina es el tratamiento de elección para la brucelosis. En este caso también pudiera ser sustituida por estreptomicina más doxiciclina
- 19. 1. Fisiología delhígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación Son mediadas por transferasas, formando glucorónicos. La glucoronización implica rx. Del ácido uridindifosfato glucorónico (UDP-GA) y fármacos con grupo amino, hidroxilo o carboxilo, las enzimas se encuentran en el retículo endoplasmático y en la membrana nuclear. HIDROFÍLICOS E INACTIVOS ALTA CAPACIDAD Y BAJA AFINIDAD Regulada por la expresión de las enzimas UGT se clasifican en dos familias: 1y2 3 subfamilias (UGT1A, UGT2A y UGT2B. REACCIONES DE ACETILACIÓN : incorporación de un radical acilo o acetilo a los radicales de carboxilo o amino de los fármacos. INFLUENCIADOS POR aciltranferasas
- 23.
- 24. Metabolismo extrahepático MI es capaz de llevar a cabo reacciones metabólicas de Fase I y II. Para fármacos como midazolam, ciclosporina, nifedipina o inmunosupresores constituye la principal vía metabólica y una barrera para la captación y transporte hacia la circulación sistémica. Los procesos de biotransformación están mediados por enzimas asociadas a la flora intestinal o por sistemas enzimáticos localizados en células epiteliales de la mucosa intestinal.
- 25. Oxidasas de funciónmixta dependientes del CYP Estearasas Sistemas de conjugación Acetilación Sulfatación Metilación Glucuronidación El metabolismo GI en la mayoría de l0s casos es aparente tras la administración oral o rectal, y ocurre durante el proceso de absorción transcelular, cuando el fármaco entra en contacto con las enzimas.
- 26. Familias del CYPHumano Familia Función Miembros Nombres. CYP1 Metabolismo de drogas y esteroides (especialmente estrógenos) 3 subfamilias, 3 genes, 1 pseudogen CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP2 Metabolismo de drogas y esteroides 13 subfamilias, 16 genes, 16 pseudogenes CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3 Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo testosterona) 1 subfamilia, 4 genes, 2 pseudogenes CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP4 Metabolismo del ácido araquidónico 6 subfamilias, 11 genes, 10 pseudogenes CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1 CYP7 Biosíntesis de las sales biliares (7-alpha hidroxilasa del núcleo esteroideo) 2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1 CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de sales biliares) CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17 Biosíntesis de esteroides 17-alfa hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP17A1 CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1 CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1 CYP21 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 2 genes, 1 pseudogen CYP21A2 CYP24 Degradación de la vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1 CYP26 Hidroxilasa del ácido retinóico 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1- alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida) CYP39 7-alfa hidroxilación del 24-hidroxicolesterol 1 subfamilia, 1 gen CYP39A1
- 28. Isoenzimas CYP enmucosa GI CYP3A 2 • Las actividades en intestino e hígado no están correlacionadas. • El jugo de pomelo es capaz de inactivar con especificidad y de manera cuasi irreversible su actividad a nivel intestinal • Localizada estratégicamente • La actividad de este transportador puede condicionar la velocidad y magnitud del metabolismo Intestinal. CYP3A 4
- 29. P-glicoproteína Fármaco absorbido Vía oral TGI Fármaco Heces Vena Porta Enterocito CYP 3A4 Al hígado
- 30. Consideraciones Laactividad de Fase I es relativamente baja pero la actividad de conjugación es comparable con la realizada en el hígado. La sulfatación de terbutalina es mayor en ID que en Hígado y la actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT) es comparable Las rx metabólicas generalmente implicadas son degradativas, reductivas o hidrolíticas. (Digoxina, acenocumarol ) La actividad de B-glucoronidasas (alta) puede contribuir a la duración de efectos farmacológicos que sufren secreción biliar en forma de glucorónidos. Estos conjugados pueden sufrir hidrolisis por dichas enzimas y en consecuencia, producirse reabsorción y circulación enterohepática del farmaco.
- 32. Epidermis Oxidasas de función mixta glucoronosiltrans ferasas estearasas reductasas Testost erona Progest erona Hidroc ortizon a Vidara bina La principal consecuencia de disminución de la POTENCIA así como de la DURACIÓN de los fármacos aplicados a este nivel. Los queratinocitos expresan de forma constitutiva el CYP3A5, mientras que no lo hace la isoenzima CYP4A11, pero puede ser inducido por la radiación ultravileta A. CYP2B19
- 33. Pulmón Laactividad metabolizadora puede influir en el acceso del fármaco a circulación arterial y a nivel de receptores para fármacos administrados IV.(propanolol). Además la formación local de ciertos metabolitos puede ser un mecanismo de toxicidad. CYP2A13 es CYP1A1 CYP3A5 en la mucosa nasal
- 34. Riñon Altaexpresión de CYP como UGT “Para diflunisal y ácido micofenólico la glucorondación renal es compatible con la producida en el hígado”(Fissher 2001) CYP3A5-(Acetazolamida)
- 35. Un fármacopuede sufrir uno o varios efectos de primer paso o bien acceder inalterado a CS. En vía intravenosa el fármaco puede sufrir un efecto del primer paso pulmonar. La sangre que perfunde en el tracto gastrointestinal a excepción de la cavidad bucal y el recto inferior, drena en el hígado vía vena porta. Metabolismo Presistémico Perdida del fármaco antes de su acceso a la circulación Debido a la primera exposición del sistema responsable de su biotransformaci ón. Efecto del primer paso
- 36. Significación clínica delefecto del primer paso A nivel GI las enzimas constituyen una barrera enzimática difícil de sortear para medicamentos por vía oral. Los mecanismos mediados por CYP y CYP3A son los más frecuentes. Cuadro 4.9. Fármacos con significativo metabolismo presistémico y enzimas implicadas (Fuente: G.R. Wilkinson. Drug motabolism and variability among patients in drug response N Engl J Med 2005; 352; 21) Cuadro 4.10. Contribución intestinal al metabolismo presistémico de algunos fármacos Fármaco F media % Porcentaje de extracción intestinal Porcentaje de extracción hepática Ciclosporina 27 59 24 Midazolam 30 43±24 44±14 Verapamilo 16 58 62
- 37. Mayor variabilidadinterindividual de la BD del fármaco con un elevado efecto del primer paso. Alprenolol Diferencia de concentraciones medias Alcanzadas en equilibrio tras la administración de la misma dosis en voluntarios sanos es 14 veces VO frente 4 vía IV. • Principal implicación clínica = EPP(>50%) Pentazocina 3omg IV Pentazocina 100mg VO
- 38. El metabolismopresistémicosupone diferencias en el perfil de la curva de concentraciones- tiempo de metabolitos dependientes de la vía de administración. Ej: Nortriptilina, Co de 10-OH-Nortriptilina (VO) > (IV) Aunque el perfil de curva sea diferente en función de la vía , la fracción de dosis convertida al metabolito, no debe ser muy distinta siempre que la absorción sea completa, el metabolismo sea la única vía de eliminación y se trate de una cinética lineal. Vía oral Lidocaina Naloxona Nitroglicerina Dihidroergotamina
- 39. Genéticos y Fisiopatológicos Endógenos Ambientales Exógenos Factores Genéticos Polimorfismo genético (variaciones en la secuencia de DNA entre individuos) Variaciones significativas Cambios en la actividad de la enzima, a la ausencia de la enzima Numerosas isoenzimas de estas familias presentan una gran variabilidad interindividual en su actividad catalítica, debida principalmente a influencias genético-ambientales (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5)
- 40. Base molecular delpolimorfismo genético para enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos
- 41. Polimorfismo genéticos enenzimas que intervienen en la Enzima Frecuencia Fármacos Efectos asociados CYP2D6 5-10 % (deficientes metabolizadores) 1-10 % (metabolizadores ultrarrapidos) Antiarritmic os Antidepresiv os Antipsicótic os Proarritmogénico Toxicidad e ineficacia Discinesia biotransformación de fármacos (CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular
- 42. Isoniacida (tratamiento dela tuberculosis) puede causar efectos neurotóxicos en los acetiladores lentos, pero daños hepáticos en los acetiladores rápidos Acetiladores rápidos La población europea (40%), Asia (80%) Acetiladores lentos Caucasianos y Africanos (50%)
- 43. Factores Fisiológicos EDAD Fármacos en la infancia después del primer año de vida, los procesos metabólicos están maduros, pero debido a que el volumen hepático en proporción al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metabólica es superior El cloranfenicol es tóxico en recién nacidos debido a la baja glucuronidación Fetos solo tienen subfamilia CYP 3A (pobre metabolismo total) Mayor Metabolismo y excreción disminuidos Capacidad enzimática disminuida GÉNERO Diferencias basada en ciclo menstrual N-demetilación de eritromicina F>M Oxidación de propanolol M>F EMBARAZO -Embarazo = concierne al feto (edad) Placenta de fumadoras es alta en familia CYP1A Consecuencias para el feto o neonato: teratogénesis, carcinogénesis, hepatotoxicidad.
- 45. Factores Ambientales Dietasbajas en proteínas pueden producir: Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, lo que implica un aumento de la fracción libre de tóxico no ligado a proteínas y por consiguiente una toxicidad aumentada. Disminución del nivel de enzimas microsomales hepáticas y una consiguiente alteración en el metabolismo de los tóxicos. El alimento rico en grasa, aumenta la absorción de la Griseofulvina; también de ciertos Plaguicidas y organoclorados. La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de ciertos fármacos (ej: teofilina), el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo
- 46. Inducción del Metabolismo Incremento en la capacidad de biotransformación como consecuencia de una estimulación especifica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos o del flujo hepático
- 47. Base fundamental delconocimiento del perfil de un nuevo fármaco. Estudios in vitro Estudios in vivo
- 48. ESTUDIOS IN VITRO Identificar las principales vías metabólicas que afectan al fármaco Anticipar los efectos del fármaco Indican si un fármaco es o no inductor o inhibidor de las vías metabólicas de otro. Considera al hígado como órgano principal de biotransform ación Se usan: Supersomas Fracciones subcelulares (microsomas , citosol, fracción S9) Líneas celulares Líneas celulares transgénicas Hepatocito s Corte de hígado
- 49. ESTUDIOS IN VITRO Supersomas UGT y CYP humanas • Células de insectos carecen de actividad endógena del CYP y UGT • Estudia la isoenzima específica de la biotransformación • Relación fármaco-fármaco • Limitación S.UGT centro activo protegido por una barrera hidrofóbica Fracciones subcelulares • Caracterizar el perfil metabólico, las enzimas responsables del CL de los fármacos • Los cofactores necesarios para la biotransformación. • Inconveniente: obtención de las fracciones subcelulares, por centrifugación diferencial de homogenados celulares Microsomas hepáticos humanos • Vesículas del retículo endoplasmático, a partir de homogeneados de hígado, contienen UGT y CYP • Mantienen su actividad durante año a bajas °T (-70°C) • Estudia la influencia de determinadas isoenzimas en presencia de inhibidores específicos • Limitación: no aportan estimaciones cuantitativas de biotransformación in vivo
- 50.
- 51. Fracciones citosólicas delhígado humano • Contiene enzimas solubles responsables de reacciones de fase II • Estudia la capacidad de biotransformación de NAT, ST, CST en función de los cofactores añadidos . Fracciones hepáticas S9 • Contienen fracciones microsomales y citosólicas • Predice la mutagenicidad de un compuesto • Sistema de activavión metabólica para provar la genotoxicidad del fármaco. • Caracterización más completa de los perfiles metabólicos Líneas celulares hepáticas • Expresión incompleta de las enzimas • Las células se aíslan de tumores primarios del parénquima hepático • Mantiene la estabilidad de la expresión fenotípica en cultivos • La línea celular más frecuente es la Hep G2, mantiene funciones metabólicas hepáticas específicas. ESTUDIOS IN VITRO
- 52. •Expresión recombinante deenzimas •Mayor expresión de isoenzimas CYP y UGT •Evaluar las diferencias en la citoxicidad de los metabolitos •Genera metabolitos para estudiar su estructura e interacciones Líneas celulares transgénicas Hepatocitos •Comportamiento similar al hígado humano in vivo •Se aíslan con la técnica de digestión con colagenasa •Modelo para estudios toxicológicos •Mantiene la actividad enzimática fase I y II
- 53. Corte de hígado Hígado perfundido • No requiere proteasa • Estudio de los a.a en varios órganos de diferentes especies • Señalan biotransformación cuali-cuantitativa • Limitación: daño celular en bordes del corte • Método de obtención complejo, reproducibilidad pobre y la integridad funcional se limita a 3h • Se puede recoger y analizar la bilis • Limitación: hígado humano no disponible
- 54. El estudio enanimales de acuerdo a la especie es decisivo para esclarecer las rutas metabólicas y los factores que influyen en la biotransformación Inconveniente: la extrapolación al hombre de los resultados ESTUDIOS IN VIVO El estudio de los metabolitos in vivo dependen del metabolismo extrahepático, tiempos de toma de muestras y la síntesis de los metabolitos Se realiza por V.I, molécula marcada con un radioisótopo adecuado a una determinada posición El muestreo en diferentes fluidos, tejidos mediante técnicas apropiadas
Notas del editor
- #24 En este sentido, la expresión de isoenzimas del CYP en tejidos extrahepáticos desempeñan un papel decisivo en la bioactivación/detoxificación de los xenobióticos a nivel local, convirtiendo un determinado órgano o tejido en diana terapeútica, o en diana para su tóxicidad.
- #25 Un hecho demostrativo de ello es que el aclaramiento de un fármaco en sangre sea mayor que el flujo hepático esperado EXPRESAR EN DIAGRAMA CONC. VS TIEMPO EN SANGRE VENOSA HEPATICA(DOBLE) QUE EN SANGRE SISTÉMICA
- #27 Nomenclatura CYP o CIP: designan los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas. CYP1: numeral indica la familia del gen CYP1A: Indica la subfamilia del gen. CYP1A1:Gen individual Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). Excepción: CYP5, tromboxano A2 sintasa (denominación por el sustrato)
- #28 (Hypericum perforatum), planta de San Juan (cicatrizante tópico, VO extracto para la depresión) Inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.
- #29 CYP3A4 es la de mayor preponderancia sobre el metabolismo a este nivel Por lo tanto la actividad de dicho transportador puede condicionar la velocidad y magnitud del metabolismo intestinal. Jugo depomelo contiene furanocumarinas(psoraleno) Localizada estratégicamente en el extremo de las vellosidades y cercana a la p-glicoproteina (sigue cinética de Micheelis Mendel-devuelve el farmaco al lumen) La p glicoproteína al transportar ciclicamente al farmaco absorbido a lumen intestinal, La p glicoproteína maximisa la exposición del farmaco a las enzimas presentes en el enterocito, reduciendo el riesgo de saturación y puede compensar su menor cantidad (10-50%) en relación al hígado. La mucosa bucal está equipada de una variedad de enzimas de biotransformación : CYP 1A1, 1A2, 2C, 2E1, 3A4/7. En el hombre, el isoenzima CYP2D6 se expresa solamente en la mitad de los individuos. En el esófago se ha detectado la expresión de los isoenzimas CYP1A1/2, 2A, 2E1, 2J2 y 3A5. No obstante, en estadíos precancerosos del epitelio gástrico se ha detectado la expresión de CYP1A1/2, 2C2J2, 2S1 y 3A4 (16). Por el contrario, el CYP1B1 se expresa con gran frecuencia en los tumores de colon, pero no en el tejido normal Carnes debido a aminasheterociclicas e HCs aromaticos de cadena larga pueden provocar inducción de CYP1A2
- #31 Agonista que estimula predominantemente los receptores ß2 -adrenérgicos provocando la relajación del músculo liso bronquial, inhibe la liberación de espasmógenos endógenos y el edema, aumenta el aclaramiento mucociliar.
- #32 Acido aminosalicilico: Muestran una actividad bacteriostática para microorganismos extracelulares. Se cree que el ácido aminosalicilico suprime el crecimiento y la reproducción del Mycobacterium tuberculosis inhibiendo competitivamente la formación de ácido fólico. Clofibrato (antihipertrigliceridemia)La estimulación de los PPAR-alfa ( factor de transcripción) lleva a aumento de la producción de la lipasa lipoprotéica (LPL). (Sólo en el caso del clofibrato.) Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3). Ciclosporina: Disminuye la respuesta inmunitaria celular, inhibiendo la producción de anticuerpos T- dependientes. También inhibe la producción y liberación de linfocinas, incluyendo interleucina. Desipramina (Antidepresivo triciclico) Isoniazida: La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis y debido a su eficacia y bajo coste se la considera como un fármaco de primera elección. (la isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el ácido micólico impidiendo la formación de la pared bacteriana.) Isoprenalina: Estimulante ß-adrenérgico no selectivo: cardiotónico y broncodilatador. Morfina: Analgésico agonista de los receptores opiáceos µ, y en menor grado los kappa, en el SNC. Fenacetina: (precursor del paracetamol), analgésico toxico Procaina: anetésico Estabiliza la membrana neuronal, previniendo el inicio y propagación del impulso nervioso. (Anestesia local por infiltración: dolor asociado a heridas, cirugía menor, quemaduras, abrasiones. Anestesia por bloqueo nervioso periférico (al 2%).) Pivampicilina: infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis. La administración de pivampicilina no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Sulfonamidas: derivada bacteriostatica y de amplio espectro ej Sxt sulfametoxazole de trimetropina.
- #33 los CYPs inducibles muestran una potente respuesta a (b-naftoflavona, 3-metilcolantreno y fenobarbital). El CYP2B19 es el primer isoenzima extrahepático identificado como específico de la piel y se encuentra en sebocitos (tiene como sustrato el acido araquidónico sugiere una función endógena de los queratinocitos en la generación de lípidos bioactivos). Rx incluye glucuronidación son ac glucurónido. Peroxido de benzoiloActividad antimicrobiana frente a Propionibacterium acnes mediante la liberación de radicales libres de oxígeno que oxidan las proteínas del germen. Además posee actividad exfoliativa y queratolítica que produce comedólisis. Valerato de difflucortolona: Corticoide tópico para el tratamiento de las afecciones inflamatorias y alérgicas de la piel que cursen con infecciones micóticas y/o bacterianas.
- #34 Reciben la totalidad del flujo sanguineo, más importancia en el metabolismo global Teofilina: antiasmático para el tto de asma bronquial El CYP2A13 es en la mucosa nasal donde muestra niveles de expresión mas elevados que en cualquier otro lugar del organismo, y CYP3A4 se muestra en forma moderada. Así, el CYP1A1 se expresa continuamente en pulmón y además es inducible por los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco. Se ha descrito recientemente que el CYP3A5, isoenzima constitutivo en pulmón, es inhibido por los componentes del humo del tabaco, mientras que los Glucocorticoides y varios fármacos utilizados para el tratamiento del asma lo inducen.
- #35 lo que sugiere que la biotransformación en el riñon puede ser significativa para muchos farmacos Los enzimas de biotransformación se hallan distribuidos en la corteza y en la médula renales, Pero el túbulo proximal de los glomérulos de la corteza renal, que desempeña la función de transportar y acumular xenobióticos y sus metabolitos, muestra la expresión mas elevada de un gran número de enzimas de biotransformación. En el hombre, el CYP3A5 es el isoenzima mayoritario a nivel del túbulo proximal Otros lugares involucrados en el metabolismo extrahepático son sangre, la placenta, e incluso el cerebro. Desipramina: Antidepresivo tricíclico. El imipenem es principalmente bactericida. Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión a determinadas proteínas de unión de las penicilinas (PBPs) que se encuentran dentro de la pared celular bacteriana. Las proteínas de unión a las penicilinas son responsables de varios pa el meropenem inhibe la formación de la pared celular, facilitando la lisis de bacteria, siendo su efecto bactericida. La interferencia del meropenem con la síntesis de la pared celular tiene lugar en la fases tercera y ultima de la misma, al unirse de forma preferencial a determinadas proteínas bacterianas, denominadas "proteínas ligandos específicos de las penicilinas" (PBPs, Penicillin-Binding-Proteins).sos en la síntesis de la pared celular y se encuentran en cantidades de varios cientos a varios miles de moléculas por célula bacteriana. Zidobudina: Antirretroviral inh de la transcriptasa inversa neutrófilos polimórficos y los linfocitos expresan constitutivamente proteinas CYP3A4, sin embargo, en ambos tipos de células su expresión no es inducida por rifampicina(Antibiótico sistémico, antituberculoso, bactericida. Inhibe la síntesis de ARN bacteriano.), inductor específico del CYP3A4 MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN
- #36 Existen diferentes posibilidades de metabolismo Presistémico, considerando la biotransformación del mismo en distintos lugares Tras la administración oral, los fármacos deben pasar secuencialmente a través de tracto gastrointestinal, atravesar el enterocito y después pasar a hígado y por ultimo acceder a circulación sistémica. Esta secuencia es un requisito anatómico. La vía oral determina la posibilidad de existencia (independiente o secuencial)tanto de un efecto de primer paso intestinal o hepático. El metabolismo presistémico tiene especial relevancia para esta vía y supone riesgo de interacciones debidas no solo a la administración de otros medicamentos sino también de alimentos y bebidas. En el caso de administración rectal si la absorción de mi farmaco es en la porción inferior, la absorción se realizara vía venas hemorroidales inferior y media, desembocando en vena cava (sin efecto del primer paso). De forma similar el fco absorbido por el sistema linfático de la mucosa intestinal accede direntamente a la vena cava.
- #37 Debido a dicha barrera hay varios fármacos que experimentan baja disponibilidad debido a su gran efectodel primer paso Verapamilo antianginoso
- #38 Variabilidad uno de los principales problemas en el uso clínico de estos fármacos , ya que se supone en TEORÍA mayor diferencia de las concentraciones alcanzadas y presumibles en la eficacia terapeútica. Pentazocina: Analgésico opiáceo sintético con actividad agonista-antagonista. Alprenolol: es el nombre de un medicamento beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2.1
- #39 El ef del primer paso es tan importante que impide su forma de dosificación oral La administración tópica, sublingual, subcutanea o por inhalación evita el EPP hepático y Gi pero no los posibles efectosa a nivel cutaneo o pulmonar Lidocaina anestesico local Naloxona Antagonista opiáceo puro derivado de oximorfona. Para Reversión total o parcial de la depresión respiratoria:http://www.cedimcat.info/images/doc/ptransdermics_banner5.jpg Nitroglicerina antianginoso Ergotamina bloqueante beta 1 selectivo HPB.
- #41 El término “polimorfismo genético” se ha referido a la existencia de diferentes genotipos en una población, esta característica se hereda por un mecanismo mendeliano o monogénico recesivo de los alelos correspondientes (que ocuparán un mismo locus en el cromosoma). Estas reacciones metabólicas dependientes de una enzima bajo control monogénico, conduce a que los parámetros metabólicos (aclaramiento total, índice de formación de metabolitos, vida media, concentraciones plasmáticas e índice metabólico) muestren una curva de distribución discontinua en una población. Teóricamente, la distribución de fenotipos de un rasgo monogénico recesivo debería ser trimodal (homocigoto recesivo, heterocigoto y homocigoto dominante) con tres picos (LLerena, 1988). La razón que explicaría esa bimodalidad es que los heterocigotos y homocigotos dominantes no pueden ser separados funcionalmente por los métodos de fenotipación que se dispone en la actualidad, la distribución de las curvas están solapadas.
- #42 Antiarritmico: amiadorona y sotalol, propanolol Antipsicotico: haloperidol, clorpromacina