SlideShare una empresa de Scribd logo
INTRODUCCIÓN: 
El primer estudio fue llevado a cabo por Alexander 
Cure en 1841. 
En 1950 se descubrió diversas enzimas y los 
mecanismos implicados en la biotransformación de 
fármacos. 
En los años 60 se relaciono diferencias metabólicas 
con diferentes efectos farmacológicos. 
En los años 70 se desarrollaron los modelos de 
eliminación hepática, se apresio la importancia del 
polimorfismo genético, aumentó el conocimiento sobre 
isoformas especificas de enzimas y se introdujo el 
concepto de medicamento marcadores del 
funcionalismo hepático.
Conceptos y 
características generales 
El metabolismo o 
biotransformación es una 
alteración en la estructura 
química del fármaco que 
ocurre en virtud de la 
permanencia de el mismo 
en un sistema biológico. 
*Una única enzima puede 
metabolizar una gran 
variedad de compuestos 
químicamente diferentes. 
*Multidisciplinaridad 
enzimática: distintas 
enzimas pueden participar 
en la biotrasformación de 
un fármaco único. 
*Polifuncionalidad del 
sustrato y un fármaco 
determinado pueden sufrir 
diferentes tipos de 
reacciones. 
El proceso de 
biotransformación no solo 
facilita la excreción y 
minimiza la carga 
xenobiótica total del 
organismo, mediante su 
transformación en 
múltiples productos, sino 
que además supone un 
descenso en las 
concentraciones.
Importancia farmacocinética 
y farmacodinámica 
Condiciona el perfil farmacocinética al ser el 
determinante de la biodisponibilidad y el 
aclaramiento. 
La biotransformación condiciona la actividad 
farmacológica por diversos mecanismos que 
implican inactivación, activación, 
potenciación o bien modificaciones en el 
perfil de toxicidad. 
El impacto PK-PD es tan significativo que la 
caracterización precoz del perfil metabólico, 
de la velocidad y grado de biotransformación, 
de las rutas metabólicas implicadas, de las 
enzimas responsables de las mismas e incluso 
de sus posibles efectos sobre determinadas 
enzimas es hoy en día, no solo necesario sino 
también exigible desde las fases iniciales del 
desarrollo de los nuevos medicamentos.
Tipos de 
metabolitos 
Los metabolitos 
importantes son aquellos 
cuyas concentraciones 
son similares o 
superiores a las del 
fármaco precursor o que 
representan 
individualmente más del 
30% de su eliminación 
global. 
Los metabolitos 
dependiendo de la 
similitud estructural y 
como la conformación 
bioactiva del precursor se 
mantenga o mejore 
durante el proceso de 
biotrasformación pueden 
ser inactivos o activos e 
incluso antagónica a la 
del fármaco original.
Metabolismo de capacidad 
limitada 
푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 
푉푀퐶 
퐾푀 + 퐶 
푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 
푉푀 
퐾푀 
C = 퐾′푀C
1. Fisiología del hígado 
2. Tipos de reacciones metabólicas 
3. Sistema CYP-450 
4. Reacciones de conjugación
METABOLISMO HEPÁTICO Se localiza entre el tracto 
1. Fisiología del hígado 
2. Tipos de reacciones 
metabólicas 
3. Sistema CYP-450 
4. Reacciones de conjugación 
gastrointestinal y el bazo y la vena cava 
La sangre accede al hígado por la vena 
porta y arteria hepática, pasa por los 
sinusoides y sale del hígado por la 
vena hepática 
Hepatocitos dispuestos 
tridimensionalmente están en 
contacto con espacio de Disse y 
canalículos de la bilis 
Facilita el intercambio rápido de 
fármaco y metabolitos entre el plasma y 
hepatocitos, y entre hepatocitos y bilis.
METABOLISMO HEPÁTICO 
 En la actualidad se conoce transportadores que 
intervienen en la captación y excreción de fármacos 
T. Captación y salida por la 
membrana sinusoidal 
T. En la salida de fármacos y metabolitos 
a la bilis por la membrana canalicular 
biliar 
OATP (poli péptido transportador 
de aniones orgánicos)= ácidos 
biliares (bilirrubina), hormonas 
(tiroideas y esteroideas), fármacos 
anti-cáncer, antibióticos, anti-diabéticos, 
toxinas y venenos. 
OAT(transportador de aniones 
orgánicos) 
OCT(Transportador de cationes 
orgánicos) 
NTCP (Transportador poli catiónico 
de sodio y potasio) 
MDR1 
MDR3 
MRP2 
BCRP 
BSEP
1. Fisiología del hígado 
2. Tipos de reacciones metabólicas 
3. Sistema CYP-450 
4. Reacciones de conjugación 
FASE I FASE II 
FUNCIONALIZACIÓN O 
PRESINTÉTICAS 
Reacciones de oxidación, reducción e 
hidrólisis 
Mediadas por enzimas del citocromo P- 
450, flavinmonooxigenasas, estearasas 
y amidasas 
DERIVATIZACIÓN O SNTÉTICAS 
Reacciones de conjugación 
Mediadas por enzimas TRANSFERASAS 
que en función del grupo incorporado a 
la molécula son-. UGT,ST y NAT
1. Fisiología del hígado 
2. Tipos de reacciones metabólicas 
3. Sistema CYP-450 
4. Reacciones de conjugación 
La oxidación es la RX. Metabólica 
mas importante la que se produce 
por el sistema CYP-450 
Se encuentra en la fracción 
microsomial del hígado (mb. 
del Retículo endoplasmático 
liso) 
Consta de dos enzimas: 
Citocromo p-450 
NADPH-citocromoP-450 
reductasa 
NADPH + H+ + 02 + SH NAPD+ H20 + S-OH 
Traspaso de electrones desde el NADPH al 
citocromo P450, catalizado por la enzima de 
membrana NADPH citocromo P450 reductasa.
Mecanismo de acción del 
citocromo P450. 
En él, el Fe3+ representa al 
hierro del grupo heme del CYP 
oxidado, RH y ROH a los 
sustratos y productos 
respectivamente. En este ciclo 
de óxido-reducción se liberan 
anión superóxido (O2•-) y 
peróxido de hidrógeno (H2O2).
Nomenclatura actual de las 
isoenzimas del CYP 
CYP- 3A 4/5 RAÍZ 
FAMILIAS 
SUBFAMILIA 
ISOENZIMAS O 
ENZIMAS 
INDIVIDUALES 
La familia 1,2 y 3 contribuyen en la biotransformación de 
los medicamentos 
Las 3A4 y 3A5 son las mas importantes porque predominan 
en hígado e intestino
 Interacciones en el proceso de biotransformación por la isoforma 3A4 
del citocromo P450. 
 A)La enzima es responsable de la formación de metabolitos. 
 B)Cuando actúa un inhibidor disminuye la formación de metabolitos, 
se incrementan las concentraciones del fármaco y puede aparecer 
aumento del efecto farmacológico y del riesgo de reacciones 
adversas. RAM: reacciones adversas medicamentosas.
ENZIMAS DEL CITOCROMO P450 
CYP 1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 
Sustratos 
Imipramina1 
Amitriptilina1 
Clozapina3 
Cafeína 
Fenacetina 
Tacrina 
Tamoxifen 
Teofilina 
Fenitoina 
Diclofenac 
Hexobarbital 
Ibuprofen 
Losartan 
Tolbutamida 
Warfarina 
Citalopram1 
Clomipramin 
a1 
Diacepam2 
Imipramina1 
Mefenitoína 
Moclobemid 
a1 
Omeprazol 
Propanolol2 
Neobarbital 
Amitriptilina 
1 
Codeína 
Clomipramin 
a1 
Debrisoquina 
Desipramina 
1 
Dextrometor 
fan 
Encainida 
Flecainida 
Haloperidol3 
Imipramina1 
Metoprolol 
Mianserina1 
Nicotina 
Nortriptilina 
1 
Paroxetina1 
Perfenacina3 
Propafenona 
Tioridacina3 
Tropisetron 
Zuclopentixo 
l3 
Carbamacepin 
a4 
Codeína 
Ciclosporina 
Diacepam3 
Dapsona 
Diltiazem 
Eritromicina 
Estradiol 
Imipramina1 
Lidocaína 
Midazolam2 
Nifedipina 
Omeprazol 
Quinidina 
Tamoxifen 
Terfenadina 
Triazolam2 
Verapamil 
Inhibidores 
Fluvoxamina1 
Fluoroquinolon 
as 
Cimetidina 
Eritromicina 
Flucoconazol 
Ketoconazol 
Fenitoína 
Tranilciprom 
ina 
Ketoconazol 
Fluoxetina1 
Cimetidina 
Quinidina 
Cimetidina 
Eritromicina 
Estradiol 
Ketoconazol 
Progestágenos 
Inductores 
Tabaco 
Omeprazol 
Carne a la 
brasa 
Rifampicina 
Barbitúricos 
Rifampicina 
Rifampicina ----- 
Dexametasona 
Fenitoína 
Fenobarbital 
Rifampicina 
(1): Antidepresivos, (2): Ansiolíticos, (3): Antipsicóticos, (4): Estabilizadores del ánimo 
Fuente: Avery, 1997 (2)
El tamoxifeno (TAM) es un anti estrógeno no esteroidal cuyo uso de 
prevención de recidiva para pacientes pre y post menopáusicas tratadas por cáncer 
(ca) de mama con receptores estrogénicos (RE) positivos. Ha sido el anti 
cancerígeno de mayor uso en ca de mama en los últimos 30 años. El endoxifeno es 
considerado hoy como el metabolito más activo del TAM y existe una gran 
controversia en relación a las interacciones farmacológicas que puedan existir a 
nivel de la CYP 2D6, principal enzima responsable de su activación.
INHIBIDOR 
Antiarritmico calse I 
Rifampicina, que es el inductor del CYP3A4 
más potente fármacos que activan al 
receptor nuclear PXR y estimulan el 
metabolismo ddel tamoxifeno por lo que si 
se asocian provocan una disminución de la 
eficacia del tamoxifeno. 
la rifampicina junto con la doxiciclina es el 
tratamiento de elección para la brucelosis. En 
este caso también pudiera ser sustituida 
por estreptomicina más doxiciclina
1. Fisiología del hígado 
2. Tipos de reacciones metabólicas 
3. Sistema CYP-450 
4. Reacciones de conjugación 
Son mediadas por transferasas, formando glucorónicos. 
La glucoronización implica rx. Del ácido uridindifosfato glucorónico (UDP-GA) 
y fármacos con grupo amino, hidroxilo o carboxilo, las enzimas se 
encuentran en el retículo endoplasmático y en la membrana nuclear. 
HIDROFÍLICOS E INACTIVOS 
ALTA CAPACIDAD Y BAJA AFINIDAD 
Regulada por la expresión de las enzimas UGT se clasifican en dos 
familias: 1y2 
3 subfamilias (UGT1A, UGT2A y UGT2B. 
REACCIONES DE ACETILACIÓN : incorporación de un radical acilo o acetilo 
a los radicales de carboxilo o amino de los fármacos. INFLUENCIADOS POR 
aciltranferasas
Metabolismo extrahepático
Metabolismo extrahepático 
 MI es capaz de llevar a cabo reacciones metabólicas de 
Fase I y II. 
 Para fármacos como midazolam, ciclosporina, nifedipina 
o inmunosupresores constituye la principal vía 
metabólica y una barrera para la captación y 
transporte hacia la circulación sistémica. 
 Los procesos de biotransformación están mediados por 
enzimas asociadas a la flora intestinal o por sistemas 
enzimáticos localizados en células epiteliales de la 
mucosa intestinal.
Oxidasas de 
función mixta 
dependientes del 
CYP 
Estearasas 
Sistemas de 
conjugación 
Acetilación 
Sulfatación 
Metilación 
Glucuronidación 
El metabolismo GI en la mayoría 
de l0s casos es aparente tras la 
administración oral o rectal, y 
ocurre durante el proceso de 
absorción transcelular, cuando el 
fármaco entra en contacto con 
las enzimas.
Familias del CYP Humano 
Familia Función Miembros Nombres. 
CYP1 
Metabolismo de drogas y esteroides (especialmente 
estrógenos) 
3 subfamilias, 3 genes, 1 
pseudogen 
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 
CYP2 Metabolismo de drogas y esteroides 
13 subfamilias, 16 genes, 16 
pseudogenes 
CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, 
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 
CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, 
CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, 
CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 
CYP3 
Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo 
testosterona) 
1 subfamilia, 4 genes, 2 
pseudogenes 
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, 
CYP3A43 
CYP4 Metabolismo del ácido araquidónico 
6 subfamilias, 11 genes, 10 
pseudogenes 
CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, 
CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, 
CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, 
CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 
CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1 
CYP7 
Biosíntesis de las sales biliares (7-alpha hidroxilasa del 
núcleo esteroideo) 
2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1 
CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes 
CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), 
CYP8B1 (biosíntesis de sales 
biliares) 
CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 
CYP17 Biosíntesis de esteroides 17-alfa hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP17A1 
CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1 
CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1 
CYP21 Biosíntesis de esteroides 
2 subfamilias, 2 genes, 1 
pseudogen 
CYP21A2 
CYP24 Degradación de la vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1 
CYP26 Hidroxilasa del ácido retinóico 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 
CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes 
CYP27A1 (biosíntesis de sales 
biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1- 
alfa hydroxylase), CYP27C1 
(función desconocida) 
CYP39 7-alfa hidroxilación del 24-hidroxicolesterol 1 subfamilia, 1 gen CYP39A1
Isoenzimas CYP 
en mucosa GI 
CYP3A 
2 
• Las actividades en intestino 
e hígado no están 
correlacionadas. 
• El jugo de pomelo es capaz 
de inactivar con 
especificidad y de manera 
cuasi irreversible su 
actividad a nivel intestinal 
• Localizada estratégicamente 
• La actividad de este 
transportador puede 
condicionar la velocidad y 
magnitud del metabolismo 
Intestinal. 
CYP3A 
4
P-glicoproteína 
Fármaco absorbido 
Vía oral 
TGI 
Fármaco 
Heces 
Vena Porta 
Enterocito 
CYP 3A4 
Al hígado
Consideraciones 
 La actividad de Fase I es relativamente baja pero la actividad de 
conjugación es comparable con la realizada en el hígado. 
 La sulfatación de terbutalina es mayor en ID que en Hígado y la 
actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT) es comparable 
 Las rx metabólicas generalmente implicadas son degradativas, 
reductivas o hidrolíticas. (Digoxina, acenocumarol ) 
 La actividad de B-glucoronidasas (alta) puede contribuir a la 
duración de efectos farmacológicos que sufren secreción biliar en 
forma de glucorónidos. Estos conjugados pueden sufrir hidrolisis 
por dichas enzimas y en consecuencia, producirse reabsorción y 
circulación enterohepática del farmaco.
Epidermis 
Oxidasas de 
función mixta 
glucoronosiltrans 
ferasas 
estearasas reductasas 
Testost 
erona 
Progest 
erona 
Hidroc 
ortizon 
a 
Vidara 
bina 
La principal consecuencia de 
disminución de la POTENCIA así 
como de la DURACIÓN de los 
fármacos aplicados a este nivel. 
Los queratinocitos expresan de 
forma constitutiva el CYP3A5, 
mientras que no lo hace la 
isoenzima CYP4A11, pero puede 
ser inducido por la radiación 
ultravileta A. 
CYP2B19
Pulmón 
 La actividad metabolizadora 
puede influir en el acceso del 
fármaco a circulación arterial 
y a nivel de receptores para 
fármacos 
administrados IV.(propanolol). 
 Además la formación local de 
ciertos metabolitos puede ser 
un mecanismo de toxicidad. 
CYP2A13 es CYP1A1 CYP3A5 
en la mucosa 
nasal
Riñon 
 Alta expresión de CYP como UGT 
 “Para diflunisal y ácido micofenólico la glucorondación renal 
es compatible con la producida en el hígado”(Fissher 2001) 
CYP3A5-(Acetazolamida)
 Un fármaco puede sufrir uno 
o varios efectos de primer 
paso o bien acceder 
inalterado a CS. 
 En vía intravenosa el 
fármaco puede sufrir un 
efecto del primer paso 
pulmonar. 
 La sangre que perfunde en el 
tracto gastrointestinal a 
excepción de la cavidad 
bucal y el recto inferior, 
drena en el hígado vía vena 
porta. 
Metabolismo 
Presistémico 
Perdida del 
fármaco 
antes de su 
acceso a la 
circulación 
Debido a la 
primera 
exposición del 
sistema 
responsable de 
su 
biotransformaci 
ón. 
Efecto del primer paso
Significación clínica del efecto del primer paso 
 A nivel GI las enzimas constituyen 
una barrera enzimática difícil de 
sortear para medicamentos por vía 
oral. 
 Los mecanismos mediados por CYP y 
CYP3A son los más frecuentes. 
Cuadro 4.9. Fármacos con significativo metabolismo 
presistémico y enzimas implicadas (Fuente: G.R. 
Wilkinson. Drug motabolism and variability among 
patients in drug response N Engl J Med 2005; 352; 21) 
Cuadro 4.10. Contribución intestinal al 
metabolismo presistémico de algunos 
fármacos 
Fármaco F media % Porcentaje 
de 
extracción 
intestinal 
Porcentaje 
de 
extracción 
hepática 
Ciclosporina 27 59 24 
Midazolam 30 43±24 44±14 
Verapamilo 16 58 62
 Mayor variabilidad interindividual de la BD del fármaco con un elevado 
efecto del primer paso. 
Alprenolol 
Diferencia de 
concentraciones 
medias 
Alcanzadas en 
equilibrio tras la 
administración de la 
misma dosis en 
voluntarios sanos es 
14 veces VO frente 4 
vía IV. 
• Principal implicación clínica = 
EPP(>50%) 
Pentazocina 
3omg IV 
Pentazocina 
100mg VO
 El metabolismopresistémico supone 
diferencias en el perfil de la curva 
de concentraciones- tiempo de 
metabolitos dependientes de la vía 
de administración. 
 Ej: Nortriptilina, Co de 10-OH-Nortriptilina 
(VO) > (IV) 
Aunque el perfil de curva sea diferente 
en función de la vía , la fracción de 
dosis convertida al metabolito, no 
debe ser muy distinta siempre que la 
absorción sea completa, el 
metabolismo sea la única vía de 
eliminación y se trate de una cinética 
lineal. 
Vía oral 
Lidocaina 
Naloxona 
Nitroglicerina 
Dihidroergotamina
Genéticos y 
Fisiopatológicos 
Endógenos 
Ambientales 
Exógenos 
Factores Genéticos 
Polimorfismo 
genético 
(variaciones 
en la 
secuencia de 
DNA entre 
individuos) 
Variaciones 
significativas 
Cambios en 
la actividad 
de la enzima, 
a la ausencia 
de la enzima 
Numerosas isoenzimas de estas 
familias presentan una gran 
variabilidad interindividual en su 
actividad catalítica, debida 
principalmente a influencias genético-ambientales 
(CYP1A1, 1A2, 2A6, 2C9, 
2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5)
Base molecular del polimorfismo genético para 
enzimas implicadas en la biotransformación de 
fármacos
Polimorfismo genéticos en enzimas que intervienen en la 
Enzima Frecuencia Fármacos Efectos 
asociados 
CYP2D6 5-10 % (deficientes 
metabolizadores) 
1-10 % (metabolizadores 
ultrarrapidos) 
Antiarritmic 
os 
Antidepresiv 
os 
Antipsicótic 
os 
Proarritmogénico 
Toxicidad e 
ineficacia 
Discinesia 
biotransformación de fármacos 
(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las 
enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas 
humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular
Isoniacida (tratamiento de la 
tuberculosis) puede causar 
efectos neurotóxicos en los 
acetiladores lentos, pero 
daños hepáticos en los 
acetiladores rápidos 
Acetiladores rápidos 
La población europea (40%), Asia (80%) 
Acetiladores lentos 
Caucasianos y Africanos (50%)
Factores 
Fisiológicos 
EDAD 
Fármacos en la infancia 
 después del primer año de vida, los procesos 
metabólicos están maduros, pero debido a 
que el volumen hepático en proporción al 
peso es mayor que en el adulto, la capacidad 
metabólica es superior 
 El cloranfenicol es tóxico en recién nacidos 
debido a la baja glucuronidación 
Fetos 
 solo tienen subfamilia CYP 3A (pobre 
metabolismo total) 
Mayor 
 Metabolismo y excreción disminuidos 
 Capacidad enzimática disminuida 
GÉNERO 
Diferencias basada en ciclo menstrual 
N-demetilación de eritromicina F>M 
Oxidación de propanolol M>F 
EMBARAZO 
-Embarazo = concierne al feto (edad) 
Placenta de fumadoras es alta en familia CYP1A 
Consecuencias para el feto o neonato: 
teratogénesis, carcinogénesis, hepatotoxicidad.
Factores Ambientales 
Dietas bajas en proteínas pueden producir: 
 Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, 
lo que implica un aumento de la fracción libre de 
tóxico no ligado a proteínas y por consiguiente una 
toxicidad aumentada. 
 Disminución del nivel de enzimas microsomales 
hepáticas y una consiguiente alteración en el 
metabolismo de los tóxicos. 
 El alimento rico en grasa, aumenta la absorción de la 
Griseofulvina; también de ciertos Plaguicidas y 
organoclorados. 
La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo 
oxidativo de ciertos fármacos (ej: teofilina), el aumento de 
carbohidratos tiende a reducirlo
Inducción del 
Metabolismo 
Incremento en la capacidad 
de biotransformación como 
consecuencia de una 
estimulación especifica de 
la síntesis de ciertos 
sistemas enzimáticos o del 
flujo hepático
Base fundamental del conocimiento del perfil de un nuevo 
fármaco. 
Estudios in 
vitro 
Estudios in 
vivo
ESTUDIOS IN VITRO 
Identificar 
las 
principales 
vías 
metabólicas 
que afectan 
al fármaco 
Anticipar los 
efectos del 
fármaco 
Indican si un fármaco es o no 
inductor o inhibidor de las vías 
metabólicas de otro. 
Considera al 
hígado como 
órgano 
principal de 
biotransform 
ación 
Se usan: 
Supersomas 
Fracciones 
subcelulares 
(microsomas 
, citosol, 
fracción S9) 
Líneas 
celulares 
Líneas 
celulares 
transgénicas 
Hepatocito 
s 
Corte de 
hígado
ESTUDIOS IN VITRO 
Supersomas UGT y 
CYP humanas 
• Células de insectos 
carecen de 
actividad 
endógena del CYP 
y UGT 
• Estudia la 
isoenzima 
específica de la 
biotransformación 
• Relación fármaco-fármaco 
• Limitación S.UGT 
centro activo 
protegido por una 
barrera 
hidrofóbica 
Fracciones 
subcelulares 
• Caracterizar el 
perfil metabólico, 
las enzimas 
responsables del 
CL de los fármacos 
• Los cofactores 
necesarios para la 
biotransformación. 
• Inconveniente: 
obtención de las 
fracciones 
subcelulares, por 
centrifugación 
diferencial de 
homogenados 
celulares 
Microsomas 
hepáticos humanos 
• Vesículas del retículo 
endoplasmático, a 
partir de 
homogeneados de 
hígado, contienen 
UGT y CYP 
• Mantienen su 
actividad durante año 
a bajas °T (-70°C) 
• Estudia la influencia 
de determinadas 
isoenzimas en 
presencia de 
inhibidores 
específicos 
• Limitación: no 
aportan estimaciones 
cuantitativas de 
biotransformación in 
vivo
ESTUDIOS IN VITRO
Fracciones citosólicas 
del hígado humano 
• Contiene enzimas 
solubles responsables 
de reacciones de fase 
II 
• Estudia la capacidad 
de biotransformación 
de NAT, ST, CST en 
función de los 
cofactores añadidos . 
Fracciones hepáticas S9 
• Contienen fracciones 
microsomales y 
citosólicas 
• Predice la 
mutagenicidad de un 
compuesto 
• Sistema de activavión 
metabólica para 
provar la 
genotoxicidad del 
fármaco. 
• Caracterización más 
completa de los 
perfiles metabólicos 
Líneas celulares hepáticas 
• Expresión incompleta 
de las enzimas 
• Las células se aíslan de 
tumores primarios del 
parénquima hepático 
• Mantiene la estabilidad 
de la expresión 
fenotípica en cultivos 
• La línea celular más 
frecuente es la Hep 
G2, mantiene 
funciones metabólicas 
hepáticas específicas. 
ESTUDIOS IN VITRO
•Expresión recombinante de enzimas 
•Mayor expresión de isoenzimas CYP 
y UGT 
•Evaluar las diferencias en la 
citoxicidad de los metabolitos 
•Genera metabolitos para estudiar 
su estructura e interacciones 
Líneas celulares 
transgénicas 
Hepatocitos 
•Comportamiento similar al hígado 
humano in vivo 
•Se aíslan con la técnica de 
digestión con colagenasa 
•Modelo para estudios toxicológicos 
•Mantiene la actividad enzimática 
fase I y II
Corte de 
hígado 
Hígado 
perfundido 
• No requiere proteasa 
• Estudio de los a.a en 
varios órganos de 
diferentes especies 
• Señalan 
biotransformación cuali-cuantitativa 
• Limitación: daño celular 
en bordes del corte 
• Método de obtención 
complejo, 
reproducibilidad pobre y 
la integridad funcional se 
limita a 3h 
• Se puede recoger y 
analizar la bilis 
• Limitación: hígado 
humano no disponible
El estudio en animales de acuerdo a 
la especie es decisivo para esclarecer 
las rutas metabólicas y los factores 
que influyen en la biotransformación 
Inconveniente: la extrapolación al 
hombre de los resultados 
ESTUDIOS IN VIVO 
El estudio de los metabolitos in vivo 
dependen del metabolismo 
extrahepático, tiempos de toma de 
muestras y la síntesis de los 
metabolitos 
Se realiza por V.I, molécula marcada 
con un radioisótopo adecuado a una 
determinada posición 
El muestreo en diferentes fluidos, 
tejidos mediante técnicas apropiadas
Expobiofarmacia metabolismo

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

Biotransformación
BiotransformaciónBiotransformación
Biotransformación
FarmaFM
 
Excrecion de farmacos
Excrecion de farmacosExcrecion de farmacos
Excrecion de farmacos
Cat Lunac
 
Farmacologia Receptores De Opioides
Farmacologia Receptores De OpioidesFarmacologia Receptores De Opioides
Farmacocinética
FarmacocinéticaFarmacocinética
Farmacocinética
Oswaldo A. Garibay
 
Pilocarpina
PilocarpinaPilocarpina
07 codigo atc
07 codigo atc07 codigo atc
07 codigo atc
codetec2014
 
Farmacos neurolepticos
Farmacos neurolepticosFarmacos neurolepticos
Farmacos neurolepticos
Jennifer Betancourt Párraga
 
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOSFÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
evelyn sagredo
 
Toxicología neurolepticos v2
Toxicología neurolepticos v2Toxicología neurolepticos v2
Toxicología neurolepticos v2
Edison Vasquez Corales
 
Interacciones medicamentosas
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas
Interacciones medicamentosas
yfernandezv
 
Liposolubilidad
LiposolubilidadLiposolubilidad
Liposolubilidad
Hernan Chavez Ibañez
 
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
farmacologiabasicafucs
 
Sistema Renal y Farmacología Renal
Sistema Renal y Farmacología RenalSistema Renal y Farmacología Renal
Sistema Renal y Farmacología Renal
Jessica Monar
 
Hipnoticos y sedantes
Hipnoticos y sedantesHipnoticos y sedantes
Hipnoticos y sedantes
Oswaldo A. Garibay
 
Anticonvilsivantes 3
Anticonvilsivantes 3Anticonvilsivantes 3
Anticonvilsivantes 3
UCASAL
 
Opiodes
OpiodesOpiodes
Opiodes
Isniel Muñiz
 
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químicoTema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
Anika Villaverde
 
HipnoanalgéSicos
HipnoanalgéSicosHipnoanalgéSicos
HipnoanalgéSicos
Zinka Maite Cernades Serrudo
 
farmacos estimulantes del SNC
farmacos estimulantes del SNCfarmacos estimulantes del SNC
farmacos estimulantes del SNC
Daniela Anacare Elpidio
 
Opioides
OpioidesOpioides
Opioides
Juan J Ivimas
 

La actualidad más candente (20)

Biotransformación
BiotransformaciónBiotransformación
Biotransformación
 
Excrecion de farmacos
Excrecion de farmacosExcrecion de farmacos
Excrecion de farmacos
 
Farmacologia Receptores De Opioides
Farmacologia Receptores De OpioidesFarmacologia Receptores De Opioides
Farmacologia Receptores De Opioides
 
Farmacocinética
FarmacocinéticaFarmacocinética
Farmacocinética
 
Pilocarpina
PilocarpinaPilocarpina
Pilocarpina
 
07 codigo atc
07 codigo atc07 codigo atc
07 codigo atc
 
Farmacos neurolepticos
Farmacos neurolepticosFarmacos neurolepticos
Farmacos neurolepticos
 
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOSFÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
FÁRMACOS HISTAMINICOS, RECEPTORES Y ANTIHISTAMINICOS
 
Toxicología neurolepticos v2
Toxicología neurolepticos v2Toxicología neurolepticos v2
Toxicología neurolepticos v2
 
Interacciones medicamentosas
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas
Interacciones medicamentosas
 
Liposolubilidad
LiposolubilidadLiposolubilidad
Liposolubilidad
 
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
Conceptos de farmacocinetica y farmacodinamia (gráficas)
 
Sistema Renal y Farmacología Renal
Sistema Renal y Farmacología RenalSistema Renal y Farmacología Renal
Sistema Renal y Farmacología Renal
 
Hipnoticos y sedantes
Hipnoticos y sedantesHipnoticos y sedantes
Hipnoticos y sedantes
 
Anticonvilsivantes 3
Anticonvilsivantes 3Anticonvilsivantes 3
Anticonvilsivantes 3
 
Opiodes
OpiodesOpiodes
Opiodes
 
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químicoTema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
Tema 8, 9 y 10 antagonismo farmacológico, fisiológico y químico
 
HipnoanalgéSicos
HipnoanalgéSicosHipnoanalgéSicos
HipnoanalgéSicos
 
farmacos estimulantes del SNC
farmacos estimulantes del SNCfarmacos estimulantes del SNC
farmacos estimulantes del SNC
 
Opioides
OpioidesOpioides
Opioides
 

Destacado

Metabolismo de fármacos
Metabolismo de fármacosMetabolismo de fármacos
Metabolismo de fármacos
Malena Cuellar A.
 
Farmacocinetica.biotransformacion 7
Farmacocinetica.biotransformacion 7Farmacocinetica.biotransformacion 7
Farmacocinetica.biotransformacion 7
RUSTICA
 
Biotransformacion y excrecion de farmacos
Biotransformacion y excrecion de farmacosBiotransformacion y excrecion de farmacos
Biotransformacion y excrecion de farmacos
Universidad de Cartagena - Facultad de medicina.
 
Farmacologia teoria 1
Farmacologia teoria 1Farmacologia teoria 1
Farmacologia teoria 1
Fernando Costa
 
Manipulacion genetica fundamentos.2011 medical biotechnology
Manipulacion genetica  fundamentos.2011  medical biotechnologyManipulacion genetica  fundamentos.2011  medical biotechnology
Manipulacion genetica fundamentos.2011 medical biotechnology
diegogabrielprado
 
METABOLISMO
METABOLISMOMETABOLISMO
Clase 3. CéLula Parte II
Clase 3. CéLula Parte IIClase 3. CéLula Parte II
Clase 3. CéLula Parte II
elaine616
 
Transportadores abc
Transportadores abcTransportadores abc
Transportadores abc
andrealfaro301195
 
4. interacciones
4.  interacciones4.  interacciones
4. interacciones
Luciano Di Matteotti
 
Intoxicación por acido valproico
Intoxicación por acido valproicoIntoxicación por acido valproico
Intoxicación por acido valproico
Yngrid Castillo
 
Acido valproico
Acido valproicoAcido valproico
Acido valproico
Sergio Butman
 
Farmacologia clase 9 opiaceos
Farmacologia clase  9 opiaceosFarmacologia clase  9 opiaceos
Farmacologia clase 9 opiaceos
Camila Santos
 
Opioides
OpioidesOpioides
Clase nº 15 analgesicos opioides
Clase nº 15  analgesicos opioidesClase nº 15  analgesicos opioides
Clase nº 15 analgesicos opioides
RUSTICA
 
Equipo de proteccion de un paramedico
Equipo de proteccion de un paramedicoEquipo de proteccion de un paramedico
Equipo de proteccion de un paramedico
Alexandra Cordova
 
Farmacología 1
Farmacología 1Farmacología 1
Farmacología 1
Wilbert Gutierrez
 
Uso correcto del equipo de proteccion personal
Uso correcto del equipo de proteccion personalUso correcto del equipo de proteccion personal
Uso correcto del equipo de proteccion personal
vegeta78
 
Tema 3 acción farmacologica en general
Tema 3   acción farmacologica en generalTema 3   acción farmacologica en general
Tema 3 acción farmacologica en general
mirianalvispe29
 
Farmacocinética Farmacodinamia
Farmacocinética FarmacodinamiaFarmacocinética Farmacodinamia
Farmacocinética Farmacodinamia
grupofarmacoudea
 
Intoxicación por Opioides.
Intoxicación por Opioides.Intoxicación por Opioides.
Intoxicación por Opioides.
Maria Anillo
 

Destacado (20)

Metabolismo de fármacos
Metabolismo de fármacosMetabolismo de fármacos
Metabolismo de fármacos
 
Farmacocinetica.biotransformacion 7
Farmacocinetica.biotransformacion 7Farmacocinetica.biotransformacion 7
Farmacocinetica.biotransformacion 7
 
Biotransformacion y excrecion de farmacos
Biotransformacion y excrecion de farmacosBiotransformacion y excrecion de farmacos
Biotransformacion y excrecion de farmacos
 
Farmacologia teoria 1
Farmacologia teoria 1Farmacologia teoria 1
Farmacologia teoria 1
 
Manipulacion genetica fundamentos.2011 medical biotechnology
Manipulacion genetica  fundamentos.2011  medical biotechnologyManipulacion genetica  fundamentos.2011  medical biotechnology
Manipulacion genetica fundamentos.2011 medical biotechnology
 
METABOLISMO
METABOLISMOMETABOLISMO
METABOLISMO
 
Clase 3. CéLula Parte II
Clase 3. CéLula Parte IIClase 3. CéLula Parte II
Clase 3. CéLula Parte II
 
Transportadores abc
Transportadores abcTransportadores abc
Transportadores abc
 
4. interacciones
4.  interacciones4.  interacciones
4. interacciones
 
Intoxicación por acido valproico
Intoxicación por acido valproicoIntoxicación por acido valproico
Intoxicación por acido valproico
 
Acido valproico
Acido valproicoAcido valproico
Acido valproico
 
Farmacologia clase 9 opiaceos
Farmacologia clase  9 opiaceosFarmacologia clase  9 opiaceos
Farmacologia clase 9 opiaceos
 
Opioides
OpioidesOpioides
Opioides
 
Clase nº 15 analgesicos opioides
Clase nº 15  analgesicos opioidesClase nº 15  analgesicos opioides
Clase nº 15 analgesicos opioides
 
Equipo de proteccion de un paramedico
Equipo de proteccion de un paramedicoEquipo de proteccion de un paramedico
Equipo de proteccion de un paramedico
 
Farmacología 1
Farmacología 1Farmacología 1
Farmacología 1
 
Uso correcto del equipo de proteccion personal
Uso correcto del equipo de proteccion personalUso correcto del equipo de proteccion personal
Uso correcto del equipo de proteccion personal
 
Tema 3 acción farmacologica en general
Tema 3   acción farmacologica en generalTema 3   acción farmacologica en general
Tema 3 acción farmacologica en general
 
Farmacocinética Farmacodinamia
Farmacocinética FarmacodinamiaFarmacocinética Farmacodinamia
Farmacocinética Farmacodinamia
 
Intoxicación por Opioides.
Intoxicación por Opioides.Intoxicación por Opioides.
Intoxicación por Opioides.
 

Similar a Expobiofarmacia metabolismo

Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
MARIAJOSECEPEDACHAVA1
 
Citocromo p450
Citocromo p450Citocromo p450
Citocromo p450
Freddy García Ortega
 
metabolismo de los fármacos
metabolismo de los fármacosmetabolismo de los fármacos
metabolismo de los fármacos
Gina's Jewelry
 
Farmaco
FarmacoFarmaco
farmaco
farmacofarmaco
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
nikolezunigaalvarado
 
metabolismo de far.pdf
metabolismo de far.pdfmetabolismo de far.pdf
metabolismo de far.pdf
CristhyAzucena
 
Metabolismos de fármacos
Metabolismos de fármacosMetabolismos de fármacos
Metabolismos de fármacos
Ruben Guerra
 
RESUMEN CITOCROMO P450.pdf
RESUMEN CITOCROMO P450.pdfRESUMEN CITOCROMO P450.pdf
RESUMEN CITOCROMO P450.pdf
LauraSofiaPuentesVar1
 
Revista farmaco
Revista farmacoRevista farmaco
Revista farmaco
maja20
 
Citocromo p450
Citocromo p450Citocromo p450
Citocromo p450
paola
 
Farmacogenética
FarmacogenéticaFarmacogenética
Farmacogenética
Pablo A Secas
 
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacosPacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
Agencia de Analistas y Asesores de Droguerias y Farmacias
 
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
Farmacogenetica
FarmacogeneticaFarmacogenetica
Farmacogenetica
Marta Talise
 
Farmacogenetica y Trasplante Renal
Farmacogenetica y Trasplante RenalFarmacogenetica y Trasplante Renal
Farmacogenetica y Trasplante Renal
Marta Talise
 
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICACANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
evidenciaterapeutica.com
 
Citocromo P450
Citocromo P450Citocromo P450
Citocromo P450
CinthiaViverosR
 

Similar a Expobiofarmacia metabolismo (20)

Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
Capítulo 4 _compressed. katzung capitulo 4
 
Citocromo p450
Citocromo p450Citocromo p450
Citocromo p450
 
metabolismo de los fármacos
metabolismo de los fármacosmetabolismo de los fármacos
metabolismo de los fármacos
 
Farmaco
FarmacoFarmaco
Farmaco
 
farmaco
farmacofarmaco
farmaco
 
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
Metabolismo.pdfmm.jgh6262728277272098799
 
metabolismo de far.pdf
metabolismo de far.pdfmetabolismo de far.pdf
metabolismo de far.pdf
 
Metabolismos de fármacos
Metabolismos de fármacosMetabolismos de fármacos
Metabolismos de fármacos
 
RESUMEN CITOCROMO P450.pdf
RESUMEN CITOCROMO P450.pdfRESUMEN CITOCROMO P450.pdf
RESUMEN CITOCROMO P450.pdf
 
Revista farmaco
Revista farmacoRevista farmaco
Revista farmaco
 
Citocromo p450
Citocromo p450Citocromo p450
Citocromo p450
 
Farmacogenética
FarmacogenéticaFarmacogenética
Farmacogenética
 
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacosPacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
Pacerizu publicaciones-metabolismo de fármacos
 
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
Citocromo p4502
 
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
Citocromo p4502
 
Farmacogenetica
FarmacogeneticaFarmacogenetica
Farmacogenetica
 
Farmacogenetica y Trasplante Renal
Farmacogenetica y Trasplante RenalFarmacogenetica y Trasplante Renal
Farmacogenetica y Trasplante Renal
 
Citocromo p4502
Citocromo p4502Citocromo p4502
Citocromo p4502
 
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICACANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
CANCER SE SENO. FARMACOLOGIA CLINICA
 
Citocromo P450
Citocromo P450Citocromo P450
Citocromo P450
 

Más de Mauro Orna Gamboa

Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
Mauro Orna Gamboa
 
Antiulcerosos
AntiulcerososAntiulcerosos
Antiulcerosos
Mauro Orna Gamboa
 
Ansiolíticos e hipnóticos
Ansiolíticos e hipnóticosAnsiolíticos e hipnóticos
Ansiolíticos e hipnóticos
Mauro Orna Gamboa
 
In forme 1. anal isis de pastas alimenticias
In forme 1. anal isis de pastas alimenticiasIn forme 1. anal isis de pastas alimenticias
In forme 1. anal isis de pastas alimenticias
Mauro Orna Gamboa
 
Analisis de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
Analisis  de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...Analisis  de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
Analisis de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
Mauro Orna Gamboa
 
Alimentos funcionales presentacion
Alimentos funcionales presentacionAlimentos funcionales presentacion
Alimentos funcionales presentacion
Mauro Orna Gamboa
 

Más de Mauro Orna Gamboa (6)

Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
Poster análisis farmacocinético en paciente pluripatológico (diabetes, vertig...
 
Antiulcerosos
AntiulcerososAntiulcerosos
Antiulcerosos
 
Ansiolíticos e hipnóticos
Ansiolíticos e hipnóticosAnsiolíticos e hipnóticos
Ansiolíticos e hipnóticos
 
In forme 1. anal isis de pastas alimenticias
In forme 1. anal isis de pastas alimenticiasIn forme 1. anal isis de pastas alimenticias
In forme 1. anal isis de pastas alimenticias
 
Analisis de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
Analisis  de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...Analisis  de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
Analisis de la viscosidad de fluidos alimentacios para determinar su caracte...
 
Alimentos funcionales presentacion
Alimentos funcionales presentacionAlimentos funcionales presentacion
Alimentos funcionales presentacion
 

Último

Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdfSpencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
frank0071
 
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdfslidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
grupopis50
 
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
20212632
 
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principalesNeuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
DanielNava80
 
La Geografía como Ciencia un documento v
La Geografía como Ciencia un documento vLa Geografía como Ciencia un documento v
La Geografía como Ciencia un documento v
dancedeno902
 
organismos unicelulares y pluricelulares.pdf
organismos unicelulares y pluricelulares.pdforganismos unicelulares y pluricelulares.pdf
organismos unicelulares y pluricelulares.pdf
profebasoaltomath202
 
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
frank0071
 
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
jabantos211
 
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docxPlanificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
DayiPaoPao
 
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.pptAmenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
andreaccedenom
 
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidosmapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
figueroahernandez221
 
Jornada informativa UniSalut 2024
Jornada informativa UniSalut 2024Jornada informativa UniSalut 2024
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINAHIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
PaulinaSoto67
 
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdfGrimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
frank0071
 
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docxAct3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
cindycuellar6
 
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del surAtlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
ssuser101841
 
El sistema inmunológico y formas de acción
El sistema inmunológico y formas de acciónEl sistema inmunológico y formas de acción
El sistema inmunológico y formas de acción
alexandraninazunta
 
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdfproblemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
YanethHdzBarajas
 
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
rexvadalperez
 
Introduccion-a-Nitrilos-Información Base
Introduccion-a-Nitrilos-Información BaseIntroduccion-a-Nitrilos-Información Base
Introduccion-a-Nitrilos-Información Base
quimica3bgu2024
 

Último (20)

Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdfSpencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
Spencer, Herbert. - Principios de Sociología. Tomo I y II [ocr] [1883].pdf
 
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdfslidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
slidesgo-cicloalquenos-estructura-y-propiedades-20240618101908PwBZ.pdf
 
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
Ciencias sociales, GESTIONA RESPONSABLEMENTE EL ESPACIO Y EL AMBIENTE.
 
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principalesNeuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
Neuroquimica un tema que habla de las caracyeristicas principales
 
La Geografía como Ciencia un documento v
La Geografía como Ciencia un documento vLa Geografía como Ciencia un documento v
La Geografía como Ciencia un documento v
 
organismos unicelulares y pluricelulares.pdf
organismos unicelulares y pluricelulares.pdforganismos unicelulares y pluricelulares.pdf
organismos unicelulares y pluricelulares.pdf
 
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph. - Del Yo como principio de la filosofía ...
 
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
Presentación Laboratorio Científico Minimalista Profesional Verde y Azul-comp...
 
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docxPlanificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
Planificación Descubro mi Cuerpo semana 3 (1).docx
 
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.pptAmenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
Amenaza de parto pretermino ginecología y obstetricia.ppt
 
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidosmapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
mapa conceptual sobre metabolismo de los lípidos
 
Jornada informativa UniSalut 2024
Jornada informativa UniSalut 2024Jornada informativa UniSalut 2024
Jornada informativa UniSalut 2024
 
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINAHIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA EN LA MEDICINA
 
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdfGrimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
Grimson, A. - Qué es el peronismo. De Perón a los Kirchner [2019].pdf
 
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docxAct3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
Act3.2_Proyecto-de-Obtención-de-Capsorubina_TECGENOM.docx
 
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del surAtlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
Atlas de la biodiversidad en Colombia América del sur
 
El sistema inmunológico y formas de acción
El sistema inmunológico y formas de acciónEl sistema inmunológico y formas de acción
El sistema inmunológico y formas de acción
 
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdfproblemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
problemas_de_geneticaMENDELIANAY NOMENDELIAANA.pdf
 
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
Taller de ciencias.pdf cobatab plantel 16
 
Introduccion-a-Nitrilos-Información Base
Introduccion-a-Nitrilos-Información BaseIntroduccion-a-Nitrilos-Información Base
Introduccion-a-Nitrilos-Información Base
 

Expobiofarmacia metabolismo

  • 1.
  • 2. INTRODUCCIÓN: El primer estudio fue llevado a cabo por Alexander Cure en 1841. En 1950 se descubrió diversas enzimas y los mecanismos implicados en la biotransformación de fármacos. En los años 60 se relaciono diferencias metabólicas con diferentes efectos farmacológicos. En los años 70 se desarrollaron los modelos de eliminación hepática, se apresio la importancia del polimorfismo genético, aumentó el conocimiento sobre isoformas especificas de enzimas y se introdujo el concepto de medicamento marcadores del funcionalismo hepático.
  • 3. Conceptos y características generales El metabolismo o biotransformación es una alteración en la estructura química del fármaco que ocurre en virtud de la permanencia de el mismo en un sistema biológico. *Una única enzima puede metabolizar una gran variedad de compuestos químicamente diferentes. *Multidisciplinaridad enzimática: distintas enzimas pueden participar en la biotrasformación de un fármaco único. *Polifuncionalidad del sustrato y un fármaco determinado pueden sufrir diferentes tipos de reacciones. El proceso de biotransformación no solo facilita la excreción y minimiza la carga xenobiótica total del organismo, mediante su transformación en múltiples productos, sino que además supone un descenso en las concentraciones.
  • 4. Importancia farmacocinética y farmacodinámica Condiciona el perfil farmacocinética al ser el determinante de la biodisponibilidad y el aclaramiento. La biotransformación condiciona la actividad farmacológica por diversos mecanismos que implican inactivación, activación, potenciación o bien modificaciones en el perfil de toxicidad. El impacto PK-PD es tan significativo que la caracterización precoz del perfil metabólico, de la velocidad y grado de biotransformación, de las rutas metabólicas implicadas, de las enzimas responsables de las mismas e incluso de sus posibles efectos sobre determinadas enzimas es hoy en día, no solo necesario sino también exigible desde las fases iniciales del desarrollo de los nuevos medicamentos.
  • 5. Tipos de metabolitos Los metabolitos importantes son aquellos cuyas concentraciones son similares o superiores a las del fármaco precursor o que representan individualmente más del 30% de su eliminación global. Los metabolitos dependiendo de la similitud estructural y como la conformación bioactiva del precursor se mantenga o mejore durante el proceso de biotrasformación pueden ser inactivos o activos e incluso antagónica a la del fármaco original.
  • 6. Metabolismo de capacidad limitada 푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 푉푀퐶 퐾푀 + 퐶 푣푒푙푐푖푑푎푑 푑푒푙 푚푒푡푎푏표푙푖푠푚표 = 푉푀 퐾푀 C = 퐾′푀C
  • 7. 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación
  • 8. METABOLISMO HEPÁTICO Se localiza entre el tracto 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación gastrointestinal y el bazo y la vena cava La sangre accede al hígado por la vena porta y arteria hepática, pasa por los sinusoides y sale del hígado por la vena hepática Hepatocitos dispuestos tridimensionalmente están en contacto con espacio de Disse y canalículos de la bilis Facilita el intercambio rápido de fármaco y metabolitos entre el plasma y hepatocitos, y entre hepatocitos y bilis.
  • 9. METABOLISMO HEPÁTICO  En la actualidad se conoce transportadores que intervienen en la captación y excreción de fármacos T. Captación y salida por la membrana sinusoidal T. En la salida de fármacos y metabolitos a la bilis por la membrana canalicular biliar OATP (poli péptido transportador de aniones orgánicos)= ácidos biliares (bilirrubina), hormonas (tiroideas y esteroideas), fármacos anti-cáncer, antibióticos, anti-diabéticos, toxinas y venenos. OAT(transportador de aniones orgánicos) OCT(Transportador de cationes orgánicos) NTCP (Transportador poli catiónico de sodio y potasio) MDR1 MDR3 MRP2 BCRP BSEP
  • 10. 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación FASE I FASE II FUNCIONALIZACIÓN O PRESINTÉTICAS Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Mediadas por enzimas del citocromo P- 450, flavinmonooxigenasas, estearasas y amidasas DERIVATIZACIÓN O SNTÉTICAS Reacciones de conjugación Mediadas por enzimas TRANSFERASAS que en función del grupo incorporado a la molécula son-. UGT,ST y NAT
  • 11.
  • 12. 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación La oxidación es la RX. Metabólica mas importante la que se produce por el sistema CYP-450 Se encuentra en la fracción microsomial del hígado (mb. del Retículo endoplasmático liso) Consta de dos enzimas: Citocromo p-450 NADPH-citocromoP-450 reductasa NADPH + H+ + 02 + SH NAPD+ H20 + S-OH Traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450, catalizado por la enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa.
  • 13. Mecanismo de acción del citocromo P450. En él, el Fe3+ representa al hierro del grupo heme del CYP oxidado, RH y ROH a los sustratos y productos respectivamente. En este ciclo de óxido-reducción se liberan anión superóxido (O2•-) y peróxido de hidrógeno (H2O2).
  • 14. Nomenclatura actual de las isoenzimas del CYP CYP- 3A 4/5 RAÍZ FAMILIAS SUBFAMILIA ISOENZIMAS O ENZIMAS INDIVIDUALES La familia 1,2 y 3 contribuyen en la biotransformación de los medicamentos Las 3A4 y 3A5 son las mas importantes porque predominan en hígado e intestino
  • 15.  Interacciones en el proceso de biotransformación por la isoforma 3A4 del citocromo P450.  A)La enzima es responsable de la formación de metabolitos.  B)Cuando actúa un inhibidor disminuye la formación de metabolitos, se incrementan las concentraciones del fármaco y puede aparecer aumento del efecto farmacológico y del riesgo de reacciones adversas. RAM: reacciones adversas medicamentosas.
  • 16. ENZIMAS DEL CITOCROMO P450 CYP 1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Sustratos Imipramina1 Amitriptilina1 Clozapina3 Cafeína Fenacetina Tacrina Tamoxifen Teofilina Fenitoina Diclofenac Hexobarbital Ibuprofen Losartan Tolbutamida Warfarina Citalopram1 Clomipramin a1 Diacepam2 Imipramina1 Mefenitoína Moclobemid a1 Omeprazol Propanolol2 Neobarbital Amitriptilina 1 Codeína Clomipramin a1 Debrisoquina Desipramina 1 Dextrometor fan Encainida Flecainida Haloperidol3 Imipramina1 Metoprolol Mianserina1 Nicotina Nortriptilina 1 Paroxetina1 Perfenacina3 Propafenona Tioridacina3 Tropisetron Zuclopentixo l3 Carbamacepin a4 Codeína Ciclosporina Diacepam3 Dapsona Diltiazem Eritromicina Estradiol Imipramina1 Lidocaína Midazolam2 Nifedipina Omeprazol Quinidina Tamoxifen Terfenadina Triazolam2 Verapamil Inhibidores Fluvoxamina1 Fluoroquinolon as Cimetidina Eritromicina Flucoconazol Ketoconazol Fenitoína Tranilciprom ina Ketoconazol Fluoxetina1 Cimetidina Quinidina Cimetidina Eritromicina Estradiol Ketoconazol Progestágenos Inductores Tabaco Omeprazol Carne a la brasa Rifampicina Barbitúricos Rifampicina Rifampicina ----- Dexametasona Fenitoína Fenobarbital Rifampicina (1): Antidepresivos, (2): Ansiolíticos, (3): Antipsicóticos, (4): Estabilizadores del ánimo Fuente: Avery, 1997 (2)
  • 17. El tamoxifeno (TAM) es un anti estrógeno no esteroidal cuyo uso de prevención de recidiva para pacientes pre y post menopáusicas tratadas por cáncer (ca) de mama con receptores estrogénicos (RE) positivos. Ha sido el anti cancerígeno de mayor uso en ca de mama en los últimos 30 años. El endoxifeno es considerado hoy como el metabolito más activo del TAM y existe una gran controversia en relación a las interacciones farmacológicas que puedan existir a nivel de la CYP 2D6, principal enzima responsable de su activación.
  • 18. INHIBIDOR Antiarritmico calse I Rifampicina, que es el inductor del CYP3A4 más potente fármacos que activan al receptor nuclear PXR y estimulan el metabolismo ddel tamoxifeno por lo que si se asocian provocan una disminución de la eficacia del tamoxifeno. la rifampicina junto con la doxiciclina es el tratamiento de elección para la brucelosis. En este caso también pudiera ser sustituida por estreptomicina más doxiciclina
  • 19. 1. Fisiología del hígado 2. Tipos de reacciones metabólicas 3. Sistema CYP-450 4. Reacciones de conjugación Son mediadas por transferasas, formando glucorónicos. La glucoronización implica rx. Del ácido uridindifosfato glucorónico (UDP-GA) y fármacos con grupo amino, hidroxilo o carboxilo, las enzimas se encuentran en el retículo endoplasmático y en la membrana nuclear. HIDROFÍLICOS E INACTIVOS ALTA CAPACIDAD Y BAJA AFINIDAD Regulada por la expresión de las enzimas UGT se clasifican en dos familias: 1y2 3 subfamilias (UGT1A, UGT2A y UGT2B. REACCIONES DE ACETILACIÓN : incorporación de un radical acilo o acetilo a los radicales de carboxilo o amino de los fármacos. INFLUENCIADOS POR aciltranferasas
  • 20.
  • 21.
  • 22.
  • 24. Metabolismo extrahepático  MI es capaz de llevar a cabo reacciones metabólicas de Fase I y II.  Para fármacos como midazolam, ciclosporina, nifedipina o inmunosupresores constituye la principal vía metabólica y una barrera para la captación y transporte hacia la circulación sistémica.  Los procesos de biotransformación están mediados por enzimas asociadas a la flora intestinal o por sistemas enzimáticos localizados en células epiteliales de la mucosa intestinal.
  • 25. Oxidasas de función mixta dependientes del CYP Estearasas Sistemas de conjugación Acetilación Sulfatación Metilación Glucuronidación El metabolismo GI en la mayoría de l0s casos es aparente tras la administración oral o rectal, y ocurre durante el proceso de absorción transcelular, cuando el fármaco entra en contacto con las enzimas.
  • 26. Familias del CYP Humano Familia Función Miembros Nombres. CYP1 Metabolismo de drogas y esteroides (especialmente estrógenos) 3 subfamilias, 3 genes, 1 pseudogen CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP2 Metabolismo de drogas y esteroides 13 subfamilias, 16 genes, 16 pseudogenes CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3 Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo testosterona) 1 subfamilia, 4 genes, 2 pseudogenes CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP4 Metabolismo del ácido araquidónico 6 subfamilias, 11 genes, 10 pseudogenes CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1 CYP7 Biosíntesis de las sales biliares (7-alpha hidroxilasa del núcleo esteroideo) 2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1 CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de sales biliares) CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17 Biosíntesis de esteroides 17-alfa hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP17A1 CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1 CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1 CYP21 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 2 genes, 1 pseudogen CYP21A2 CYP24 Degradación de la vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1 CYP26 Hidroxilasa del ácido retinóico 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1- alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida) CYP39 7-alfa hidroxilación del 24-hidroxicolesterol 1 subfamilia, 1 gen CYP39A1
  • 27.
  • 28. Isoenzimas CYP en mucosa GI CYP3A 2 • Las actividades en intestino e hígado no están correlacionadas. • El jugo de pomelo es capaz de inactivar con especificidad y de manera cuasi irreversible su actividad a nivel intestinal • Localizada estratégicamente • La actividad de este transportador puede condicionar la velocidad y magnitud del metabolismo Intestinal. CYP3A 4
  • 29. P-glicoproteína Fármaco absorbido Vía oral TGI Fármaco Heces Vena Porta Enterocito CYP 3A4 Al hígado
  • 30. Consideraciones  La actividad de Fase I es relativamente baja pero la actividad de conjugación es comparable con la realizada en el hígado.  La sulfatación de terbutalina es mayor en ID que en Hígado y la actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT) es comparable  Las rx metabólicas generalmente implicadas son degradativas, reductivas o hidrolíticas. (Digoxina, acenocumarol )  La actividad de B-glucoronidasas (alta) puede contribuir a la duración de efectos farmacológicos que sufren secreción biliar en forma de glucorónidos. Estos conjugados pueden sufrir hidrolisis por dichas enzimas y en consecuencia, producirse reabsorción y circulación enterohepática del farmaco.
  • 31.
  • 32. Epidermis Oxidasas de función mixta glucoronosiltrans ferasas estearasas reductasas Testost erona Progest erona Hidroc ortizon a Vidara bina La principal consecuencia de disminución de la POTENCIA así como de la DURACIÓN de los fármacos aplicados a este nivel. Los queratinocitos expresan de forma constitutiva el CYP3A5, mientras que no lo hace la isoenzima CYP4A11, pero puede ser inducido por la radiación ultravileta A. CYP2B19
  • 33. Pulmón  La actividad metabolizadora puede influir en el acceso del fármaco a circulación arterial y a nivel de receptores para fármacos administrados IV.(propanolol).  Además la formación local de ciertos metabolitos puede ser un mecanismo de toxicidad. CYP2A13 es CYP1A1 CYP3A5 en la mucosa nasal
  • 34. Riñon  Alta expresión de CYP como UGT  “Para diflunisal y ácido micofenólico la glucorondación renal es compatible con la producida en el hígado”(Fissher 2001) CYP3A5-(Acetazolamida)
  • 35.  Un fármaco puede sufrir uno o varios efectos de primer paso o bien acceder inalterado a CS.  En vía intravenosa el fármaco puede sufrir un efecto del primer paso pulmonar.  La sangre que perfunde en el tracto gastrointestinal a excepción de la cavidad bucal y el recto inferior, drena en el hígado vía vena porta. Metabolismo Presistémico Perdida del fármaco antes de su acceso a la circulación Debido a la primera exposición del sistema responsable de su biotransformaci ón. Efecto del primer paso
  • 36. Significación clínica del efecto del primer paso  A nivel GI las enzimas constituyen una barrera enzimática difícil de sortear para medicamentos por vía oral.  Los mecanismos mediados por CYP y CYP3A son los más frecuentes. Cuadro 4.9. Fármacos con significativo metabolismo presistémico y enzimas implicadas (Fuente: G.R. Wilkinson. Drug motabolism and variability among patients in drug response N Engl J Med 2005; 352; 21) Cuadro 4.10. Contribución intestinal al metabolismo presistémico de algunos fármacos Fármaco F media % Porcentaje de extracción intestinal Porcentaje de extracción hepática Ciclosporina 27 59 24 Midazolam 30 43±24 44±14 Verapamilo 16 58 62
  • 37.  Mayor variabilidad interindividual de la BD del fármaco con un elevado efecto del primer paso. Alprenolol Diferencia de concentraciones medias Alcanzadas en equilibrio tras la administración de la misma dosis en voluntarios sanos es 14 veces VO frente 4 vía IV. • Principal implicación clínica = EPP(>50%) Pentazocina 3omg IV Pentazocina 100mg VO
  • 38.  El metabolismopresistémico supone diferencias en el perfil de la curva de concentraciones- tiempo de metabolitos dependientes de la vía de administración.  Ej: Nortriptilina, Co de 10-OH-Nortriptilina (VO) > (IV) Aunque el perfil de curva sea diferente en función de la vía , la fracción de dosis convertida al metabolito, no debe ser muy distinta siempre que la absorción sea completa, el metabolismo sea la única vía de eliminación y se trate de una cinética lineal. Vía oral Lidocaina Naloxona Nitroglicerina Dihidroergotamina
  • 39. Genéticos y Fisiopatológicos Endógenos Ambientales Exógenos Factores Genéticos Polimorfismo genético (variaciones en la secuencia de DNA entre individuos) Variaciones significativas Cambios en la actividad de la enzima, a la ausencia de la enzima Numerosas isoenzimas de estas familias presentan una gran variabilidad interindividual en su actividad catalítica, debida principalmente a influencias genético-ambientales (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5)
  • 40. Base molecular del polimorfismo genético para enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos
  • 41. Polimorfismo genéticos en enzimas que intervienen en la Enzima Frecuencia Fármacos Efectos asociados CYP2D6 5-10 % (deficientes metabolizadores) 1-10 % (metabolizadores ultrarrapidos) Antiarritmic os Antidepresiv os Antipsicótic os Proarritmogénico Toxicidad e ineficacia Discinesia biotransformación de fármacos (CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular
  • 42. Isoniacida (tratamiento de la tuberculosis) puede causar efectos neurotóxicos en los acetiladores lentos, pero daños hepáticos en los acetiladores rápidos Acetiladores rápidos La población europea (40%), Asia (80%) Acetiladores lentos Caucasianos y Africanos (50%)
  • 43. Factores Fisiológicos EDAD Fármacos en la infancia  después del primer año de vida, los procesos metabólicos están maduros, pero debido a que el volumen hepático en proporción al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metabólica es superior  El cloranfenicol es tóxico en recién nacidos debido a la baja glucuronidación Fetos  solo tienen subfamilia CYP 3A (pobre metabolismo total) Mayor  Metabolismo y excreción disminuidos  Capacidad enzimática disminuida GÉNERO Diferencias basada en ciclo menstrual N-demetilación de eritromicina F>M Oxidación de propanolol M>F EMBARAZO -Embarazo = concierne al feto (edad) Placenta de fumadoras es alta en familia CYP1A Consecuencias para el feto o neonato: teratogénesis, carcinogénesis, hepatotoxicidad.
  • 44.
  • 45. Factores Ambientales Dietas bajas en proteínas pueden producir:  Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, lo que implica un aumento de la fracción libre de tóxico no ligado a proteínas y por consiguiente una toxicidad aumentada.  Disminución del nivel de enzimas microsomales hepáticas y una consiguiente alteración en el metabolismo de los tóxicos.  El alimento rico en grasa, aumenta la absorción de la Griseofulvina; también de ciertos Plaguicidas y organoclorados. La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de ciertos fármacos (ej: teofilina), el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo
  • 46. Inducción del Metabolismo Incremento en la capacidad de biotransformación como consecuencia de una estimulación especifica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos o del flujo hepático
  • 47. Base fundamental del conocimiento del perfil de un nuevo fármaco. Estudios in vitro Estudios in vivo
  • 48. ESTUDIOS IN VITRO Identificar las principales vías metabólicas que afectan al fármaco Anticipar los efectos del fármaco Indican si un fármaco es o no inductor o inhibidor de las vías metabólicas de otro. Considera al hígado como órgano principal de biotransform ación Se usan: Supersomas Fracciones subcelulares (microsomas , citosol, fracción S9) Líneas celulares Líneas celulares transgénicas Hepatocito s Corte de hígado
  • 49. ESTUDIOS IN VITRO Supersomas UGT y CYP humanas • Células de insectos carecen de actividad endógena del CYP y UGT • Estudia la isoenzima específica de la biotransformación • Relación fármaco-fármaco • Limitación S.UGT centro activo protegido por una barrera hidrofóbica Fracciones subcelulares • Caracterizar el perfil metabólico, las enzimas responsables del CL de los fármacos • Los cofactores necesarios para la biotransformación. • Inconveniente: obtención de las fracciones subcelulares, por centrifugación diferencial de homogenados celulares Microsomas hepáticos humanos • Vesículas del retículo endoplasmático, a partir de homogeneados de hígado, contienen UGT y CYP • Mantienen su actividad durante año a bajas °T (-70°C) • Estudia la influencia de determinadas isoenzimas en presencia de inhibidores específicos • Limitación: no aportan estimaciones cuantitativas de biotransformación in vivo
  • 51. Fracciones citosólicas del hígado humano • Contiene enzimas solubles responsables de reacciones de fase II • Estudia la capacidad de biotransformación de NAT, ST, CST en función de los cofactores añadidos . Fracciones hepáticas S9 • Contienen fracciones microsomales y citosólicas • Predice la mutagenicidad de un compuesto • Sistema de activavión metabólica para provar la genotoxicidad del fármaco. • Caracterización más completa de los perfiles metabólicos Líneas celulares hepáticas • Expresión incompleta de las enzimas • Las células se aíslan de tumores primarios del parénquima hepático • Mantiene la estabilidad de la expresión fenotípica en cultivos • La línea celular más frecuente es la Hep G2, mantiene funciones metabólicas hepáticas específicas. ESTUDIOS IN VITRO
  • 52. •Expresión recombinante de enzimas •Mayor expresión de isoenzimas CYP y UGT •Evaluar las diferencias en la citoxicidad de los metabolitos •Genera metabolitos para estudiar su estructura e interacciones Líneas celulares transgénicas Hepatocitos •Comportamiento similar al hígado humano in vivo •Se aíslan con la técnica de digestión con colagenasa •Modelo para estudios toxicológicos •Mantiene la actividad enzimática fase I y II
  • 53. Corte de hígado Hígado perfundido • No requiere proteasa • Estudio de los a.a en varios órganos de diferentes especies • Señalan biotransformación cuali-cuantitativa • Limitación: daño celular en bordes del corte • Método de obtención complejo, reproducibilidad pobre y la integridad funcional se limita a 3h • Se puede recoger y analizar la bilis • Limitación: hígado humano no disponible
  • 54. El estudio en animales de acuerdo a la especie es decisivo para esclarecer las rutas metabólicas y los factores que influyen en la biotransformación Inconveniente: la extrapolación al hombre de los resultados ESTUDIOS IN VIVO El estudio de los metabolitos in vivo dependen del metabolismo extrahepático, tiempos de toma de muestras y la síntesis de los metabolitos Se realiza por V.I, molécula marcada con un radioisótopo adecuado a una determinada posición El muestreo en diferentes fluidos, tejidos mediante técnicas apropiadas

Notas del editor

  1. En este sentido, la expresión de isoenzimas del CYP en tejidos extrahepáticos desempeñan un papel decisivo en la bioactivación/detoxificación de los xenobióticos a nivel local, convirtiendo un determinado órgano o tejido en diana terapeútica, o en diana para su tóxicidad.
  2. Un hecho demostrativo de ello es que el aclaramiento de un fármaco en sangre sea mayor que el flujo hepático esperado EXPRESAR EN DIAGRAMA CONC. VS TIEMPO EN SANGRE VENOSA HEPATICA(DOBLE) QUE EN SANGRE SISTÉMICA
  3. Nomenclatura CYP o CIP: designan los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas. CYP1: numeral indica la familia del gen CYP1A: Indica la subfamilia del gen. CYP1A1:Gen individual Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). Excepción: CYP5, tromboxano A2 sintasa (denominación por el sustrato)
  4. (Hypericum perforatum), planta de San Juan (cicatrizante tópico, VO extracto para la depresión)  Inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.
  5. CYP3A4 es la de mayor preponderancia sobre el metabolismo a este nivel Por lo tanto la actividad de dicho transportador puede condicionar la velocidad y magnitud del metabolismo intestinal. Jugo depomelo contiene furanocumarinas(psoraleno) Localizada estratégicamente en el extremo de las vellosidades y cercana a la p-glicoproteina (sigue cinética de Micheelis Mendel-devuelve el farmaco al lumen) La p glicoproteína al transportar ciclicamente al farmaco absorbido a lumen intestinal, La p glicoproteína maximisa la exposición del farmaco a las enzimas presentes en el enterocito, reduciendo el riesgo de saturación y puede compensar su menor cantidad (10-50%) en relación al hígado. La mucosa bucal está equipada de una variedad de enzimas de biotransformación : CYP 1A1, 1A2, 2C, 2E1, 3A4/7. En el hombre, el isoenzima CYP2D6 se expresa solamente en la mitad de los individuos. En el esófago se ha detectado la expresión de los isoenzimas CYP1A1/2, 2A, 2E1, 2J2 y 3A5. No obstante, en estadíos precancerosos del epitelio gástrico se ha detectado la expresión de CYP1A1/2, 2C2J2, 2S1 y 3A4 (16). Por el contrario, el CYP1B1 se expresa con gran frecuencia en los tumores de colon, pero no en el tejido normal Carnes debido a aminasheterociclicas e HCs aromaticos de cadena larga pueden provocar inducción de CYP1A2
  6. Agonista que estimula predominantemente los receptores ß2 -adrenérgicos provocando la relajación del músculo liso bronquial, inhibe la liberación de espasmógenos endógenos y el edema, aumenta el aclaramiento mucociliar.
  7. Acido aminosalicilico:  Muestran una actividad bacteriostática para microorganismos extracelulares. Se cree que el ácido aminosalicilico suprime el crecimiento y la reproducción del Mycobacterium tuberculosis inhibiendo competitivamente la formación de ácido fólico. Clofibrato (antihipertrigliceridemia)La estimulación de los PPAR-alfa ( factor de transcripción) lleva a aumento de la producción de la lipasa lipoprotéica (LPL). (Sólo en el caso del clofibrato.) Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3). Ciclosporina: Disminuye la respuesta inmunitaria celular, inhibiendo la producción de anticuerpos T- dependientes. También inhibe la producción y liberación de linfocinas, incluyendo interleucina. Desipramina (Antidepresivo triciclico) Isoniazida: La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis y debido a su eficacia y bajo coste se la considera como un fármaco de primera elección. (la isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el ácido micólico impidiendo la formación de la pared bacteriana.) Isoprenalina: Estimulante ß-adrenérgico no selectivo: cardiotónico y broncodilatador. Morfina: Analgésico agonista de los receptores opiáceos µ, y en menor grado los kappa, en el SNC. Fenacetina: (precursor del paracetamol), analgésico toxico Procaina: anetésico Estabiliza la membrana neuronal, previniendo el inicio y propagación del impulso nervioso. (Anestesia local por infiltración: dolor asociado a heridas, cirugía menor, quemaduras, abrasiones. Anestesia por bloqueo nervioso periférico (al 2%).) Pivampicilina:  infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis. La administración de pivampicilina no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Sulfonamidas: derivada bacteriostatica y de amplio espectro ej Sxt sulfametoxazole de trimetropina.
  8. los CYPs inducibles muestran una potente respuesta a (b-naftoflavona, 3-metilcolantreno y fenobarbital). El CYP2B19 es el primer isoenzima extrahepático identificado como específico de la piel y se encuentra en sebocitos (tiene como sustrato el acido araquidónico sugiere una función endógena de los queratinocitos en la generación de lípidos bioactivos). Rx incluye glucuronidación son ac glucurónido. Peroxido de benzoiloActividad antimicrobiana frente a Propionibacterium acnes mediante la liberación de radicales libres de oxígeno que oxidan las proteínas del germen. Además posee actividad exfoliativa y queratolítica que produce comedólisis. Valerato de difflucortolona: Corticoide tópico para el tratamiento de las afecciones inflamatorias y alérgicas de la piel que cursen con infecciones micóticas y/o bacterianas.
  9. Reciben la totalidad del flujo sanguineo, más importancia en el metabolismo global Teofilina: antiasmático para el tto de asma bronquial El CYP2A13 es en la mucosa nasal donde muestra niveles de expresión mas elevados que en cualquier otro lugar del organismo, y CYP3A4 se muestra en forma moderada. Así, el CYP1A1 se expresa continuamente en pulmón y además es inducible por los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco. Se ha descrito recientemente que el CYP3A5, isoenzima constitutivo en pulmón, es inhibido por los componentes del humo del tabaco, mientras que los Glucocorticoides y varios fármacos utilizados para el tratamiento del asma lo inducen.
  10. lo que sugiere que la biotransformación en el riñon puede ser significativa para muchos farmacos Los enzimas de biotransformación se hallan distribuidos en la corteza y en la médula renales, Pero el túbulo proximal de los glomérulos de la corteza renal, que desempeña la función de transportar y acumular xenobióticos y sus metabolitos, muestra la expresión mas elevada de un gran número de enzimas de biotransformación. En el hombre, el CYP3A5 es el isoenzima mayoritario a nivel del túbulo proximal Otros lugares involucrados en el metabolismo extrahepático son sangre, la placenta, e incluso el cerebro. Desipramina: Antidepresivo tricíclico. El imipenem es principalmente bactericida. Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión a determinadas proteínas de unión de las penicilinas (PBPs) que se encuentran dentro de la pared celular bacteriana. Las proteínas de unión a las penicilinas son responsables de varios pa el meropenem inhibe la formación de la pared celular, facilitando la lisis de bacteria, siendo su efecto bactericida. La interferencia del meropenem con la síntesis de la pared celular tiene lugar en la fases tercera y ultima de la misma, al unirse de forma preferencial a determinadas proteínas bacterianas, denominadas "proteínas ligandos específicos de las penicilinas" (PBPs, Penicillin-Binding-Proteins).sos en la síntesis de la pared celular y se encuentran en cantidades de varios cientos a varios miles de moléculas por célula bacteriana. Zidobudina: Antirretroviral inh de la transcriptasa inversa neutrófilos polimórficos y los linfocitos expresan constitutivamente proteinas CYP3A4, sin embargo, en ambos tipos de células su expresión no es inducida por rifampicina(Antibiótico sistémico, antituberculoso, bactericida. Inhibe la síntesis de ARN bacteriano.), inductor específico del CYP3A4 MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN
  11. Existen diferentes posibilidades de metabolismo Presistémico, considerando la biotransformación del mismo en distintos lugares Tras la administración oral, los fármacos deben pasar secuencialmente a través de tracto gastrointestinal, atravesar el enterocito y después pasar a hígado y por ultimo acceder a circulación sistémica. Esta secuencia es un requisito anatómico. La vía oral determina la posibilidad de existencia (independiente o secuencial)tanto de un efecto de primer paso intestinal o hepático. El metabolismo presistémico tiene especial relevancia para esta vía y supone riesgo de interacciones debidas no solo a la administración de otros medicamentos sino también de alimentos y bebidas. En el caso de administración rectal si la absorción de mi farmaco es en la porción inferior, la absorción se realizara vía venas hemorroidales inferior y media, desembocando en vena cava (sin efecto del primer paso). De forma similar el fco absorbido por el sistema linfático de la mucosa intestinal accede direntamente a la vena cava.
  12. Debido a dicha barrera hay varios fármacos que experimentan baja disponibilidad debido a su gran efectodel primer paso Verapamilo antianginoso
  13. Variabilidad uno de los principales problemas en el uso clínico de estos fármacos , ya que se supone en TEORÍA mayor diferencia de las concentraciones alcanzadas y presumibles en la eficacia terapeútica. Pentazocina: Analgésico opiáceo sintético con actividad agonista-antagonista. Alprenolol: es el nombre de un medicamento beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2.1
  14. El ef del primer paso es tan importante que impide su forma de dosificación oral La administración tópica, sublingual, subcutanea o por inhalación evita el EPP hepático y Gi pero no los posibles efectosa a nivel cutaneo o pulmonar Lidocaina anestesico local Naloxona Antagonista opiáceo puro derivado de oximorfona. Para Reversión total o parcial de la depresión respiratoria:http://www.cedimcat.info/images/doc/ptransdermics_banner5.jpg Nitroglicerina antianginoso Ergotamina bloqueante beta 1 selectivo HPB.
  15. El término “polimorfismo genético” se ha referido a la existencia de diferentes genotipos en una población, esta característica se hereda por un mecanismo mendeliano o monogénico recesivo de los alelos correspondientes (que ocuparán un mismo locus en el cromosoma). Estas reacciones metabólicas dependientes de una enzima bajo control monogénico, conduce a que los parámetros metabólicos (aclaramiento total, índice de formación de metabolitos, vida media, concentraciones plasmáticas e índice metabólico) muestren una curva de distribución discontinua en una población. Teóricamente, la distribución de fenotipos de un rasgo monogénico recesivo debería ser trimodal (homocigoto recesivo, heterocigoto y homocigoto dominante) con tres picos (LLerena, 1988). La razón que explicaría esa bimodalidad es que los heterocigotos y homocigotos dominantes no pueden ser separados funcionalmente por los métodos de fenotipación que se dispone en la actualidad, la distribución de las curvas están solapadas.
  16. Antiarritmico: amiadorona y sotalol, propanolol Antipsicotico: haloperidol, clorpromacina