1. Farmacogenética_________
Maestría en Ciencias Básicas Biomédicas
MSc (c) Francisco Javier León

2. Farmacología Generalidades
• Pharmakon (fármaco o veneno) + Logos (palabra o tratado)
El estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo
Con la misma enfermedad
• Aumento de fármacos prescritos.
• Avance considerable en la síntesis y
utilización de los fármacos.
• ¿Administración de la dosis perfecta?
Variabilidad en la respuesta:
Eficacia y Toxicidad

3. Etapas de un fármaco el organismo
Fármaco Fármaco
disponible disponible
para su para su
ABSORCIÓN ACCIÖN
E
F F
Á E
R I Etapa II Etapa III Etapa C
M Biofarmaceutica Farmacocinética Farmacodinamica T
A O
C • Desintegración del • Absorción • Interacción fármaco
O preparado • Distribución receptor
farmacéutico • Biotransformación • Efecto farmacológico
• Disolución del • Excreción esperado
principio activo

4. Farmacocinética:
Metabolismo de un fármaco en el cuerpo

5. Metabolismo de fármacos:
Biotransformación
Poco solubles en agua
Biológicamente activos
en parte venenosos
Compuestos Extraños
al organismo
Hidrosolubles, inactivos,
no venenosos
Xenobióticos
Fármacos
Conservantes
Colorantes
Pesticidas
Reacciones
Productos de Reacciones
de la fase I
de la fase II
Conjugados
“desintoxicación” transformación
Compuestos Propios
del organismo
Hormonas esteroides
Pigmentos biliares
Reacciones de transformación Formación de conjugados
Rompimientos hidrolíticos: Hidroxilaciones Glucuronilación
Oxidaciones: formación de epóxidos, Esterificación con sulfato
desalquilación, desaminación Amidación con Glicina y
Reducción: Enlaces carbonílicos Glutamina
Metilación: Neurotransmisores
Desulfuración Realizadas por el sistema
citocromo P450

6. Citocromos P 450
Descubierto por M. Klingenberg (1958)
Nomenclatura CYP
Participa Metabolismo oxidativo

7. • Familia • Subfamilia
•
•
Enzima especifica
Isoformas
Citocromo P450
Sistema CYP
Ejemplo: CYP2C9

8. Farmacogenética de los transportadores y
receptores de fármacos
• A igual dosis efectos diferentes.
• Se alcanzan concentraciones distintas de fármaco en lugares
específicos de acción.
• Transportadores de membrana
• Enzimas metabolizadoras
• Receptores de fármacos son sistemas de alta afinidad
• Genes de los receptores presentan polimorfismos

9. Farmacogenética
“Genética”
el estudio de cómo se
transmite la herencia
“Farmacología” genética
el estudio del mecanismo de acción
de los fármacos en el organismo
El estudio de la forma en que las personas
responden a las medicinas según su herencia
genética es lo que se denomina farmacogenética

10. Mecanismos farmacogenéticos que condicionan
la respuesta a los fármacos
Relacionados con el fármaco
Características fisicoquímicas y farmacéuticas
Dosis
Tipo de formulación (excipientes)
Vías de administración
Relacionados con el paciente
Factores genéticos:
Monogénico (Patrón mendeliano)
Poligénico en la expresión de un determinado carácter(actividad metabólica, eficacia de
determinados transportadores farmacológicos o sensibilidad de receptores
Factores fisiológicos: Edad, sexo, embarazo-lactancia, función renal y hepática
Factores patológicos: Alergias , insuficiencia hepática, renal y cardiovascular
Factores psicológicos: Efecto placebo o terapéutico
Relacionados con el ambiente
Administración concomitante de dos fármacos
Dieta
Alcohol
Tabaco
Exposición a agentes contaminantes

11. Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la
respuesta a los fármacos: Relacionados con el paciente
Tomado de Velázquez Farmacología Básica y Clínica, 17 Ed. Capitulo 69

12. La warfarina
La warfarina es un anticoagulante oral
Se indica en pacientes con tromboembolismo
venoso, con fibrilación auricular, en prevención
secundaria de infarto de miocardio, pacientes con
prótesis valvulares cardiacas.
Es un fármaco de difícil manejo porque su dosis
óptima depende de factores de riesgo como la edad
del paciente, su dieta y el uso de otros
medicamentos y plantas medicinales
simultáneamente.
Si toman dosis más altas de las adecuadas
presentan riesgo de hemorragias, y si reciben
menor dosis de la necesaria pueden presentar
trombosis.

13. Cascada de la coagulación y
El tiempo de protrombina (TP)
Evalúa la función de
la vía extrínseca y
común de la
coagulación, los
factores VII, V, X, II, I y
XIII, mediante la
adición de
tromboplastina
(factor tisular) y calcio
al plasma citratado.
V R: 11 a 13,5 seg.
Formación del
coágulo
Índice Internacional Normalizado
INR = (TP del paciente/TP normal) ISI
ISI: asignado a la tromboplastina utilizada
riesgo de Trombosis =1 < INR > 4 = alto riesgo hemorragias
Rango ideal de INR entre 1,5 y 3

14. La warfarina
CYP2C9 (10q24.2) codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450
La warfarina (Coumadin ® ) dosis inicial de 2 a 5 mg diarios se reduce en
pacientes con variantes genéticas de las enzimas CYP2C9 (10q24.2) y
VKORC1.
El gen CYP2C9 está implicado en el metabolismo de la warfarina.
El gen VKORC1 ayuda en la regulación de la disponibilidad.
Se estima que un tercio de los pacientes que reciben warfarina, la metabolizan
de manera diferente a la esperada.
En concreto las personas con este tipo de variantes genéticas necesitarán la
dosis de warfarina más baja respecto al resto de pacientes.

15. CYP2C9 (10q24.2)
Codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450
Variantes alélicas (polimorfismos)
CYP2C9*1 Normal
CYP2C9*2 C430T (Arg144Cys) deficiencia del 5%
CYP2C9*3 A1075C (Ile359Leu) deficiencia del 12%
Metaboliza fármacos con índice terapéutico pequeño
Las concentraciones entre la dosis mínima eficaz y tóxica
es muy pequeña

16. CYP2C9
Consecuencias
Variantes Efecto Frecuencia del
Enzima Mutación en la función de Fármaco
alélicas farmacológico polimorfismo
la enzima
14-28%
Afinidad
Heterocigotos
reducida para
CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144Cys
oxidoreductasa
0.2-1%
P450
Warfarina * Hemorragia Homocigotos
Alteración en
CYP2C9*3 Ile359Leu especificidad de
sustrato
La forma genética usual del CYP2C9 con una actividad enzimática normal se denomina
CYP2C9*1.
Variaciones genéticas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 metabolizan más lentamente
• En un estudio caucásicos:
• El 11% de los pacientes eran portadores del CYP2C9*2
• El 7% eran portadores de la variante CYP2C9*3.

17. La warfarina
Variantes de los genes CYP2C9
y apolipoproteína E en la
respuesta individual a la warfarina
VÍCTOR RAGGIO, PATRICIA ESPERÓN,
MARIANA LORENZO, IRENE TAUB,
ALEJANDRO CUESTA, ADRIANA
RODRÍGUEZ, VIRGINIA ORTIZ,
FERNANDO KUSTER, RICARDO LLUBERAS,
MARIO STOLL
REVISTA URUGUAYA DE CARDIOLOGÍA
VOLUMEN 21 | Nº 2 | AGOSTO 2006

18. Perspectivas futuras de la farmacogenética
 Investigación y desarrollo de
medicamentos
 Selección de posibles candidatos
 Mejorar criterios de inclusión /
exclusión
 Mejorar la eficiencia de los ensayos
clínicos
 Utilización clínica
 Identificar grupos de riesgo y/o
de eficacia
 Terapéutica más efectiva e
individualizada
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:133–157