Las proteínas están compuestas de cadenas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. Poseen estructuras primarias, secundarias y terciarias. La estructura primaria es la secuencia lineal de aminoácidos determinada por el ADN. La estructura secundaria incluye hélices alfa y hojas beta formadas por puentes de hidrógeno entre aminoácidos cercanos en la cadena. La estructura terciaria es la conformación tridimensional nativa de la proteína necesaria para su función. Las mutaciones

1. Fernando Suels Serizier
Realizado: 2009
Proteínas
Por definición, las proteínas son polímeros de aminoácidos, se consideran macromoléculas ya
que poseen elevado peso molecular. Una estructura análoga a la de una proteína, es la de un
collar de perlas, donde cada perla conforma un aminoácido y la totalidad del collar representa
toda la cadena polipeptídica.
Al estar conformada por abundantes aminoácidos (unidos entre sí por enlaces peptídicos), las
proteínas van a poseer una amplio rango de grupos R (Recuerda que este es el que le da la
característica distintiva al aminoácido). Estos grupos van a desempeñar una labor importante a
la hora de conformar la estructura final de la proteína, y al momento de interactuar con otras
moléculas. Se considera que un polipéptido es una proteína cuando posee más de 100
monómeros (aminoácidos).
Estas moléculas desempeñan un inmenso número de funciones en la naturaleza, por ejemplo,
algunas proteínas pueden actuar desempeñando función estructural, como por ejemplo el
colágeno. Otras proteínas participan en el transporte de átomos o moléculas, por ejemplo la
hemoglobina, que transporta el oxígeno desde los pulmones a los tejidos, Otras participan en
la respuesta inmunitaria, inclusive desempeñan función endocrina como la insulina. Una de las
principales funciones de ciertas proteínas es la actividad enzimática, que estudiaremos en el
tema correspondiente.
Cada proteína posee características particulares, que difieren de las de otras proteínas. Por
ejemplo, algunas proteínas son rígidas, como las que mantienen la estructura celular
(citoesqueleto), mientras que otras poseen cierta flexibilidad para desempeñar su función,
como por ejemplo, la trasmisión de información entre células.
1.1 Representación de un tripéptido, conformado por 3 aminoácidos unidos por enlaces peptídicos.
¿Puedes identificar el extremo amino terminal y el extremo carboxilo terminal?
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2. Por lógica, si estas moléculas son capaces de desempeñar tal cantidad de funciones
específicas, su estructura no puede estar determinada al azar, es decir, para que la proteína
pueda desempeñar su función, es necesaria la existencia de ciertas características en su
estructura.
Estructura de las proteínas:
Las proteínas necesitan una estructura definida para realizar sus funciones, y además es
necesario que esta estructura sea global para todas las células del organismo. Es necesario un
punto de origen común. Por ejemplo, imagina que cada célula β del páncreas produjera un tipo
de insulina diferente, esto traería trastornos significativos en el metabolismo. Es por eso, que
la estructura primaria, que es la secuencia de aminoácidos de la proteína, viene determinada
por el material genético (ADN).
Al tener todas las células del cuerpo la misma carga genética, se garantiza, que esta estructura
sea constante, en condiciones fisiológicas.
¿Qué características particulares tiene esta estructura primaria?
Imagina que en un individuo se produzca una mutación del ADN, específicamente en el gen
que codifica para una proteína particular. Resulta que esa mutación, se puede presentar a
nivel de residuos (nombre que se le da a cada uno de los aminoácidos que forman la proteína)
que poseen grupos R necesarios para que la proteína adopte su forma funcional. Por ejemplo,
para que el colágeno se forme normalmente, hacen falta 3 cadenas. Para que estas cadenas
interactúen formando una hélice, es necesario que presenten ciertos residuos específicos en
sus cadenas. Una alteración o sustitución de un residuo clave puede evitar la formación de
esta hélice, lo cual tendrá consecuencias en el paciente. Ejemplos de este tipo de
enfermedades que involucran la malformación de una proteína por un error en el ADN son la
fibrosis quística y la hipercolesteloremia familiar. En definitiva, si se conoce el gen que codifica
para una proteína y se compara con el de un paciente que presente una patología, se puede
llegar a hacer un diagnóstico comparando ambos materiales.
También es clave que manejes el concepto de estructura covalente, esto es, la estructura
primaria, determinada por la secuencia de aminoácidos, unidos por enlaces peptídicos (que
son de tipo covalente, imagen 1.2), de manera que esta es la única estructura que no se pierde
con calentamiento o en presencia de altas concentraciones de Urea (procesos de
desnaturalización). Se requiere una exposición prolongada a un ácido o base fuerte a
temperatura elevada, para poder hidrolizar estos enlaces de manera no enzimática.
Por último, esta estructura es la que va a definir la estructura tridimensional que adoptará la
proteína en la naturaleza, mejor conocida como conformación nativa. A pesar de que una
proteína pudiera tener distintas conformaciones tridimensionales, no se conoce exactamente
como es que siempre se logra la necesaria para cumplir su función. A pesar de esto se conoce
la existencia de una variedad de proteínas llamadas “chaperonas” cuya función sería ayudar a
las proteínas a alcanzar su conformación tridimensional final.
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3. 1.2 Representación de cómo se conforma la estructura primaria de la proteína.
Luego de que se sintetiza la cadena de aminoácidos, se formará una segunda estructura,
denominada estructura secundaria, que va a consistir en un plegamiento local de la cadena
polipeptídica. Se considera local ya que se forma mediante interacciones no covalentes entre
aminoácidos que se encuentran cercanos o vecinos en la cadena polipeptídica. Las cadenas de
aminoácidos no se doblan al azar, ya que hay ciertos parámetros impuestos por los residuos,
como por ejemplo, la coplanaridad de los componentes del enlace peptídico (que restringe la
rotación de átomos alrededor de este), el carácter dipolar del enlace, entre otros. Es
importante entender que la estructura secundaria puede aplicar un plegamiento local regular
a la cadena, característica que permite que la proteína alcance su conformación nativa.
También hay que considerar que en la cadena existen ciertos elementos que deben ser
excluidos del agua por ser hidrófobos.
En esta estructura no participan los grupos R de los aminoácidos, ya que se basa en
interacciones no covalentes entre los grupos amino y carboxilo que formar parte del enlace
peptídico. Existen 2 estructuras secundarias principales en las proteínas: La Hélice α y la hoja
β.
La Hélice α (imagen 1.4) fue la primera estructura descrita por Pauling y Corey, ya que es la
más sencilla que se puede obtener. Se puede definir como la estructura obtenida cuando la
cadena gira sobre su eje. Cuando la proteína forma esta estructura, los grupos R quedan
excluidos (situados hacia el exterior) de la hélice, recordemos que no participan en la
estructura secundaria.
La hélice es mantenida por interacciones no covalentes, en este caso, por puentes de
hidrógeno, los cuales se forman entre el grupo carboxilo de un aminoácido, y el grupo amino
situado 4 residuos adelante en la secuencia. Cada vuelta de la hélice tendrá 3,6 residuos. A
pesar de que los grupos R no participan en la formación de los puentes de hidrógeno, estos
pueden determinar si se forma o no la hélice. Imagina que en la cadena, cercanos se
encuentran varios aminoácidos que a pH fisiológico están cargados de la misma manera. Como
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4. es de esperarse, no podrán formar una hélice ya que las cargas similares tendrían fuerza de
repulsión, es por eso que insisto cuando digo que la estructura primaria es la que va a definir la
estructura final. Existe un aminoácido especial que no puede continuar formando hélice, de
manera que la interrumpe, es el caso de la Prolina (Imagen 1.3).
1.3 Estructura de la Prolina. ¿Qué diferencia posee en relación a otros aminoácidos?
Como puedes apreciar, el nitrógeno de la Prolina (iminoácido) se encuentra comprometido
formando un anillo rígido que no puede rotar, de manera que no podrá formar puente de
hidrógeno con el oxígeno de otro aminoácido, entonces se dice que este aminoácido va a
romper la Hélice. Esta estructura es bastante común en las proteínas globulares. Recuerda que
en este caso hablamos de puentes intracatenarios ya que se forman entre elementos de una
única cadena de aminoácidos.
1.4 Alfa-Helice. Estructura. Observa la disposición de los grupos R y la formación de puentes de hidrógeno.
Existe un segundo tipo principal de estructura secundaria: La Hoja β. Esta estructura también
es mantenida por interacciones no covalentes, nuevamente puentes de hidrógeno. Se
denomina hoja Beta Plegada ya que los elementos de la cadena se alternan por encima y por
debajo de la misma. A diferencia de la hélice, la hoja Beta presente enlaces intercatenarios, es
decir, se requieren de 2 o más cadenas extendidas para que se forme, o de una sola cadena
plegada varias veces.
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5. La Hoja puede ser o paralela o antiparalela, todo esto depende la orientación de los grupos
aminos y carboxilo terminales que conforman las cadenas que forman la hoja.
1.5 Hoja Beta. Los enlaces de hidrógeno se forman entre el Oxígeno y el hidrógeno que forman parte del enlace
peptídico.
Se puede dar el caso de que en una cadena se de un giro que cambie totalmente la dirección
de esta. Esto se da porque evidentemente uno de los aminoácidos no puede continuar la
estructura de misma forma (comúnmente la Prolina). De nuevo, la estructura primaria esta
definiendo la estructura final. La glicina (cuyo grupo R es un H) también participa en esta
vuelta, ya que su grupo R es muy pequeño (H).
Se denomina vuelta β porque estos dobleces frecuentemente conectan bandas sucesivas de
láminas β antiparalelas. La vuelta β involucra 4 aminoácidos y es mantenida por puentes de
hidrógeno e interacciones iónicas. Una proteína puede tener una parte formada por hélice o
hoja β, y otra parte donde no se forman estas estructuras, es decir, puede poseer una
estructura secundaria no repetitiva. También puede combinar ambos tipos de estructura
secundaria (Hélice y Hoja), formando una estructura supersecundaria.
1.6 Ejemplos de estructuras Supersecundarias.
Dependiendo del tipo de estructura secundaria que posean, podemos clasificar las proteínas
en 2 tipos: fibrosas y globulares. Las proteínas fibrosas tienen una estructura regular repetitiva,
como por ejemplo, la queratina, compuesta de hélices alfa. Estas proteínas son alargadas lo
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6. cual les permite formar fibras que pueden actuar proporcionando sostén mecánico. Las
proteínas globulares poseen forma esférica o globular mucho más compleja, y desempeñan
otro tipo de funciones, como las hormonas y las enzimas.
Una vez que se produce la estructura secundaria o plegamiento local de la cadena, se produce
un tercer tipo de estructura, la estructura terciaria, que está representada por el plegamiento
global de la cadena, que ya de por si presenta una estructura secundaria definida. Se dice que
es un plegamiento global ya que se producen interacciones entre aminoácidos que están
distantes en la cadena polipeptídica. Representa el arreglo o disposición de todos los átomos
de una proteína en el espacio.
Es muy importante que repases de tus conocimientos sobre aminoácidos, la existencia de
diferentes tipos de grupos R. Existen grupos R hidrofóbicos, grupos R hidrofílicos y el grupo de
la cisteína que posee Azufre (S). En las proteínas globulares, se ha estudiado la existencia de
una zona central muy compacta, formada por aminoácidos hidrofóbicos. Esta estructura en
particular guarda una estrecha relación con la función de la proteína. Definimos las
interacciones entre los grupos R como:
a- Puentes de hidrógeno: cadenas laterales que poseen hidrógeno unido a oxígeno o
nitrógeno, pueden interactuar con átomos electronegativos de otras cadenas. Este
tipo de enlaces formados entre grupos R polares de la superficie de la proteína le da
solubilidad a la misma.
b- Puentes disulfuro (Imagen 1.7): Formados entre los 2 cisteínas (Revisa la estructura de
este aminoácido) .Ambas cisteínas pueden pertenecer a la misma cadena o pertenecer
a diferentes cadenas, es decir, estos enlaces pueden ser intracatenarios o
intercatenarios. Este tipo de enlace favorece la estabilidad de la estructura
tridimensional de la proteína.
c- Interacciones Hidrofóbicas: Los aminoácidos que suelen localizarse en el interior de la
molécula polipeptídica son apolares, es decir, no interaccionan con el agua. Sin
embargo, al estar junto a otros aminoácidos de este tipo, se van a formar
interacciones débiles entre estos. Ten en cuenta que las proteínas que se encuentran
en ambientes apolares (lípidos) presentan una distribución inversa, es decir, lo
aminoácidos polares van a encontrarse en el centro de la molécula alejados del
ambiente hidrofóbico, mientras que aquellos aminoácidos apolares se van a encontrar
en la superficie de la proteína.
d- Interacciones Iónicas: Se dan entre grupos R con carga negativa (glutamato o
aspartato) y grupos que poseen carga positiva (como la lisina).
Como puedes ver, esta estructura también es definida por la estructura primaria.
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7. 1.7 Formación de un puente disulfuro entre 2 cisteínas.
Quizás el aspecto más importante de esta estructura es el concepto de dominio funcional. Los
dominios funcionales son regiones de la proteína donde interactúan aminoácidos, que a pesar
de estar distantes en la cadena de aminoácidos (estructura primaria), se acercan al doblarse la
proteína. Se denomina dominio funcional ya que permite a la proteína cumplir su función. Por
ejemplo, en la hemoglobina el dominio funcional es una especie de bolsillo hidrófobo donde se
transporta el Oxígeno (imagen 1.8), mientras que en las enzimas el dominio funcional es el
lugar donde se unen los sustratos, llamado también sitio activo. La estructura terciaria es
flexible, no rígida, ya que las proteínas globulares necesitan experimentar cambios
conformacionales mientras desarrollan su función.
1.8 Representación de la hemoglobina. Identifica sus 4 dominios funcionales donde transporta el oxígeno.
Finalmente, algunas proteínas poseen estructura cuaternaria. La estructura cuaternaria se
refiere a la presencia de más de una cadena polipeptídica. A cada cadena que conforma la
proteína se le denomina protómero y a las proteínas que presentan este tipo de estructura se
les denomina oligómeros, mientras que aquellas que poseen una sola cadena se les denomina
monoméricas. Estas cadenas se unen de manera no covalente (puentes de hidrógeno, enlaces
iónicos o interacciones hidrófobas). Las subunidades (cadenas) pueden actuar de manera
independiente o en conjunto (Véase más adelante hemoglobina).
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8. 1.9 Representación de la estructura de una proteína que posee estructura cuaternaria. Explica con tus propias
palabras como esta conformada cada estructura y que tipo de enlaces la mantiene.
La desnaturalización de las proteínas
La desnaturalización de las proteínas consiste en la pérdida de las estructuras: cuaternaria (en
caso de que la proteína contenga más de una subunidad), terciaria y secundaria. Como es de
esperar, la estructura primaria no se pierde ya que se mantiene por enlaces peptídicos
(covalentes, fuertes). La desnaturalización se logra rompiendo aquellas interacciones no
covalentes débiles (hidrófobas, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Walls, puentes
iónicos). La desnaturalización se lleva a cabo principalmente por 2 factores: la temperatura y el
pH (también existen otros factores como la exposición a detergentes o metales pesados como
plomo y mercurio). Para la desnaturalización por calor, se debe tomar en cuenta, que no todas
las proteínas se desnaturalizan a la misma temperatura, esto se debe a que algunas poseen
más enlaces débiles que otras, por lo tanto, habrá que aplicarles más calor para lograr su
desnaturalización. Otra manera común de desnaturalizar una proteína es por el pH, sabemos
que en las proteínas existen muchos puentes de hidrógenos manteniendo la conformación
nativa, si se acidifica el medio, el átomo electronegativo no tendrá la necesidad de compartir el
protón, ya que el medio lo aporta, entonces si se aumenta o disminuye de manera extrema el
pH, se desnaturaliza la proteína. Los detergentes pueden actuar interrumpiendo los enlaces
hidrófobos. Todos estos procesos han sido estudiados en el laboratorio, ya que no procesos
fisiológicos, es decir, no suceden en las condiciones normales (pH fisiológico y temperatura
corporal).
El efecto del pH sobre la función de las proteínas es importante. Por ejemplo, puede que para
que se lleve a cabo la función de cierta proteína sea necesario un estado específico de
ionización del sitio activo en grupos amino o carboxilo, de manera que si el pH se eleva o
disminuye, se puede perder esta ionización ideal y afectarse la función proteica.
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9. 2.0 Desnaturalización de una proteína por alta concentración de Urea. ¿En qué patología puede presentarse esta
situación?
La Hemoglobina y la Mioglobina
Entre las proteínas globulares, existe una variedad que tiene gran importancia en el cuerpo, las
hemoproteínas globulares. La principal característica de este tipo de proteínas es la presencia
del grupo prostético hem (grupo prostético se refiere a una molécula no proteica que se une
a una proteína), este grupo cumple la función de unir oxígeno para que la proteína pueda
transportarlo.
2.1 Estructura del grupo Hem.
La estructura del Hem consiste en un átomo de hierro rodeado de 4 nitrógenos pertenecientes
a un anillo de Porfirina. Este Hierro puede formar 2 enlaces adicionales, uno de ellos se realiza
con un residuo de histidina de la globina (cadena polipeptídica) y el otro queda libre para
enlazar oxígeno.
La primera proteína globular que estudiaremos será la mioglobina. Esta proteína funciona a
nivel del músculo y del corazón como importante reservorio de oxígeno y como portador de
éste que incremente su tasa de transporte dentro de la célula muscular.
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10. 2.2 Estructura de la mioglobina
A diferencia de la Hemoglobina, la mioglobina esta conformada por una sola cadena
polipeptídica muy similar a cada una de las subunidades que conforman la hemoglobina.
Estructuralmente posee 8% de su cadena organizada en 8 tramos de hélice alfa, que son
interrumpidas por residuos de prolina. La disposición de los aminoácidos consiste en un
interior de molécula repleto de aminoácidos apolares, que se mantienen estables mediante
interacciones hidrófobas, mientras que los residuos cargados se encuentran casi
exclusivamente en la superficie de la molécula, pudiendo interactuar con el agua.
La disposición central de los aminoácidos apolares es clave a la hora de la fijación del grupo
Hem (Dominio Funcional). Estos aminoácidos forman una especie de “bolsillo hidrofóbico” en
el cual puede situarse el grupo Hem. La excepción a esto son las dos histidinas, una proximal
que interactúa directo con el hierro (enlazando el grupo Hem a la proteína) y otra histidina
distal, que no interactúa con el grupo pero ayuda a estabilizar la unión del oxígeno al hierro.
Finalmente, la globina (porción proteica) proporciona un microambiente especial para que se
de la fijación reversible de una molécula de oxígeno.
La Hemoglobina es encuentra exclusivamente en los eritrocitos (glóbulos rojos), su función
principal es transportar oxígeno desde los capilares hacia los tejidos. Esta hemoglobina en el
adulto esta formada por 4 cadenas polipeptídicas, dos alfa y dos Beta, que se unen mediante
interacciones no covalentes. Cada una de estas subunidades fija un grupo Hem, de manera que
la hemoglobina puede transportar 4 moléculas de oxígeno hacia los tejidos.
2.3 Estructura de la Hemoglobina
La estructura cuaternaria de la Hemoglobina consiste en 2 dímeros: (alfa-beta)1 y (alfa-beta)2.
Las dos cadenas de cada dímero principalmente se unen por medio de interacciones
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11. hidrófobas (en este caso también hay aminoácidos apolares en la superficie de la molécula)
mientras que los dos dímeros son capaces de desplazarse entre sí y se mantienen unidos
principalmente por enlaces polares. Las interacciones más débiles entre los dímeros móviles
tienen como consecuencia que estos ocupen posiciones diferentes dependiendo de si se esta
uniendo oxígeno o no.
La forma T (tensa) es la forma que adopta la molécula de desoxihemoglobina (que no está
uniendo oxígeno). En esta forma los dímeros interactúan por enlaces iónicos y de hidrógeno
que limitan la movilidad de las cadenas. Esta forma T representa la forma de baja afinidad por
el oxígeno de la hemoglobina, se escribe como Hb.
Una vez que el oxígeno se une a la hemoglobina, se rompen algunos enlaces iónicos y de
hidrógeno entre los dímeros alfa-beta, esto transforma la molécula a su forma R o relajada,
forma que adopta la oxihemoglobina (la hemoglobina enlazada a oxígeno). Esta forma le mas
libertad de movimiento a las cadenas y representa la forma de alta afinidad por el oxígeno de
la hemoglobina, esta forma se denomina HbO2.
Dirigiéndonos hacia la parte funcional de las hemoproteínas, debemos tener siempre en
cuenta de que a diferencia de la hemoglobina que tiene capacidad para fijar 4 moléculas de
oxígeno, la mioglobina solo puede fijar una molécula. Esta capacidad viene dada por el número
de grupos Hem asociados a cada una de estas proteínas. El grado de saturación de cada una de
estas moléculas varía desde 0% a 100%, dependiendo del número de sitios vacios o que no
estén enlazando oxígeno.
Curva de disociación del Oxígeno:
2.4 Curva de disociación del Oxígeno.
Para poder entender lo que sucede en estas proteínas y como funcionan, es importante que a
medida que vayas leyendo, vayas analizando la gráfica. Como primer ejercicio te propongo que
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12. encuentres diferencias entre ambas curvas y que identifiques todos los elementos del gráfico
(eje Y, eje X, unidades).
El eje Y viene dado por el grado de saturación de la proteína, es decir, el valor de Y aumenta a
medida que la molécula enlaza oxígeno y se va saturando. 0,0 representa que la proteína esta
0% saturada (no esta enlazando ninguna molécula de oxígeno) y 1,0 (100%) representa la
saturación total de la proteína (cuando la mioglobina fija una molécula de oxígeno y la
Hemoglobina fija 4). Un valor muy importante es el valor 0,5 (50% de saturación) de Y, es decir,
el valor de la semisaturación (cuando la proteína une la mitad de su capacidad). Este valor se
denomina P50 y nos indica la presión de oxígeno a la cual la proteína se semisatura. Podemos
concluir entonces que a menor p50 mayor será la afinidad de la proteína por el oxígeno, ya
que se requirió una menor presión del mismo para lograr la semisaturación. Como puedes
apreciar, la mioglobina tiene un p50 mucho mas bajo (1 mm Hg) que la hemoglobina (26 mm
Hg), esto quiere decir que la mioglobina tiene mucha mas afinidad por el oxígeno que la
hemoglobina.
La curva de la mioglobina es Hiperbólica, esta indica que esta proteína solo fija una molécula
de oxígeno de forma reversible, por esta razón, se entiende que las formas oxigenada y no
oxigenada de la mioglobina se encuentran en un equilibrio simple:
Mb + o2   Mb o2
Desplazándose la reacción dependiendo del grado de presión de oxígeno en el sistema. La
importancia de la mioglobina radica en que esta tiene la capacidad de fijar el oxígeno que
libera la hemoglobina a la baja presión de O2 que existe en el músculo, y la capacidad que
tiene de liberarlo cuando aumenta la demanda por parte de este.
Para poder entender como liberan el oxígeno estas moléculas, debes leer la curva al revés (de
derecha a izquierda) e ir visualizando los valores de Y y de X. Si eres observador, puedes ver
que a altas presiones de oxígeno (a mayor presión existe mayor volumen de oxígeno) como en
los pulmones, la saturación es máxima, es decir, esta proteína (Hemoglobina) toma el oxígeno
y lo fija a sus grupos hem. A medida que la presión disminuye (como sucede en los tejidos) va
perdiendo las moléculas de oxígenos y disminuyendo el grado de saturación. La mioglobina
realiza su función de liberación de oxígeno a una presión mucho menor que la hemoglobina, es
por esto que esta proteína es vital en el tejido muscular, ya que el metabolismo de sus células
requiere un aporte continuo de oxígeno, sobre todo durante la contracción.
Ahora, al referirnos a la curva de la hemoglobina nos damos cuenta de que esta no es
hiperbólica, sino más bien sigmoidea. Esto trae un nuevo concepto a nuestro léxico, el
fenómeno de la cooperatividad. La cooperatividad consiste en que las subunidades colaboran
o cooperan entre sí en la fijación del oxígeno. La fijación cooperativa del oxígeno en la
hemoglobina consiste en que cuando un grupo hem fija una molécula de oxígeno, esto
aumenta la afinidad de los demás grupos hem por el oxígeno gracias a cambios estructurales
específicos. A pesar de que le cuesta enlazar la primera molécula de oxígeno, la segunda y las
subsecuentes se enlazan con gran afinidad (analizar en la curva), esto se explica mediante
interacciones hem y hem, que será estudiado a continuación.
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13. Los Efectos Alostéricos
Existen ciertos factores, tales como la presión parcial de oxígeno, el pH del ambiente, el 2,3-
difosfoglicerato y la presión parcial de CO2, que afectan la capacidad de la hemoglobina para
fijar oxígeno. Todos estos se denominan en conjunto “efectores alostéricos”, la palabra
alostérico se refiere “otro sitio”, ya que la interacción de estos efectores con un sitio específico
de la molécula de hemoglobina afecta la capacidad de unión del oxígeno de un grupo hem
localizado en otro sitio de la molécula. Estos efectores alostéricos no afectan la fijación del
oxígeno en la mioglobina.
Anteriormente dijimos que en la hemoglobina se da cooperatividad en la fijación del oxígeno,
esto es, la trasmisión de cambios estructurales específicos que se inician en un grupo hem
específico y se trasmiten a los otros grupos hem del tetrámero. En definitiva, se sabe que la
afinidad de esta proteína por el último oxígeno que se fija es aproximadamente 300 veces
mayor a la afinidad por el primero que se fija. Este tipo de unión tiene importancia fisiológica
ya que le permite a esta molécula saturarse en los alvéolos pulmonares donde la pO2 de
oxígeno es elevada, y a la vez le permite a la hemoglobina descargar el oxígeno en los tejidos
para uso metabólico.
¿Cuál es la importancia de que esta curva de disociación sea sigmoidea?
Imagínate que la curva de la hemoglobina fuera hiperbólica como la de la mioglobina (ver
imagen 2.4). Si esto fuera así, la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno sería máxima en
todos los límites de presión, lo cual se resumiría en falta de descarga de oxígeno hacia los
tejidos. Analizando tenemos dos factores, en primer lugar, a medida de que se unen las
moléculas de oxígeno a la hemoglobina, se enlazan con más facilidad las siguientes, y por otro
lado, la hemoglobina se satura en los alvéolos pulmonares, donde existe una elevada pO2. A
medida que la hemoglobina viaja por los eritrocitos en la sangre y la pO2 disminuye en la
periferia de los tejidos, la hemoglobina va perdiendo la afinidad por el oxígeno, lo cual le
permite descargarlo. Al llegar a los tejidos donde la pO2 es mínima, la afinidad de la
hemoglobina va a ser mínima también, de manera que se da una descarga eficiente. Si no
existiera la cooperatividad, la hemoglobina no podría discriminar los lugares donde existe alta
pO2 de los que existe baja pO2 y no habría descarga, ya que la afinidad siempre sería elevada.
En segundo lugar, tenemos el pH como efector alostérico. La descarga de hemoglobina se
intensifica cuando el pH disminuye o cuando la pCO2 se encuentra incrementada. Obviamente,
si la descarga de oxígeno aumenta, es porque disminuyó la afinidad de la hemoglobina por
este. Analizando la imagen 2.5, vemos que hay un desplazamiento de la curva de disociación
hacia la derecha. Para poder entender este desplazamiento, tenemos que retroceder y repasar
el concepto de P50 (presión de O2 en la cual se logra la semisaturación). Si estamos hablando
de una disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, esta proteína va a tener
que estar expuesta a una mayor p O2 para lograr la semisaturación, de manera que la curva se
desplaza hacia la derecha (explica esto analizando la figura 2.5).
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14. 2.5 Desplazamiento de la curva por efecto del pH y la temperatura. -considerando que la curva representada en el
medio es la curva “normal” y que el pH existente en esa curva es >7.10 y la temperatura es > 32º, ¿de qué manera
afecta el pH y la temperatura la unión del oxígeno a la hemoglobina?
Este desplazamiento de la curva por acción del pH se denomina efecto Bohr. Por lógica, si una
disminución del pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y sabemos que es
necesario que esta condición se dé en los tejidos para que haya una descarga eficaz, es
necesaria la presencia de un sistema que permita que el pH disminuya. En primer lugar,
consideraremos que la pCo2 y H+ es más elevada en los tejidos que en los pulmones, ya que en
estos últimos el CO2 es liberado al ambiente mediante el aire. En cambio, en los tejidos, el CO2
es transformado en ácido carbónico, por acción de la enzima anhidrasa carbónica mediante la
siguiente reacción:
CO2 + H2O  H2CO3
El acido carbónico espontáneamente pierde el protón transformándose en bicarbonato (el cual
establecimos en la unidad anterior que es el principal amortiguador de la sangre):
H2CO3 HCO3 + H
La pérdida espontánea de este protón es un factor determinante en la disminución del pH.
Finalmente, esta diferencia de pH (más disminuido en los tejidos en relación a los pulmones)
va a favorecer la descarga de oxígeno hacia los tejidos, aumentando la eficiencia de la
hemoglobina.
¿Por qué se produce el efecto Bohr?
El efecto Bohr se puede expresar como una diferencia de afinidad por los protones entre la
forma oxigenada de la hemoglobina (oxihemoglobina – menor afinidad por protones) y la
forma desoxigenada de la hemoglobina (desoxihemoglobina – mayor afinidad por los
protones).
En esta situación participan tanto los grupos ionizables, como los amino alfa N-terminales
como las cadenas laterales específicas de histidina, que tienen un pKa (constante de acidez)
más elevada en la forma desoxi. Por lo tanto, si estas cadenas laterales de las histidinas tienen
un pKa mayor en la forma desoxi, van a tender a permanecer protonadas, lo cual traerá como
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15. consecuencia la formación de puentes salinos (enlaces iónicos) que van a estabilizar de manera
preferencial la forma desoxi de la hemoglobina y como consecuencia disminuyen la afinidad de
esta por el oxígeno.
El efecto Bohr se puede representar de la siguiente manera:
HbO2 + H   HbH + O2
En definitiva, un aumento de protones (o Pco2) desplaza hacia la derecha (forma desoxi) el
equilibrio. Mientras que un aumento de la pO2 (o disminución de protones) desplaza el
equilibrio hacia la izquierda o forma oxi.
El 2,3-difosfoglicerato también es un efector alostérico. Este es un importante regulador en la
fijación del oxígeno. Es el fosfato inorgánico más abundante del en el eritrocito (proviene de
una reacción intermediaria de la glucólisis). El 2,3-DFG disminuye la afinidad de la hemoglobina
por el oxígeno al fijarse a la desoxihemoglobina, pero no a la oxihemoglobina. Esto estabiliza la
forma rígida de la desoxihemoglobina:
HbO2 + 2,3-DFG  Hb-2,3-DFG + O2
Como habíamos establecido, la hemoglobina esta formada por 2 cadenas alfa y dos cadenas
Beta, entre estas 2 cadenas B se va a formar una especie de saco rodeado de aminoácidos con
carga positiva, estos van a formar enlaces iónicos con los grupos fosfato de una sola molécula
de 2,3-DFG. ¿Qué consecuencias puede tener una mutación a nivel de uno de estos
residuos?...
Una vez que el oxígeno se une a la molécula de hemoglobina, se expulsa el 2,3-DFG. La
hemoglobina en la cual se ha retirado el 2,3-DFG tiene una elevada afinidad por el O2. Sin
embargo, al existir elevadas cantidades de 2,3-DFG en la sangre se desplaza la curva hacia la
derecha (ver gráfica) ya que se reduce la afinidad de esta por el oxígeno. Este compuesto tiene
una gran importancia ya que esta disminución o regulación de la afinidad de la hemoglobina
por el oxígeno, le permite descargar a todos los tejidos, en diferentes niveles de pO2.
Las personas que viven en grandes alturas, presentan elevada cantidad de 2,3-DFG en
comparación a las personas que viven en alturas no tan elevadas. Esta elevación de la cantidad
de 2,3-DFG va a reducir la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, permitiendo o facilitando
la descarga hacia los tejidos. La concentración de 2,3-DFG también se incremente como
respuesta a la hipoxia crónica como sucede en ciertos trastornos. En la anemia, el 2,3-DFG está
en niveles incrementados ya que hay déficit de eritrocitos que cumplan la función de abastecer
oxígeno a los tejidos.
El Co2 producido en el metabolismo, se transforma en su mayoría en bicarbonato, como
dijimos al mencionar el efecto Bohr. Sin embargo, una parte de ese dióxido de carbono es
transportado como carbamato fijo a grupos amino alfa sin carga de la hemoglobina
(carbaminohemoglobina).
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16. Hb-NH2 + CO2  Hb-NH-COO + H
Esta fijación de CO2 estabiliza la forma tensa de la hemoglobina disminuyendo la afinidad por
el oxígeno, finalmente, se disocia en los pulmones de la hemoglobina y se elimina del cuerpo
mediante la espiración.
Existe un ultimo efector alostérico, el monóxido de carbono (CO) , el cual se une firme (pero
reversiblemente) a la hemoglobina, formando HbCO (carboxihemoglobina). Cuando el
monóxido de carbono se une a uno de los grupos hem, la hemoglobina pasa de su estado
tenso a su estado relajado, lo cual trae como consecuencia que aumente la afinidad de los
demás sitios por el oxígeno. Logicamente, esto desplaza la curva hacia la izquierda y produce
un cambio en el tipo de curva, volviéndola más hiperbólica, como la de la mioglobina, lo cual le
impide descargar oxígeno a los tejidos. Esto se produce ya que la hemoglobina posee
aproximadamente 220 veces más afinidad por el CO que por el oxígeno, de manera que
concentraciones muy pequeñas de este compuesto en la sangre pueden producir
concentraciones tóxicas de carboxihemoglobina en la sangre.
2.6 Efecto del CO en la curva de disociación del oxígeno. Nótese el cambio en la forma de la curva, aparte del
desplazamiento existente, ¿qué consecuencias tendrán estos cambios en la descarga del oxígeno?
La hemoglobina Fetal:
Los fetos poseen un tipo especial de hemoglobina, perteneciente al grupo de las llamadas
hemoglobinas menores. Esta hemoglobina fetal es también un tetrámero que consiste en 2
cadenas alfa (iguales a las de la hemoglobina adulta), pero tendrá dos cadenas Gamma, en
lugar de 2 cadenas beta como en la Hb Adulta. La HbF (Hemoglobina Fetal) comienza a
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17. sintetizarse en las primeras semanas del desarrollo en la médula ósea y representa un 60% de
hemoglobina presente en los últimos meses del feto. A partir del 8vo mes del desarrollo,
comienza la síntesis de la HbA (Hemoglobina Adulta) que va a reemplazar gradualmente a la
HbF.
Es importante la existencia de la HbF por una razón especial. Como establecimos, esta posee 2
cadenas gamma en lugar de Beta, y también establecimos que en la HbA el 2,3-DFG se fija en
un saco que se forma entre 2 cadenas Beta. Al no existir las cadenas Beta, el 2,3-DFG se va a
fijar de una manera más débil la proteína (ya que en las cadenas gamma no existen todos los
residuos cargados positivamente que favorecían esta unión). Como el 2,3-DFG reduce la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, al estar unida de una manera más débil en
comparación a la HbA, la HbF va a tener más afinidad por el oxígeno. Esta diferencia de
afinidad entre ambos tipos de hemoglobina permite que el oxígeno pase desde la circulación
materna a través de la placenta hacia los eritrocitos del feto.
2.6 Comparación entre las curvas de la HbF y la HbA.
Bibliografía
-Champe, 3ra Edición
-Thomas Devlin, 4ta edición
-Stryer, Biochemistry
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18. -Guía 1, Dr. Juan Carlos Mendible.
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