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HEMATOPOYESIS
MORFOLOGIA Y FUNCION DE LOS
COMPONENTES CELULARES
hematopoyesis
hematopoyesis
TEORIA HEMATOPOYETICA
Es un proceso dinámico de proliferación,
diferenciación y maduración de las células
sanguíneas, a partir de un grupo de células germinales
primitivas (Stem Cell Hematopoyética), asegura la
producción permanente y adecuada de elementos
maduros.

23/08/2013

Lic. TM Juan Jose Velasquez Alvarado
Diariamente se producen en nuestro organismo
cantidades extraordinarias de células sanguíneas. Por
ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2
x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010
Granulocitos . Lo anterior compensa la perdida diaria
de dichas células de tal manera que , en condiciones
normales, los niveles en circulación de eritrocitos,
leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El
proceso a través del cual se generan las células de la
sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo
condiciones muy especificas en el interior de los
huesos, en la llamada medula osea
23/08/2013
COMPARTIMIENTOS CELULARES
El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al
grado de madurez de las células que lo conforman y a los
distintos linajes celulares que de el se generan. De acuerdo al
grado de maduración celular, se han identificado cuatro
compartimentos.
El primer compartimiento corresponde a las células mas
primitivas,
llamadas
.
Estas células tienen dos características funcionales que las
distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo
menos una de las células hijas conserva las propiedades de la
célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los
distintos linajes sanguíneos).
23/08/2013
• Las CTH corresponden al 0.01% del total de células
nucleadas presentes en la medula osea, por lo que su
estudio puede verse limitado desde el punto de vista
practico. Sin embargo, gracias a los estudios
realizados hasta ahora sabemos que estas células
tiene una morfología linfoblastoide, las cuales
expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y
CD133, y que carecen de la expresión de antígenos
de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19,
CD20, CD33, CD38,CD45, CD57, CD71, Glicoforina A,
etc.

23/08/2013
• Las

a
, las cuales han perdido su
capacidad de auto-renovacion, pero conservan su potencial
proliferativo.
• Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar
restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje
(monopotenciales). Las
constituyen el segundo
compartimiento del sistema hematopoyetico, el cual
corresponde a <0.5% del total de celulas de la medula osea;
comparten ciertas caracteristicas inmunofenotipicas con las
CTH, como la expresion del antigeno CD34, sin embargo,
presentan patrones de expresion de marcadores celulares muy
particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen

23/08/2013

CTH

dan

origen
Las

CPH

dan

lugar

a

, las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden
ser identificadas en frotis de medula osea a través de
microscopia de luz. Las celulas precursoras constituyen la gran
mayoría de las celulas de la medula osea (>90% de las células
hematopoyéticas residentes en la cavidad medular).
Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar,
generan a las

23/08/2013
Diferenciación
• Se define por Diferenciación, al proceso que involucra los
mecanismos genéticos y fenotípicos que hacen que una clona
celular se comprometa o se limite a especializarse a un solo tipo
celular.

23/08/2013
Maduración
• Maduración, es el proceso y cambios que la célula
tiene en su genotipo y fenotipo para llegar a su
estado final para cumplir la función que le
corresponde.
• Se le ha dado mayor relevancia a los cambios
citomorfológicos y funcionales.

23/08/2013
Supervivencia
• Capacidad de sobrevida en un tiempo
determinado.
• Regulación de la vida media y apoptosis de células
madres y maduras.

23/08/2013
Formación de las células sanguíneas:
•
•
•
•

23/08/2013

Eritropoyesis
Trombopoyesis
Leucopoyesis
Linfopoyesis
• Mieloide:
• Eritrocitos (hematíes)
• Leucocitos (excepto linfocitos)
• Plaquetas.

• Linfoide
• Linfocitos T y B.

23/08/2013
Mielopoyesis. La Célula Troncal Hematopoyética
(CTH), da lugar a Progenitores Multipotente
(PMP),los cuales pierden capacidad de autor
renovarse pero generan al Progenitor Linfoide Común
(PLC) y al Progenitor Mieloide Común (PMC). Este
último es capaz
de generar Progenitores
Granulocito/Monocíticos (PGM) y a Progenitores
Eritroides/Megacariocíticos (PEM), los cuales
continúan con su vía de diferenciación, y dan lugar a
las células maduras circulantes

23/08/2013
Diferenciación Eritroide. El progenitor eritroide-megacariocítico (PEM), da
lugar a Unidades Formadoras de Brote Eritroide (BFU-E), quienes a su vez
originan Unidades Formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E), para
posteriormente dar lugar a proeritroblastos (PE), eritroblastos basofílicos (EB),
eritroblastos policromatofílicos (EPC), eritroblastos ortocromáticos (EO),
reticulocitos (RET) y células eritroides maduras. El progenitor
eritroidemegacariocítico también puede dar lugar a Células Formadoras de
Brotes Megacariocíticos (Meg-BFC), los cuales, a su vez, generan Células
Formadoras de Colonias Megacariocíticas (Meg-CFC), que posteriormente
generaran megacariocitos inmaduros (Meg-I) y maduros (Meg-M), que
finalmente liberaran a las plaquetas.
23/08/2013
Diferenciación Mieloide. Los progenitores gránulo-monocito o Unidades
Formadoras de Colonias Gránulo-monocíticas (CFU-GM), dan lugar
Unidades Formadoras de colonias Granulocíticas (CFU-G) y Unidades
Formadoras de Colonias Mielocíticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la
vía de diferenciación las CFU-G dan lugar a mieloblastos (MIEL),
promielocitos (PM), mielocitos (MIEL), metamielocitos (MM) y células
maduras (basófilos, neutrófilos y eosinófilos). Mientras que las CFU-M dan
lugar a monoblastos (MONOB), promonocitos (PMON), monocitos (MON),
y finalmente macrófagos.
23/08/2013
•
•
•
•
•
•

23/08/2013

Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes
nucleados
Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento
Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento
Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años
Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto
de la vida
Timo (LT)
• Roja
• Amarilla (grasa)
• Es uno de los órganos más voluminosos
del cuerpo humano.
• Estroma y células sanguíneas
• 75% leucocitos
• 25% eritrocitos
• 1 célula madre/104 células

23/08/2013
Producción celular
• Células sanguíneas: 2x1011 / día
• Epitelio intestinal : 1011 / día
• Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides

23/08/2013
• nucleadas : leucocitos
• no nucleadas : eritrocitos
• partículas celulares: plaquetas.

23/08/2013
Célula madre
(pluripotente)

Células progenitoras

Células diferenciadas

Muerte (programada
o por envejecimiento) en días o
meses
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

23/08/2013
Es una célula del embrión o
del adulto que
tiene la
capacidad, en circunstancias
determinadas, de dar lugar a
células iguales a ella, o a
células especializadas que
originan los distintos tejidos y
órganos.

Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

23/08/2013
Célula madre totipotente
Es la que tiene capacidad de
originar mesodermo, endodermo y
ectodermo: sólo pueden obtenerse
de embriones (blastocisto) y de las
gonadas de fetos
• Célula madre embrionaria
• Célula germinal fetal

23/08/2013

Masa celular
interna
• célula diferenciada presente en un tejido diferenciado,
que se renueva y que puede dar lugar a células
especializadas: Médula ósea
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Sangre
Córnea
Cerebro
Músculo
Pulpa dental
Hígado
Piel
Tubo digestivo
Páncreas

Célula progenitora o precursora:
23/08/2013

da lugar a células especializadas
• Localización célula madre ML: Factores locales “nicho
adecuado”. Factores derivados del estroma, factores
derivados de los osteoblastos
• Estimulación proliferación: citoquinas
• Clásicas (IL1, IL3; IL6)
• Específicas: Factores estimuladores de colonias (CSF)
• Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina

23/08/2013
• Factores Estimuladores
• SCF (Stem cell factor, CD117)-cKit
• Eritropoyetina (EPO)
• Factores estimuladores de colonias (CSF)
• CSF-GM (granulocitos-monocitos)
• CSF-G (granulocitos)
• CSF-M (monocitos-macrofagos)
• Trombopoyetina
• Citoquinas
• Interleuquinas
• Quimioquinas
• Hormonas: tiroideas, insulina..
23/08/2013
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

CD34+,
CD38-,
c-kit+ (CD117)
23/08/2013

CD34+,
CD38c-kit+

CD38+,
CD3,
CD4,
CD8,…….
• CD34+, CD38-, c-kit+
• Alta capacidad regenerativa
• Criopreservable
• Regenera (trasplante): eritrocitos,
plaquetas, leucocitos, macrófagos
tisulares, osteoclastos, células de
Langerhans de la piel

23/08/2013
ENVEJECIMIENTO

ERITROCITOS
F. ESTIMULADORES

F. APOPTÓTICOS

LEUCOCITOS

23/08/2013
citoquinas

PM

ORIGEN

DESTINO y ACCION

IL-1

15

APCs

LTH: colaboran activación
LB: Proliferación
Pirógeno
Hígado: PFA
Efectos endocrinos

IL-2

15

LTH1

LT act.ivadas . NK, LB estimula proliferación

IL-3

25

LTH

C. HEMATOPOYESIS: estimula proliferación

IL-4

20

LTH2

LB: estimula proliferación y cambio a IgE e IgG1

IL-5

20x2

LTH2

E0S : proliferación y maduración
LB (sinergia con IL4.IL2) : Activan secreción Ig

IL-6

25

MACROFAG
OS

LB activado (factor crecimiento)LT : activación
Hígado: Fibrinógeno

IL-7

Estroma M.O
Estroma
Timo

Diferenciación LB y LT

IL-8

NEU>ESO>
BAS>fibrob>
Plaquetas

Quimiotaxis neutrófilos

IL-9

LTH

Activa proliferación TH

LTH2

Disminucion MHC II: Inbidor respuesta inmune

IL-10
IL11-18

23/08/2013

X2
citoquinas

PM

ORIGEN

DESTINO y ACCION

IFN-

16-27

MAC>LB>NK

Disminución replicación virus
Disminución proliferación cel.
Aumento actividad NK

Fibroblastos
Cel. Epitel.
Mac.

IFN-

IFN-

25 (x2)

LTH2
LTc
NK

Macrófagos:

TNF-

17 (x3)

MAC (LPS)
monoc.
Queratinocit.
LB, LT, NK
NEU,

La acción depende de los niveles:
Adhesión fagocitos a endotelio: diapedesis
Inducción de IL1, IL6, IL8
Pirógeno
Procoagulante, Hipotensor
Caquectizante

TNF-

X2

LT

Estimula neutrófilos (potenciación IFN-)

TGF-

28 (x2)

LT, condrocitos,
monocitos

Inmunosupresor

LT

Quimioquina para TCD4+

LT

Quimioquina para Monocitos

Rantes

MCP1
23/08/2013

7,5
23/08/2013
• Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27 kD
• Cromosoma 7
• Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2 tisular)
• Vida media corta
• Producción:
• Riñón: células intersticiales peritubulares
• Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular

23/08/2013
La Epo se produce en las células intersticiales de los
túbulos renales, en respuesta a los niveles de oxígeno
periféricos.
Estas células sienten los niveles de oxígeno a través de una
enzima, prolilhidroxilasa dependiente de oxígeno, que
regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α inducible por
hipoxia), el FT primario para Epo. La forma hidroxilada de
HIF1α se une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau).
De esta unión resulta la destrucción de VHL, cuya función
principal es la de inducir la producción de Epo. En
condiciones de baja tensión de oxígeno, la hidroxilasa es
inactiva y, por tanto, HIF1α no se une a VHL, y VHL
mantiene la producción de Epo.
23/08/2013
La Epo promueve la proliferación de progenitores
eritroides reduciendo los niveles de inhibidores del
ciclo celular, aumentando los activadores y los
inhibidores de apoptosis. La eliminación del gen de
la Epo o de su receptor causa anemia mortal en
animales. La administración de Epo a animales o a
humanos aumenta las cifras de progenitores
eritroides y de su progenie. Dos semanas después de
la administración de Epo se detecta una
reticulocitosis en sangre periférica

23/08/2013
Factores Intrínsecos
• Grupo de factores propios de las células madres, para poder activar
o desactivar genes, que involucran la proliferación , diferenciación,
supervivencia y maduración celular.

23/08/2013
Regulación de la Hematopoyesis
Factores Extrínsecos
• Grupo de factores adquiridos externamente que
regulan los diferentes mecanismos de la
hematopoyesis.
• Los principales son:
• Nicho Hematopoyético
• Citoquinas

23/08/2013
23/08/2013
23/08/2013
Las citoquinas juegan un papel muy importante en la
estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes,
actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su
maduración y proliferación. Otra acción importante de las
citoquinas, es la atracción de los leucocitos a zonas
afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con
los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como
adquirida. Ambas acciones están mediadas por diferentes
citoquinas producidas fundamentalmente por células
inmunes, aunque algunas lo están por células no inmunes.

23/08/2013
23/08/2013
Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-SF)
Factor estimulador de células precursoras
IL 3

Factor estimulador de macrófagos (M-CSF)
IL 7
Eritropoyetina (Epo).
23/08/2013
CITOQUINAS del grupo α

En el grupo α se engloban las citoquinas
con capacidad de atracción de neutrófilos y
linfocitos pero no de monocitos, La citosina
más importante de este grupo es la IL 8 y el
PAF (Factor activador de las plaquetas).
Están producidas fundamentalmente por
macrófagos, linfocitos, granulocitos, células
endoteliales y hepatocitos.

23/08/2013
CITOQUINAS del grupo β
El grupo β lo forman las citoquinas con capacidad para la atracción
fundamentalmente de linfocitos T y B y monocitos y algunas de este
grupo también pueden atraer basófilos y eosinófilos. A este grupo
pertenecen las proteínas inhibidoras de macrófagos (MIP) y las que
atraen los monocitos (MCP). Están producidas por macrófagos,
linfocitos T y B y neutrófilos.

23/08/2013
CITOQUINAS del grupo γ

El grupo γ también presenta
capacidad de atracción sobre
monocitos y linfocitos, la más
conocida de este grupo es la
denominada linfotactina.

23/08/2013
Microambiente Hematopoyético

El microambiente se compone principalmente de cuatro
tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales,
adipocitos y osteoblastos.
El microambiente hematopoyético regula la proliferación,
sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las
células hematopoyéticas a través de tres mecanismos:

23/08/2013
1) El humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas,
2) La interacción a través de matriz extracelular
3) El contacto célula-célula a través de moléculas de adhesión y
morfógenos.
Dentro del microambiente hematopoyético, los osteoblastos
forman el nicho hematopoyético, regulando a las células
troncales hematopoyéticas

23/08/2013
Microambiente Hematopoyético. Esquema representativo de los
diferentes tipos celulares que integran el microambiente
hematopoyético y los mecanismos de regulación de la hematopoyesis.
El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos
celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y
osteoblastos.
23/08/2013
Componente Hematopoyético (Macrofago)
Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que
presentan el antígeno CD45.
Dentro de la medula osea estos se localizan en diferentes sitios: como
macrófagos centrales en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos
entre las células hematopoyéticas. Estas células llevan a cabo diferentes y
muy importantes funciones, regulando la hematopoyesis mediante
interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas
estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis.
Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos
encontramos el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de
granulocitos y monocitos (FEC-GM), diversas interleucinas (IL) como la IL-3,
la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)

23/08/2013
Componente Mesenquimal
El componente mesenquimal se encuentra conformado por
distintos tipos de celulas que provienen de una celula troncal
mesenquimal
y que, dependiendo de los factores que se
encuentren en su ambiente, sigue un determinado patron de
diferenciación hacia fibroblastos estromales , adipocitos, y
osteoblastos. Estas celulas estromales de origen mesenquimal
tienen un papel fundamental en la regulacion de la
hematopoyesis

23/08/2013
Fibroblastos Estromales
Los fibroblastos Estromales producen y secretan quimiocinas,
como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la
quimiotaxis de las células B y T, la migración de las células CD34+,
así como suprime la apoptosis y promueve la transición G0/G1 de
las células CD34+ (53). Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas
de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias
para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración,
proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células
hematopoyéticas.

23/08/2013
Osteoblastos
La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la
reabsorción del hueso induciendo la expansión, maduración y
activación de los precursores de los osteoclastos. Los
osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de
reabsorción del hueso, como las prostaglandinas y la 1,25dihidroxivitamina D3

23/08/2013
Anatomía
Conceptualmente el nicho hematopoyético está dividido en
tres partes:

1. una zona osteoblástica (localizada cerca de los
osteoblastos).
2. una zona medular de CMHs quiescentes y proliferantes .
3. una zona vascular (cerca de los sinusoides) que permite la
salida a la circulación de las células maduras

23/08/2013
El Sistema Cardiovascular Primitivo

23/08/2013
23/08/2013
Hematopoyesis Intrauterina y semana
gestacional en donde se inicia.

23/08/2013
• La primera localización de la hematopoyesis ocurre, en
los islotes hemáticos del saco vitelino. La hematopoyesis
en este momento se caracteriza por restringirse a la
producción de células eritroides nucleadas, con
hemoglobina
embrionaria.
Posteriormente,
la
hematopoyesis tendrá una localización definitiva
intraembrionaria, primero en la esplacnopleura
paraaórtica y luego en la región denominada AGM
(Aortic-Gonadal-Mesonephros).

23/08/2013
• A partir de la sexta semana, el hígado se establece el centro de
hematopoyesis. Entre los cordones de células hepáticas, los
hemocitoblastos proliferan, dando origen a los distintos tipos de
células sanguíneas, donde predomina la eritropoyesis, también se
encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de células en
formación como granulocitos y linfocitos. El hígado es le principal
productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24, sobre el saco
vitelino.

23/08/2013
A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en
la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el
resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo
paulatinamente de tal forma que en el recién nacido a término
prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular.

23/08/2013
23/08/2013
Esquema de la Distribución de la Hematopoyesis en
la vida intrauterina y postnatal

23/08/2013
• En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea
localizada en los huesos planos del esqueleto axial (cráneo,
costillas, esternón, vértebras y pelvis) y en algunas epífisis de los
huesos largos (fémur, húmero). La cantidad de médula
hematopoyética varía a lo largo de los años, siendo al comienzo de
la edad adulta un 75% del total de la celularidad medular, y
descendiendo hasta un 25% en la vejez, donde la grasa medular
aumenta hasta un 75%. En la médula ósea se pueden distinguir
varios compartimentos morfológico-funcionales.

23/08/2013
23/08/2013

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  • 2. MORFOLOGIA Y FUNCION DE LOS COMPONENTES CELULARES
  • 6. Es un proceso dinámico de proliferación, diferenciación y maduración de las células sanguíneas, a partir de un grupo de células germinales primitivas (Stem Cell Hematopoyética), asegura la producción permanente y adecuada de elementos maduros. 23/08/2013 Lic. TM Juan Jose Velasquez Alvarado
  • 7. Diariamente se producen en nuestro organismo cantidades extraordinarias de células sanguíneas. Por ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2 x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010 Granulocitos . Lo anterior compensa la perdida diaria de dichas células de tal manera que , en condiciones normales, los niveles en circulación de eritrocitos, leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El proceso a través del cual se generan las células de la sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo condiciones muy especificas en el interior de los huesos, en la llamada medula osea 23/08/2013
  • 8. COMPARTIMIENTOS CELULARES El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al grado de madurez de las células que lo conforman y a los distintos linajes celulares que de el se generan. De acuerdo al grado de maduración celular, se han identificado cuatro compartimentos. El primer compartimiento corresponde a las células mas primitivas, llamadas . Estas células tienen dos características funcionales que las distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo menos una de las células hijas conserva las propiedades de la célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los distintos linajes sanguíneos). 23/08/2013
  • 9. • Las CTH corresponden al 0.01% del total de células nucleadas presentes en la medula osea, por lo que su estudio puede verse limitado desde el punto de vista practico. Sin embargo, gracias a los estudios realizados hasta ahora sabemos que estas células tiene una morfología linfoblastoide, las cuales expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y CD133, y que carecen de la expresión de antígenos de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38,CD45, CD57, CD71, Glicoforina A, etc. 23/08/2013
  • 10. • Las a , las cuales han perdido su capacidad de auto-renovacion, pero conservan su potencial proliferativo. • Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje (monopotenciales). Las constituyen el segundo compartimiento del sistema hematopoyetico, el cual corresponde a <0.5% del total de celulas de la medula osea; comparten ciertas caracteristicas inmunofenotipicas con las CTH, como la expresion del antigeno CD34, sin embargo, presentan patrones de expresion de marcadores celulares muy particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen 23/08/2013 CTH dan origen
  • 11. Las CPH dan lugar a , las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden ser identificadas en frotis de medula osea a través de microscopia de luz. Las celulas precursoras constituyen la gran mayoría de las celulas de la medula osea (>90% de las células hematopoyéticas residentes en la cavidad medular). Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar, generan a las 23/08/2013
  • 12. Diferenciación • Se define por Diferenciación, al proceso que involucra los mecanismos genéticos y fenotípicos que hacen que una clona celular se comprometa o se limite a especializarse a un solo tipo celular. 23/08/2013
  • 13. Maduración • Maduración, es el proceso y cambios que la célula tiene en su genotipo y fenotipo para llegar a su estado final para cumplir la función que le corresponde. • Se le ha dado mayor relevancia a los cambios citomorfológicos y funcionales. 23/08/2013
  • 14. Supervivencia • Capacidad de sobrevida en un tiempo determinado. • Regulación de la vida media y apoptosis de células madres y maduras. 23/08/2013
  • 15. Formación de las células sanguíneas: • • • • 23/08/2013 Eritropoyesis Trombopoyesis Leucopoyesis Linfopoyesis
  • 16. • Mieloide: • Eritrocitos (hematíes) • Leucocitos (excepto linfocitos) • Plaquetas. • Linfoide • Linfocitos T y B. 23/08/2013
  • 17. Mielopoyesis. La Célula Troncal Hematopoyética (CTH), da lugar a Progenitores Multipotente (PMP),los cuales pierden capacidad de autor renovarse pero generan al Progenitor Linfoide Común (PLC) y al Progenitor Mieloide Común (PMC). Este último es capaz de generar Progenitores Granulocito/Monocíticos (PGM) y a Progenitores Eritroides/Megacariocíticos (PEM), los cuales continúan con su vía de diferenciación, y dan lugar a las células maduras circulantes 23/08/2013
  • 18. Diferenciación Eritroide. El progenitor eritroide-megacariocítico (PEM), da lugar a Unidades Formadoras de Brote Eritroide (BFU-E), quienes a su vez originan Unidades Formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E), para posteriormente dar lugar a proeritroblastos (PE), eritroblastos basofílicos (EB), eritroblastos policromatofílicos (EPC), eritroblastos ortocromáticos (EO), reticulocitos (RET) y células eritroides maduras. El progenitor eritroidemegacariocítico también puede dar lugar a Células Formadoras de Brotes Megacariocíticos (Meg-BFC), los cuales, a su vez, generan Células Formadoras de Colonias Megacariocíticas (Meg-CFC), que posteriormente generaran megacariocitos inmaduros (Meg-I) y maduros (Meg-M), que finalmente liberaran a las plaquetas. 23/08/2013
  • 19. Diferenciación Mieloide. Los progenitores gránulo-monocito o Unidades Formadoras de Colonias Gránulo-monocíticas (CFU-GM), dan lugar Unidades Formadoras de colonias Granulocíticas (CFU-G) y Unidades Formadoras de Colonias Mielocíticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la vía de diferenciación las CFU-G dan lugar a mieloblastos (MIEL), promielocitos (PM), mielocitos (MIEL), metamielocitos (MM) y células maduras (basófilos, neutrófilos y eosinófilos). Mientras que las CFU-M dan lugar a monoblastos (MONOB), promonocitos (PMON), monocitos (MON), y finalmente macrófagos. 23/08/2013
  • 20. • • • • • • 23/08/2013 Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes nucleados Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto de la vida Timo (LT)
  • 21. • Roja • Amarilla (grasa) • Es uno de los órganos más voluminosos del cuerpo humano. • Estroma y células sanguíneas • 75% leucocitos • 25% eritrocitos • 1 célula madre/104 células 23/08/2013
  • 22. Producción celular • Células sanguíneas: 2x1011 / día • Epitelio intestinal : 1011 / día • Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides 23/08/2013
  • 23. • nucleadas : leucocitos • no nucleadas : eritrocitos • partículas celulares: plaquetas. 23/08/2013
  • 24. Célula madre (pluripotente)  Células progenitoras  Células diferenciadas  Muerte (programada o por envejecimiento) en días o meses Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 23/08/2013
  • 25. Es una célula del embrión o del adulto que tiene la capacidad, en circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos. Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 23/08/2013
  • 26. Célula madre totipotente Es la que tiene capacidad de originar mesodermo, endodermo y ectodermo: sólo pueden obtenerse de embriones (blastocisto) y de las gonadas de fetos • Célula madre embrionaria • Célula germinal fetal 23/08/2013 Masa celular interna
  • 27. • célula diferenciada presente en un tejido diferenciado, que se renueva y que puede dar lugar a células especializadas: Médula ósea • • • • • • • • • Sangre Córnea Cerebro Músculo Pulpa dental Hígado Piel Tubo digestivo Páncreas Célula progenitora o precursora: 23/08/2013 da lugar a células especializadas
  • 28. • Localización célula madre ML: Factores locales “nicho adecuado”. Factores derivados del estroma, factores derivados de los osteoblastos • Estimulación proliferación: citoquinas • Clásicas (IL1, IL3; IL6) • Específicas: Factores estimuladores de colonias (CSF) • Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina 23/08/2013
  • 29. • Factores Estimuladores • SCF (Stem cell factor, CD117)-cKit • Eritropoyetina (EPO) • Factores estimuladores de colonias (CSF) • CSF-GM (granulocitos-monocitos) • CSF-G (granulocitos) • CSF-M (monocitos-macrofagos) • Trombopoyetina • Citoquinas • Interleuquinas • Quimioquinas • Hormonas: tiroideas, insulina.. 23/08/2013
  • 30. Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 CD34+, CD38-, c-kit+ (CD117) 23/08/2013 CD34+, CD38c-kit+ CD38+, CD3, CD4, CD8,…….
  • 31. • CD34+, CD38-, c-kit+ • Alta capacidad regenerativa • Criopreservable • Regenera (trasplante): eritrocitos, plaquetas, leucocitos, macrófagos tisulares, osteoclastos, células de Langerhans de la piel 23/08/2013
  • 33. citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION IL-1 15 APCs LTH: colaboran activación LB: Proliferación Pirógeno Hígado: PFA Efectos endocrinos IL-2 15 LTH1 LT act.ivadas . NK, LB estimula proliferación IL-3 25 LTH C. HEMATOPOYESIS: estimula proliferación IL-4 20 LTH2 LB: estimula proliferación y cambio a IgE e IgG1 IL-5 20x2 LTH2 E0S : proliferación y maduración LB (sinergia con IL4.IL2) : Activan secreción Ig IL-6 25 MACROFAG OS LB activado (factor crecimiento)LT : activación Hígado: Fibrinógeno IL-7 Estroma M.O Estroma Timo Diferenciación LB y LT IL-8 NEU>ESO> BAS>fibrob> Plaquetas Quimiotaxis neutrófilos IL-9 LTH Activa proliferación TH LTH2 Disminucion MHC II: Inbidor respuesta inmune IL-10 IL11-18 23/08/2013 X2
  • 34. citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION IFN- 16-27 MAC>LB>NK Disminución replicación virus Disminución proliferación cel. Aumento actividad NK Fibroblastos Cel. Epitel. Mac. IFN- IFN- 25 (x2) LTH2 LTc NK Macrófagos: TNF- 17 (x3) MAC (LPS) monoc. Queratinocit. LB, LT, NK NEU, La acción depende de los niveles: Adhesión fagocitos a endotelio: diapedesis Inducción de IL1, IL6, IL8 Pirógeno Procoagulante, Hipotensor Caquectizante TNF- X2 LT Estimula neutrófilos (potenciación IFN-) TGF- 28 (x2) LT, condrocitos, monocitos Inmunosupresor LT Quimioquina para TCD4+ LT Quimioquina para Monocitos Rantes MCP1 23/08/2013 7,5
  • 36. • Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27 kD • Cromosoma 7 • Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2 tisular) • Vida media corta • Producción: • Riñón: células intersticiales peritubulares • Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular 23/08/2013
  • 37. La Epo se produce en las células intersticiales de los túbulos renales, en respuesta a los niveles de oxígeno periféricos. Estas células sienten los niveles de oxígeno a través de una enzima, prolilhidroxilasa dependiente de oxígeno, que regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α inducible por hipoxia), el FT primario para Epo. La forma hidroxilada de HIF1α se une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau). De esta unión resulta la destrucción de VHL, cuya función principal es la de inducir la producción de Epo. En condiciones de baja tensión de oxígeno, la hidroxilasa es inactiva y, por tanto, HIF1α no se une a VHL, y VHL mantiene la producción de Epo. 23/08/2013
  • 38. La Epo promueve la proliferación de progenitores eritroides reduciendo los niveles de inhibidores del ciclo celular, aumentando los activadores y los inhibidores de apoptosis. La eliminación del gen de la Epo o de su receptor causa anemia mortal en animales. La administración de Epo a animales o a humanos aumenta las cifras de progenitores eritroides y de su progenie. Dos semanas después de la administración de Epo se detecta una reticulocitosis en sangre periférica 23/08/2013
  • 39. Factores Intrínsecos • Grupo de factores propios de las células madres, para poder activar o desactivar genes, que involucran la proliferación , diferenciación, supervivencia y maduración celular. 23/08/2013
  • 40. Regulación de la Hematopoyesis Factores Extrínsecos • Grupo de factores adquiridos externamente que regulan los diferentes mecanismos de la hematopoyesis. • Los principales son: • Nicho Hematopoyético • Citoquinas 23/08/2013
  • 43. Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Otra acción importante de las citoquinas, es la atracción de los leucocitos a zonas afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como adquirida. Ambas acciones están mediadas por diferentes citoquinas producidas fundamentalmente por células inmunes, aunque algunas lo están por células no inmunes. 23/08/2013
  • 45. Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-SF) Factor estimulador de células precursoras IL 3 Factor estimulador de macrófagos (M-CSF) IL 7 Eritropoyetina (Epo). 23/08/2013
  • 46. CITOQUINAS del grupo α En el grupo α se engloban las citoquinas con capacidad de atracción de neutrófilos y linfocitos pero no de monocitos, La citosina más importante de este grupo es la IL 8 y el PAF (Factor activador de las plaquetas). Están producidas fundamentalmente por macrófagos, linfocitos, granulocitos, células endoteliales y hepatocitos. 23/08/2013
  • 47. CITOQUINAS del grupo β El grupo β lo forman las citoquinas con capacidad para la atracción fundamentalmente de linfocitos T y B y monocitos y algunas de este grupo también pueden atraer basófilos y eosinófilos. A este grupo pertenecen las proteínas inhibidoras de macrófagos (MIP) y las que atraen los monocitos (MCP). Están producidas por macrófagos, linfocitos T y B y neutrófilos. 23/08/2013
  • 48. CITOQUINAS del grupo γ El grupo γ también presenta capacidad de atracción sobre monocitos y linfocitos, la más conocida de este grupo es la denominada linfotactina. 23/08/2013
  • 49. Microambiente Hematopoyético El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos. El microambiente hematopoyético regula la proliferación, sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las células hematopoyéticas a través de tres mecanismos: 23/08/2013
  • 50. 1) El humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas, 2) La interacción a través de matriz extracelular 3) El contacto célula-célula a través de moléculas de adhesión y morfógenos. Dentro del microambiente hematopoyético, los osteoblastos forman el nicho hematopoyético, regulando a las células troncales hematopoyéticas 23/08/2013
  • 51. Microambiente Hematopoyético. Esquema representativo de los diferentes tipos celulares que integran el microambiente hematopoyético y los mecanismos de regulación de la hematopoyesis. El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos. 23/08/2013
  • 52. Componente Hematopoyético (Macrofago) Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que presentan el antígeno CD45. Dentro de la medula osea estos se localizan en diferentes sitios: como macrófagos centrales en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos entre las células hematopoyéticas. Estas células llevan a cabo diferentes y muy importantes funciones, regulando la hematopoyesis mediante interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis. Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos encontramos el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de granulocitos y monocitos (FEC-GM), diversas interleucinas (IL) como la IL-3, la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) 23/08/2013
  • 53. Componente Mesenquimal El componente mesenquimal se encuentra conformado por distintos tipos de celulas que provienen de una celula troncal mesenquimal y que, dependiendo de los factores que se encuentren en su ambiente, sigue un determinado patron de diferenciación hacia fibroblastos estromales , adipocitos, y osteoblastos. Estas celulas estromales de origen mesenquimal tienen un papel fundamental en la regulacion de la hematopoyesis 23/08/2013
  • 54. Fibroblastos Estromales Los fibroblastos Estromales producen y secretan quimiocinas, como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la quimiotaxis de las células B y T, la migración de las células CD34+, así como suprime la apoptosis y promueve la transición G0/G1 de las células CD34+ (53). Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración, proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células hematopoyéticas. 23/08/2013
  • 55. Osteoblastos La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la reabsorción del hueso induciendo la expansión, maduración y activación de los precursores de los osteoclastos. Los osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de reabsorción del hueso, como las prostaglandinas y la 1,25dihidroxivitamina D3 23/08/2013
  • 56. Anatomía Conceptualmente el nicho hematopoyético está dividido en tres partes: 1. una zona osteoblástica (localizada cerca de los osteoblastos). 2. una zona medular de CMHs quiescentes y proliferantes . 3. una zona vascular (cerca de los sinusoides) que permite la salida a la circulación de las células maduras 23/08/2013
  • 57. El Sistema Cardiovascular Primitivo 23/08/2013
  • 59. Hematopoyesis Intrauterina y semana gestacional en donde se inicia. 23/08/2013
  • 60. • La primera localización de la hematopoyesis ocurre, en los islotes hemáticos del saco vitelino. La hematopoyesis en este momento se caracteriza por restringirse a la producción de células eritroides nucleadas, con hemoglobina embrionaria. Posteriormente, la hematopoyesis tendrá una localización definitiva intraembrionaria, primero en la esplacnopleura paraaórtica y luego en la región denominada AGM (Aortic-Gonadal-Mesonephros). 23/08/2013
  • 61. • A partir de la sexta semana, el hígado se establece el centro de hematopoyesis. Entre los cordones de células hepáticas, los hemocitoblastos proliferan, dando origen a los distintos tipos de células sanguíneas, donde predomina la eritropoyesis, también se encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de células en formación como granulocitos y linfocitos. El hígado es le principal productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24, sobre el saco vitelino. 23/08/2013
  • 62. A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo paulatinamente de tal forma que en el recién nacido a término prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular. 23/08/2013
  • 64. Esquema de la Distribución de la Hematopoyesis en la vida intrauterina y postnatal 23/08/2013
  • 65. • En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea localizada en los huesos planos del esqueleto axial (cráneo, costillas, esternón, vértebras y pelvis) y en algunas epífisis de los huesos largos (fémur, húmero). La cantidad de médula hematopoyética varía a lo largo de los años, siendo al comienzo de la edad adulta un 75% del total de la celularidad medular, y descendiendo hasta un 25% en la vejez, donde la grasa medular aumenta hasta un 75%. En la médula ósea se pueden distinguir varios compartimentos morfológico-funcionales. 23/08/2013