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INFLUENZA
Francisca García Y.
Medina Interna
Universidad de Valpararaíso
INTRODUCCION
 Enfermedad respiratoria aguda causada por los Virus
Influenza A o B  Brotes y epidemias mundiales (>
invierno)
 Infección autolimitada en población general.
 Alta morbimortalidad en poblaciones de alto riesgo.
INTRODUCCION
 Enfermedades respiratorias: 3er lugar como causa de
muerte (cardiovasc, cáncer).
 Mortalidad 58.5/100 mil hab.
 NAC/IFZ  Mortalidad 20/100 mil hab. 3.500
muertes/a (últimos 10 años).
VIRUS INFLUENZA
 Virus RNA, Familia ortomixoviridae.
 Infecta tracto respiratorio humano y animal.
 Factores de virulencia:
Glicoproteínas envoltura viral
1. Hemaglutinina.
2. Neuraminidasa.
VIRUS INFLUENZA A
 4 Subtipos: diferencias genéticas y serológicas en proteínas de
superficie y genes codificantes.
 15 subtipos de Hemaglutinina (H1-H15) y 9 de Neuraminidasa
(N1-N9).
 Subtipos de IFZ A identificado como responsables de pandemias:
 H1 N1
 H2 N2
 Reservorio del virus: Aves acuáticas, (replicación en tracto
respiratorio y gastrointestinal)
 Impacto población según grado variación antigénica en estas
glicoproteínas por mecanismos de Drift y Shift antigénico.
INFLUENZA A
 Drift: Presente en IFZ A y B. Acumulación de
mutaciones genes codificantes H y N (evolución viral).
 Shift: Sólo en IFZ A. Variación antigénica más
profunda que produce aparición de nuevas H y N.
 Periodo de incubación: 1 a 4 días (2 dias prom)
 Periodo aparición síntomas en pacientes infectados: 3 a
4 días.
 Eliminación viral: Detectada 24 a 48 horas previo inicio
enfermedad (<carga que en periodo sintomático)
Tiempo total: 5 días promedio. Duración 6 a 7 días,
hasta 10 días.
 Eliminación viral más prolongada:
 Niños
 Adultos mayores
 Enfermedades crónicas.
 Inmunocompromiso.
 Transmisión: Gotitas. Partículas grandes (> 5
micrones)
 Ato contenido de virus en secreciones respiratorias
de pacientes infectados. (tos/estornudos).
 Contacto con objetos contaminados por gotitas es
otra fuente de transmisión potencial (no bien
establecido)
 Requiere contacto directo con pcte infectado
(partículas grandes no permanecen suspendidas en
el aire y viajan cortas distancias (6 pies)
INFLUENZA NO
COMPLICADA
CLINICA:
 Sintomas generales:
 Fiebre
 Cefalea
 Mialgias
 CEG
 Sintomas respiratorios:
 Tos no productiva
 Odinofagia
 Rinorrea.
Examen Fisico:
• Fiebre
• Examen Orofaringeo: Hiperemia.
• Linfadenopatías cervicales leves
(pctes jovenes)
• Examen pulmonar: Generalmente
sin hallazgos
INFLUENZA NO
COMPLICADA
 Autolimitada.
 Mejoria gradual, 2 a 5 dias (Podria durar 1 semana o
mas)
 Persistencia sintomas como debilidad/fatigabilidad 
Astenia post-Influenza (varias semanas)
DIAGNOSTICO
 Clínica:
1. Fiebre >38.5 C y tos (aparición brusca)
2. Mialgias, Odinofagia, Cefalea (1/3)
 Laboratorio (confirmación etiológica)
 Test antígeno rápido: Identificación antígenos virales
nucleoproteícos de IFZ A y B. Resultados cualtitativos. 15
minutos. <S que PCR y cultivo viral.
 IFD/IFI: Leve <S y E que cultivo viral. Resultados en horas.
 PCR: Mayor S y E. Diferencia entre tipos y subtipos de IFZ.
(baja cantidad de ARN viral en muestras).
 Cultivo viral: Gold standard. Requiere 48-72 hrs para obs.
Efecto citopático viral. Uso en confirmación métodos screening.
TRATAMIENTO
1. Inhibidores Neuraminidasa  Oseltamivir y
Zanamivir.
2. Adamantanos  Amantadina y Rimantadina (sólo
activos contra IFZ A)
 Disminución duración síntomas de IFZ de 1 a 3 días.
 Mayor beneficio en administración primeras 24-30hrs y
pacientes con fiebre al inicio.
 Escaso o ningún beneficio en administración 2 o más
días después de inicio síntomas.
 Se recomienda tratamiento en pacientes con <48 hrs
evolución síntomas.
TRATAMIENTO
 Oseltamivir  75 mg/VO/ diía por 5 días. Requiere ajuste de
dosis en IR/Hemodialisis.
 Zanimivir  5 mcg (Vía inhalatoria) c/12 hr por 5 días.
Alternativa a intolerancia Oseltamivir. *Broncoespasmo:
Contraindicado en Asma, EPOC, hiperreactividad bronquial.
 Oseltamivir: Efectos secundarios comunes:
 Nauseas
 Vómitos
 Diarrea
 Dolor abdominal.
 Graves:
 Reacciones alérgicas cutáneas graves.
 Síntomas neuro-pisquiátricos.
INDICACIONES
 Aislamiento en sala individual/sala compartida por
pacientes con misma patología.
 Separación 1 metro entre camas.
 Limitar contacto con otras personas (incluyendo
familiares y personal de salud).
 Uso de mascarilla y pechera. Guantes si contacto con
mucosa/secreciones. Lavado de menos previo y post
contacto con el paciente.
MANEJO CONTACTOS
 Contacto: Persona que habita bajo el mismo techo o ha estado en contacto
cercano con un pcte sospechoso/confirmado de Influenza. (Incluye personal
de salud en contacto clínico directo con el caso)
 Contacto cercano: Contacto a <1 mt. Por > 15 minutos, con un caso índice.
 Indicaciones de Quimioprofilaxis
 Eficaz en prevención influenza en contactos y contactos cercanos.
 Recomendada en contactos con condiciones de riesgo. Iniciar antes de 5
días desde contacto con caso índice.
Grupos riesgo:
1. Embarazo.
2. Inmunosupresión.
3. Personal de salud no vacunado.
*Oseltamivir: 75 mg/VO/día por 10 días.
COMPLICACIONES
 Neumonías.
 Miositis y rabdomiolisis.
 Enfermedades SNC.
 Enfemerdades cardiovasculares.
Grupos de Alto Riesgo Complicaciones Influenza
Niños <2 años
Adultos >65 años
Enfermedad pulmonar cronica (incluyendo Asma)
cardivascular (excepto HTA), renal, hepatica, hematologica,
metabolica, neurologica, neuromuscular y alteraciones del
neurodesarrollo.
Inmunosupresión
Embarazo/posparto.
Nativos Americanos
Obesidad Morbida
Residentes casas de reposo
CRITERIOS
HOSPITALIZACION
 Adulto, caso sospechoso o confirmado y alguno de
los siguientes criterios de gravedad:
1. Taquipnea: FR > 26 x minuto
2. Hipotensión: PAS < 90 mmHg
3. Disnea
4. Cianosis
5. Hipoxemia: saturación de O2 < 90 por oxímetro de
pulso, respirando aire ambiental
6. Consulta repetida por deterioro clínico
INFLUENZA COMPLICADA
Neumonía:
 Complicación principal y mas frecuente.
 Mayor incidencia en pacientes de Alto riesgo.
 Tipos:
1. Neumonía Viral Primaria.
2. Neumonía Bacteriana Secundaria.
3. Neumonía Mixta.
NEUMONIA VIRAL PRIMARIA
 Complicación mas severa, pero menos frecuente de
la Influenza.
 Sospecha: Síntomas persistentes y progresivos en
pacientes con Influenza aguda.
 Fiebre alta.
 Disnea
 Cianosis
 Mayor prevalencia en pacientes con presiones
aurícula izquierdas elevadas  pacientes con
enfermedades pulmonares crónicas. Menor
predisposición en adultos jóvenes sanos.
NEUMONIA VIRAL PRIMARIA
Imágenes:
Radiografía:
 Opacidad bilateral reticular/reticulonodular con o sin
condensaciones superpuestas.
 Condensaciones focales, especialmente en lóbulos
inferiores, sin opacidades reticulares/reticulonodulares.
TC:
 Condensaciones subpleurales multifocales
peribronauiales y perivasculares y/o imagen en vidrio
esmerilado.
NEUMONIA BACTERIANA
SECUNDARIA
 Complicación importante que contribuye
sustancialmente a morbimortalidad (especialmente
>65 años)
 Exacerbación fiebre y síntomas respiratorios post
mejoría inicial del cuadro de influenza aguda.
 Fiebre  Puede ceder por 1 a 2 días, pero reaparece
fiebre alta.
 Tos productiva, expectoración mucopurulenta.
 Imágenes: Infiltrados pulmonares
 Afección epitelio traqueobronquial  Disminución
tamaño celular y perdida de cilios.
 Predispone a infección pulmonar origen bacteriano y
aumento mortalidad.
 IFZ + S. Pneumoniae  Aumento actividad
neuraminidasa con aumento de adherencia e
invasión de S. Pneumoniae.
Peltola VT, Murti KG, McCullers JA. Influenza virus neuraminidase contributes to
secondary bacterial pneumonia. J Infect Dis 2005; 192:249.
NEUMONIA BACTERIANA
SECUNDARIA
Microbiología:
1. Streptococcus pneumoniae (48%)
2. Staphylococcus aureus (19%) (En aumento)
3. Haemophilus influenzae.
Solo aumento incidencia S. Aureus en años no epidémicos
vs epidémicos.
 SAMR: Identificado como causa de neumonías severas
y alta mortalidad en adultos jóvenes previamente sanos.
2006-2007 casos NBS, 79% S. Aureus aislados = SAMR
(16-44 años) sin historia medica previa.
NEUMONIA MIXTA
 Frecuente en pacientes con Influenza y neumonía.
 Síntomas de ambas infecciones.
 Progresión gradual de los síntomas o mejoría
transitoria seguida de empeoramiento clínico.
 Virus influenza y bacterias patógenas habitualmente
presentes en expectoración.
 Imágenes: Infiltrados con áreas condensaciones bien
definidas.
MIOSITIS Y RABDOMIOLISIS
 Mayor frecuencia en niños.
 Mialgia = Síntoma frecuente de influenza, miositis es
muy infrecuente.
 Patogenia no aclarada  Virus influenza presente en
músculos comprometidos.
 Miositis Aguda: Sensibilidad extrema de los músculos
afectados, mas frecuente en EEII. (Edema y
empastamiento – Casos severos)
 CPK plasmática muy elevada + Mioglobinuria.
COMPROMISO SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
 Encefalitis
 Mielitis Trasversa.
 Meningitis Aseptica.
 Sindrome Guillain-Barré.
 Relacion etiologica influenza y Enfermedades SNC
aun no establecida.
COMPROMISO CARDIACO
ECG:
 Cambios atribuidos a patologia cardiaca subyacente.
 Cambios transitorios observados sin ECV
preexistente. Sin alza enzimatica ni alteraciones
ecocardiograficas.
 Relacion IFZ con IAM y mortalidad. Estudios
observacionales.
 Miocarditis/pericarditis: Complicaciones raras.
PREVENCION
 Inmunización anti Influenza en población de alto
riesgo: Prevención muertes y morbilidad grave por
virus influenza.
 La vacuna segura. Induce inmunidad entre 60-90%
de los pacientes, aunque la respuesta es menor en
adultos mayores.
 Generalmente es bien tolerada, aunque esta
contraindica en las personas alérgicas al huevo.
BIBLIOGRAFIA
 Raphael Dolin, MD; Martin S Hirsch, MD; Anna R
Thorner, MD; Diagnosis of seasonal influenza in
adults. UpToDate, Sept, 2013.
 Guía Clínica 2013, prevención, diagnóstico y manejo
Influenza. Minsal.

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Influenza

  • 1. INFLUENZA Francisca García Y. Medina Interna Universidad de Valpararaíso
  • 2. INTRODUCCION  Enfermedad respiratoria aguda causada por los Virus Influenza A o B  Brotes y epidemias mundiales (> invierno)  Infección autolimitada en población general.  Alta morbimortalidad en poblaciones de alto riesgo.
  • 3. INTRODUCCION  Enfermedades respiratorias: 3er lugar como causa de muerte (cardiovasc, cáncer).  Mortalidad 58.5/100 mil hab.  NAC/IFZ  Mortalidad 20/100 mil hab. 3.500 muertes/a (últimos 10 años).
  • 4. VIRUS INFLUENZA  Virus RNA, Familia ortomixoviridae.  Infecta tracto respiratorio humano y animal.  Factores de virulencia: Glicoproteínas envoltura viral 1. Hemaglutinina. 2. Neuraminidasa.
  • 5. VIRUS INFLUENZA A  4 Subtipos: diferencias genéticas y serológicas en proteínas de superficie y genes codificantes.  15 subtipos de Hemaglutinina (H1-H15) y 9 de Neuraminidasa (N1-N9).  Subtipos de IFZ A identificado como responsables de pandemias:  H1 N1  H2 N2  Reservorio del virus: Aves acuáticas, (replicación en tracto respiratorio y gastrointestinal)  Impacto población según grado variación antigénica en estas glicoproteínas por mecanismos de Drift y Shift antigénico.
  • 6. INFLUENZA A  Drift: Presente en IFZ A y B. Acumulación de mutaciones genes codificantes H y N (evolución viral).  Shift: Sólo en IFZ A. Variación antigénica más profunda que produce aparición de nuevas H y N.
  • 7.
  • 8.  Periodo de incubación: 1 a 4 días (2 dias prom)  Periodo aparición síntomas en pacientes infectados: 3 a 4 días.  Eliminación viral: Detectada 24 a 48 horas previo inicio enfermedad (<carga que en periodo sintomático) Tiempo total: 5 días promedio. Duración 6 a 7 días, hasta 10 días.  Eliminación viral más prolongada:  Niños  Adultos mayores  Enfermedades crónicas.  Inmunocompromiso.
  • 9.  Transmisión: Gotitas. Partículas grandes (> 5 micrones)  Ato contenido de virus en secreciones respiratorias de pacientes infectados. (tos/estornudos).  Contacto con objetos contaminados por gotitas es otra fuente de transmisión potencial (no bien establecido)  Requiere contacto directo con pcte infectado (partículas grandes no permanecen suspendidas en el aire y viajan cortas distancias (6 pies)
  • 10. INFLUENZA NO COMPLICADA CLINICA:  Sintomas generales:  Fiebre  Cefalea  Mialgias  CEG  Sintomas respiratorios:  Tos no productiva  Odinofagia  Rinorrea. Examen Fisico: • Fiebre • Examen Orofaringeo: Hiperemia. • Linfadenopatías cervicales leves (pctes jovenes) • Examen pulmonar: Generalmente sin hallazgos
  • 11. INFLUENZA NO COMPLICADA  Autolimitada.  Mejoria gradual, 2 a 5 dias (Podria durar 1 semana o mas)  Persistencia sintomas como debilidad/fatigabilidad  Astenia post-Influenza (varias semanas)
  • 12. DIAGNOSTICO  Clínica: 1. Fiebre >38.5 C y tos (aparición brusca) 2. Mialgias, Odinofagia, Cefalea (1/3)  Laboratorio (confirmación etiológica)  Test antígeno rápido: Identificación antígenos virales nucleoproteícos de IFZ A y B. Resultados cualtitativos. 15 minutos. <S que PCR y cultivo viral.  IFD/IFI: Leve <S y E que cultivo viral. Resultados en horas.  PCR: Mayor S y E. Diferencia entre tipos y subtipos de IFZ. (baja cantidad de ARN viral en muestras).  Cultivo viral: Gold standard. Requiere 48-72 hrs para obs. Efecto citopático viral. Uso en confirmación métodos screening.
  • 13.
  • 14. TRATAMIENTO 1. Inhibidores Neuraminidasa  Oseltamivir y Zanamivir. 2. Adamantanos  Amantadina y Rimantadina (sólo activos contra IFZ A)  Disminución duración síntomas de IFZ de 1 a 3 días.  Mayor beneficio en administración primeras 24-30hrs y pacientes con fiebre al inicio.  Escaso o ningún beneficio en administración 2 o más días después de inicio síntomas.  Se recomienda tratamiento en pacientes con <48 hrs evolución síntomas.
  • 15. TRATAMIENTO  Oseltamivir  75 mg/VO/ diía por 5 días. Requiere ajuste de dosis en IR/Hemodialisis.  Zanimivir  5 mcg (Vía inhalatoria) c/12 hr por 5 días. Alternativa a intolerancia Oseltamivir. *Broncoespasmo: Contraindicado en Asma, EPOC, hiperreactividad bronquial.  Oseltamivir: Efectos secundarios comunes:  Nauseas  Vómitos  Diarrea  Dolor abdominal.  Graves:  Reacciones alérgicas cutáneas graves.  Síntomas neuro-pisquiátricos.
  • 16. INDICACIONES  Aislamiento en sala individual/sala compartida por pacientes con misma patología.  Separación 1 metro entre camas.  Limitar contacto con otras personas (incluyendo familiares y personal de salud).  Uso de mascarilla y pechera. Guantes si contacto con mucosa/secreciones. Lavado de menos previo y post contacto con el paciente.
  • 17. MANEJO CONTACTOS  Contacto: Persona que habita bajo el mismo techo o ha estado en contacto cercano con un pcte sospechoso/confirmado de Influenza. (Incluye personal de salud en contacto clínico directo con el caso)  Contacto cercano: Contacto a <1 mt. Por > 15 minutos, con un caso índice.  Indicaciones de Quimioprofilaxis  Eficaz en prevención influenza en contactos y contactos cercanos.  Recomendada en contactos con condiciones de riesgo. Iniciar antes de 5 días desde contacto con caso índice. Grupos riesgo: 1. Embarazo. 2. Inmunosupresión. 3. Personal de salud no vacunado. *Oseltamivir: 75 mg/VO/día por 10 días.
  • 18. COMPLICACIONES  Neumonías.  Miositis y rabdomiolisis.  Enfermedades SNC.  Enfemerdades cardiovasculares.
  • 19. Grupos de Alto Riesgo Complicaciones Influenza Niños <2 años Adultos >65 años Enfermedad pulmonar cronica (incluyendo Asma) cardivascular (excepto HTA), renal, hepatica, hematologica, metabolica, neurologica, neuromuscular y alteraciones del neurodesarrollo. Inmunosupresión Embarazo/posparto. Nativos Americanos Obesidad Morbida Residentes casas de reposo
  • 20. CRITERIOS HOSPITALIZACION  Adulto, caso sospechoso o confirmado y alguno de los siguientes criterios de gravedad: 1. Taquipnea: FR > 26 x minuto 2. Hipotensión: PAS < 90 mmHg 3. Disnea 4. Cianosis 5. Hipoxemia: saturación de O2 < 90 por oxímetro de pulso, respirando aire ambiental 6. Consulta repetida por deterioro clínico
  • 21. INFLUENZA COMPLICADA Neumonía:  Complicación principal y mas frecuente.  Mayor incidencia en pacientes de Alto riesgo.  Tipos: 1. Neumonía Viral Primaria. 2. Neumonía Bacteriana Secundaria. 3. Neumonía Mixta.
  • 22. NEUMONIA VIRAL PRIMARIA  Complicación mas severa, pero menos frecuente de la Influenza.  Sospecha: Síntomas persistentes y progresivos en pacientes con Influenza aguda.  Fiebre alta.  Disnea  Cianosis  Mayor prevalencia en pacientes con presiones aurícula izquierdas elevadas  pacientes con enfermedades pulmonares crónicas. Menor predisposición en adultos jóvenes sanos.
  • 23. NEUMONIA VIRAL PRIMARIA Imágenes: Radiografía:  Opacidad bilateral reticular/reticulonodular con o sin condensaciones superpuestas.  Condensaciones focales, especialmente en lóbulos inferiores, sin opacidades reticulares/reticulonodulares. TC:  Condensaciones subpleurales multifocales peribronauiales y perivasculares y/o imagen en vidrio esmerilado.
  • 24. NEUMONIA BACTERIANA SECUNDARIA  Complicación importante que contribuye sustancialmente a morbimortalidad (especialmente >65 años)  Exacerbación fiebre y síntomas respiratorios post mejoría inicial del cuadro de influenza aguda.  Fiebre  Puede ceder por 1 a 2 días, pero reaparece fiebre alta.  Tos productiva, expectoración mucopurulenta.  Imágenes: Infiltrados pulmonares
  • 25.
  • 26.  Afección epitelio traqueobronquial  Disminución tamaño celular y perdida de cilios.  Predispone a infección pulmonar origen bacteriano y aumento mortalidad.  IFZ + S. Pneumoniae  Aumento actividad neuraminidasa con aumento de adherencia e invasión de S. Pneumoniae. Peltola VT, Murti KG, McCullers JA. Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia. J Infect Dis 2005; 192:249.
  • 27. NEUMONIA BACTERIANA SECUNDARIA Microbiología: 1. Streptococcus pneumoniae (48%) 2. Staphylococcus aureus (19%) (En aumento) 3. Haemophilus influenzae. Solo aumento incidencia S. Aureus en años no epidémicos vs epidémicos.  SAMR: Identificado como causa de neumonías severas y alta mortalidad en adultos jóvenes previamente sanos. 2006-2007 casos NBS, 79% S. Aureus aislados = SAMR (16-44 años) sin historia medica previa.
  • 28. NEUMONIA MIXTA  Frecuente en pacientes con Influenza y neumonía.  Síntomas de ambas infecciones.  Progresión gradual de los síntomas o mejoría transitoria seguida de empeoramiento clínico.  Virus influenza y bacterias patógenas habitualmente presentes en expectoración.  Imágenes: Infiltrados con áreas condensaciones bien definidas.
  • 29. MIOSITIS Y RABDOMIOLISIS  Mayor frecuencia en niños.  Mialgia = Síntoma frecuente de influenza, miositis es muy infrecuente.  Patogenia no aclarada  Virus influenza presente en músculos comprometidos.  Miositis Aguda: Sensibilidad extrema de los músculos afectados, mas frecuente en EEII. (Edema y empastamiento – Casos severos)  CPK plasmática muy elevada + Mioglobinuria.
  • 30. COMPROMISO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL  Encefalitis  Mielitis Trasversa.  Meningitis Aseptica.  Sindrome Guillain-Barré.  Relacion etiologica influenza y Enfermedades SNC aun no establecida.
  • 31. COMPROMISO CARDIACO ECG:  Cambios atribuidos a patologia cardiaca subyacente.  Cambios transitorios observados sin ECV preexistente. Sin alza enzimatica ni alteraciones ecocardiograficas.  Relacion IFZ con IAM y mortalidad. Estudios observacionales.  Miocarditis/pericarditis: Complicaciones raras.
  • 32. PREVENCION  Inmunización anti Influenza en población de alto riesgo: Prevención muertes y morbilidad grave por virus influenza.  La vacuna segura. Induce inmunidad entre 60-90% de los pacientes, aunque la respuesta es menor en adultos mayores.  Generalmente es bien tolerada, aunque esta contraindica en las personas alérgicas al huevo.
  • 33. BIBLIOGRAFIA  Raphael Dolin, MD; Martin S Hirsch, MD; Anna R Thorner, MD; Diagnosis of seasonal influenza in adults. UpToDate, Sept, 2013.  Guía Clínica 2013, prevención, diagnóstico y manejo Influenza. Minsal.

Notas del editor

  1. H3, N2 en el hombre.
  2. Disminucion clearence viral en pacientes con comorbilidades como EPOC, DM, tratamiento con corticoides sistemicos. Oseltamivir hasta el 4to dia sintomatico acelera el clearence viral.
  3. Datos (limitados) sugieren que particulas pequeñas que se aerosolizan y permanecen suspendidas en el aire por mayor tiempo, contienen virus influenza. Contribucion de peauenas particulas a primoinfeccion no clara.
  4. Inicio abrupto. Espectro clinico amplio: Simple resfrio a sintomas sistemicos con pocos respiratorios.
  5. Resultado (-) IF no descarta infección, sobre todo en periodos de alta circulación del virus.
  6. Por otra parte, el virus influenza A (H1N1) 2009 y A (H3N2) son resistentes a amantadina y rimantadina. Los adamantanos no están indicados para el tratamiento del virus Influenza B.
  7. Posteroanterior chest radiograph (A) shows poorly defined nodular opacities and small areas of consolidation in the right middle and lower lung zones. Chest radiograph one week later (B) demonstrates extensive bilateral consolidation and poorly defined nodular opacities. Also noted are an endotracheal tube and a central venous line. The patient was a 44-year-old man with influenza pneumonia.