Sesión Académica del CRAIC "Reacciones adversas cutáneas graves"

Reacciones adversas
cutáneas graves
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
Dr. González
CRAIC Mty

• Alergia a medicamentos: reacción que se suscita
posterior a la ingesta de algún medicamento en el
que está implicado un mecánismo inmunológico
• Las reacciones adversas a medicamentos se definen
como reacciones inesperadas y dañinas a una dosis
de medicamento convencional.
• Las reacciones adversas a medicamentos se originan
por diferentes mecanismos y provocan diversas
manifestaciones clínicas.
Introducción
Peter, Jonathan Grant et al. “Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice.” The journal of allergy and clinical immunology. In practice vol. 5,3
(2017): 547-563. doi:10.1016/j.jaip.2017.01.025
2019 Bases de la inmunología clínica / José Luis Aguilar. Olano. Segunda edición. -- Lima: Universidad. Peruana Cayetano Heredia, 201
Pichler W, Hausmann O. Classifiction of drug hypersensitivity into allergic, p-i, and pseudo-allergic forms. Int Arch Allergy Immunol 2016; 171: 166-179. doi: 10.1159/000453265
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Predecibles Tipo A
• Constituyen 85-90 % de todas
las reacciones adversas a
medicamentos
• Mecanismo: farmacodinamia y
farmacocinética
• Afectan a cualquier individuo
• Dependen de la dosis
• Predecibles por las propiedades
farmacológicas
Impredecibles Tipo B
• 15-20 %
• Independiente de la dosis
• Mecanismo: hipersensibilidad
immune/no inmune
• Activación sistema immune o sus
vías
• 1. Intolerancia
2. Reacciones idiosincrásicas
3. Reacciones inmunológicas
Categorías
Villarreal-González, R. V., Canel-Paredes, A., Arias-Cruz, A., Fraga-Olvera, A., Delgado-Bañuelos, A., Rico-Solís, G. A., ... & Ortega-Cisneros, M. (2022). Alergia a medicamentos: aspectos fundamentales en el diagnóstico y tratamiento. Reporte de grupo del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia. Revista
Alergia México, 69(4), 195-213.
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Impredecibles B
Intolerancia a los medicamentos: metabolismo
alterado del fármaco o un aumento de la
sensibilidad del órgano blanco, se puede presentar
incluso a dosis bajas o subterapéuticas
(insuficiencia renal)
Reacciones idiosincrásicas: pueden derivarse de
diferencias genéticas propias del paciente.
(deficiencias enzimáticas)
Reacciones inmunológicas a medicamentos: mediada
por anticuerpos o por células T y tiene una base
etiopatogénica en la clasificación de Gell y Coombs.
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Clasificación en base al momento
Inmediatas
<6 horas
Hipersensibilidad
tipo I
Relacionada a
infusión/
liberación de
citocinas
Tardía
>6 horas,
semanas
Hipersensibilidad
tipo IV
Signos y síntomas: Fiebre, prurito,
hipertensión, taquicardia,
conjuntivitis, rinitis,
broncoespasmo, gastrointestinal o
anafilaxia
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Clasificación según el mecanismo inmune
Reacción inmune Mecanismo Manifestación clínica Tiempo de reacción
Tipo I IgE Anafilaxia, urticaria, angioedema, broncoespasmo Minutos a horas
Tipo II IgG o IgM Anemia, citopenia, trombocitopenia Variable
Tipo III Complejos inmunes Vasculitis, fiebre, erupción, artralgias 1-3 semanas posterior
Tipo IV Celúlas T Dermatistis de contacto, exantema 2-7 días posteriores
Warrington R, Silviu-DanF, Wong T. Drug allergy. Allergy Clin Immunol. 2018;14(Suppl 2):60
Gell y Coombs
Tipo Citocinas Célula Patología
Tipo IVa IFN gamma
Activación de
macrófagos
Dermatitis por
contacto
Tipo IVb IL 3, 4 y 13 Eosinófilos DRESS
Tipo IVc Perforinas Células T SJ y NET
Tipo Ivd IL-8 Neutrófilos AGEP
Villarreal-González, R. V., Canel-Paredes, A., Arias-Cruz, A., Fraga-Olvera, A., Delgado-Bañuelos, A., Rico-Solís, G. A., ... & Ortega-Cisneros, M. (2022). Alergia a medicamentos: aspectos fundamentales en el diagnóstico y tratamiento. Reporte de grupo del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia. Revista Alergia México, 69(4), 195-213.
M
E
Te
N
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Reacción adversa cutánea grave
(SCAR)
3.6 % de los ingresos hospitalarios se deben a reacciones adversas a medicamentos
17 % de los pacientes hospitalizados sufren alguna reacción durante su internamiento
Morbilidad: 60 % (ocular, alopecia, oral, dental y autoinmuniudad)
Mortalidad: 0.5 %
SCAR representa 2 % de las reacciones adversas cutáneas por fármacos
Síndrome de Stevens-
Johnson
Reacción a fármacos con
eosinofilia y síntomas sistémicos Necrólisis epidérmica tóxica
Pustulosis exantemática
generalizada aguda
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Villarreal-González, R. V., Canel-Paredes, A., Arias-Cruz, A., Fraga-Olvera, A., Delgado-Bañuelos, A., Rico-Solís, G. A., ... & Ortega-Cisneros, M. (2022). Alergia a medicamentos: aspectos fundamentales en el diagnóstico y tratamiento. Reporte de grupo del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia. Revista
Alergia México, 69(4), 195-213.
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Factores de riesgo para hipersensibilidad a
medicamentos, dependientes del huesped
Infecciones virales,
insuficiencia renal
Sexo
Más frecuente en mujeres
Edad
Adultos > niños
Comorbilidades Exposición previa
Segunda exposición, día de
inicio más corto
Genética
Alelos específicos HLA para
ciertos medicamentos
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Factores de riesgo para hipersensibilidad a
medicamentos, dependientes del fármaco
Intravenoso, intramuscular,
tópico > oral
Naturaleza del
medicamento
Fármacos biológicos
Reactividad
cruzada
Estructura y mecanismo
similar
Vía de administración
Grado de
exposición
Exposición intermitente →
sensibilización
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Fisiopatología: 3 teorías
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0
2
4
6
8
10
12
14
1
2
13
1
7
1
1 1 1
2
Interconsultas a CRAIC HU por sospecha de alergia a medicamentos
departamentos / servicios de referencia
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Fármacos sospechosos responsables de la reacción
agrupados por familia
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Inhibidores
de la
xantina
oxidasa
Betalactámi
cos
Sulfonamid
as
Glucopéptid
os
Quimiotera-
péuticos
Agentes
biológicos
Anestésicos Medios de
contraste
Anticonvuls
ivos
AINE *Látex*
1 9 6 1 3 1 1 3 2 1 1
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Diagnósticos finales de
las interconsultas al
CRAIC HU
Diagnósticos
Número
de casos
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
• Anafilaxia 10
• Urticaria y/o angioedema 3
Reacciones de hipersensibilidad tardias
• Dermatitis de contacto 2
• Exantema maculopapular 4
• Reacciones cutáneas graves a medicamentos (SCAR)
• Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) 1
• Síndrome de hipersensibilidad por fármacos
(DRESS)
4
• Síndrome de Stevens-Johnson/ Necrolisis
Epidermica Tóxica (SSJ/NET)
4
Otros (se descartó reacción de hipersensibilidad) 6
Total 34
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Síndrome de Stevens-Johnson y
Necrólisis epidérmica tóxica
Sus inicios…
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Albert Stevens
Frank Johnson
“Había fiebre, conjuntivitis, membranas mucosas
inflamadas, y uno de los niños tenía una pérdida
total de la visión. Nunca antes habían visto esta
condición y varios expertos evaluaron a estos
pacientes. No pudimos dar un diagnóstico”
Stevens am, johnson fc. A new eruptive fever associated with stomatitis and ophthalmia: report of two cases in children. Am J dis child. 1922;24(6):526–533. Doi:10.1001/archpedi.1922.04120120077005
Bohigian, G. M. (2015). The history of Stevens-Johnson Syndrome and a case study.
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Pero…¿Qué son?
Son reacciones mucocutáneas graves, comúnmente
desencadenadas por medicamentos, que se caracterizan
por una extensa necrosis y desprendimiento de la
epidermis
De los pacientes, las membranas mucosas se ven
afectadas, generalmente en dos o más sitios distintos
(ocular, oral y genital).
High, W. A., & Roujeau, J. C. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and
diagnosis. UpToDate. W altham, MA: U p To D ate I nc. R etrievedfrom http://www. uptodate. com (Last accessed Jul 20, 2020.).
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Diferencias
Barajas, A. J. G., & Torres, A. E. M. (2023). Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Epidemiology and Risk Factors. International
Journal Of Medical Science And Clinical Research Studies, 3(1), 31-34.
SJS y NET se consideran
enfermedades continuas y se
definen en gran medida por su
gravedad, que está
determinada por la proporción
de superficie corporal afectada
por ampollas y erosiones
1. SJS es la afección menos
grave, en la que el
desprendimiento de la piel es
<10 % SC
2. NET implica el
desprendimiento de >30 % SC
3. La superposición SJS / NET
describe pacientes con
desprendimiento de piel de 10
- 30 %
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Epidemiología
2-7 casos / 1,000,000
de personas al año
SJS más común que
NET 3:1
SJS: 5.3/1,000,000
NET: 0.4/1,000,000
SJS/NET: 0.8/1,000,000
La incidencia es mucho mayor en
personas con VIH y con cáncer
activo que en la población general
Mortalidad: SJS: 10 %, SJS/NET: 30
% y NET: 50 %
Barajas, A. J. G., & Torres, A. E. M. (2023). Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Epidemiology and Risk Factors. International
Journal Of Medical Science And Clinical Research Studies, 3(1), 31-34.
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Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and
Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art
of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
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Etiología
• Medicamentos: son el principal desencadenante
• Alopurinol, anticonvulsivos, sulfonamidas, nevirapina,
AINES, antituberculosos
• El riesgo parece estar limitado a las primeras ocho
semanas de tratamiento
• El período de exposición antes del inicio de la reacción es
de cuatro días a cuatro semanas del primer uso del
medicamento.
• Infección por Mycoplasma pneumoniae: niños
• 1/3: no se identifica la causa
High, W. A., & Roujeau, J. C. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate. W altham, MA: U p To D ate I nc. R etrie
http://www. uptodate. com (Last accessed Jul 20, 2020.).
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Tipos de HLA - El riesgo de SJS/NET inducido por
medicamentos se ha asociado con ciertos tipos de
antígeno leucocitario humano
Factores de riesgo: Genética
AINES HLA A2, HLA-B12
Abacavir HLA 57:01
Carbamazepina,
anticonvulsivos aromáticos
HLA-B*15:02, 31:01
Alopurinol HLA-B*58:01
High, W. A., & Roujeau, J. C. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate. W altham, MA: U p To D ate I nc. R
etrievedfrom http://www. uptodate. com (Last accessed Jul 20, 2020.).
Barajas, A. J. G., & Torres, A. E. M. (2023). Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Epidemiology and Risk Factors. International Journal Of Medical Science And
Clinical Research Studies, 3(1), 31-34.
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Mycoplasma
pneumoniae
Beheshti, R., & Cusack, B. (2022). Atypical Stevens-Johnson Syndrome Associated With Mycoplasma Pneumoniae. Cureus, 14(2).
Liew, Y. C. C., Choo, K. J. L., Oh, C. C., Pang, S. M., Yeo, Y. W., & Lee, H. Y. (2022). Mycoplasma-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Case-control analysis of a cohort managed in a specialized center. Journal of the American
Academy of Dermatology, 86(4), 811-817.
Heymann, W. R. (2022). More than mycoplasma-induced rash and mucositis: the potential role of mycoplasma pneumoniae in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 86(4), 746-747.
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Factores de riesgo
Los pacientes con infección por VIH tienen
mayor riesgo de reacciones a los medicamentos
y un riesgo 100 veces mayor de SJS/TEN que la
población en general
Probables causas: polifarmacia, infecciones
concominantes y polimorfismos de genes
involucrados
Los pacientes con malignidad activa tienen un
mayor riesgo de SJS/NET. El riesgo es más alto
para los pacientes con cáncer hematológico
Causas: inmunosupresión y polifarmacia
Barajas, A. J. G., & Torres, A. E. M. (2023). Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Epidemiology and Risk Factors. International Journal Of Medical Science And
Clinical Research Studies, 3(1), 31-34.
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● Fiebre >39 °C y síntomas
similares a los de la gripe
preceden de uno a tres días al
desarrollo de lesiones
mucocutáneas
● Otros: fotofobia, ardor
conjuntival y odinofagia
● El malestar general, mialgias y
artralgias estan presentes.
Cuadro clínico: Prodrómica
Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020
Jun 16;9:F1000 Faculty Rev-612. doi: 10.12688/f1000research.24748.1. PMID: 32595945; PMCID: PMC7308994.
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Cuadro clínico: lesiones
cutáneas
Las lesiones cutáneas suelen comenzar
con máculas eritematosas mal definidas,
unidas con centros púrpura (tiro en
blanco)
Muchos casos de SJS/TEN pueden
presentarse con eritema difuso
La piel a menudo es sensible al tacto, y
el dolor en la piel es desproporcionado
con respecto a los hallazgos cutáneos
High, W. A., & Roujeau, J. C. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate. W altham, MA: U p To D ate I nc. R etrievedfrom http://www. uptodate. com (Last accessed Jul 20, 2020.).
Seminario-Vidal, L., Kroshinsky, D., Malachowski, S. J., Sun, J., Markova, A., Beachkofsky, T. M., ... & Micheletti, R. G. (2020). Society of Dermatology Hospitalists supportive
care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. Journal of the American Academy of Dermatology, 82(6), 1553-1567.
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Cuadro clínico: lesiones cutáneas
Las lesiones comienzan en la cara y
el tórax antes de extenderse a otras
áreas y se distribuyen
simétricamente
El cuero cabelludo se salva, y las
palmas y las plantas rara vez están
involucradas
Pueden estar presentes lesiones
diana atípicas con centros más
oscuros.
Seminario-Vidal, L., Kroshinsky, D., Malachowski, S. J., Sun, J., Markova, A., Beachkofsky, T. M., ... & Micheletti, R. G. (2020). Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-
Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. Journal of the American Academy of Dermatology, 82(6), 1553-1567.
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Signo de Nikolsky y de Asboe-
Hansen positivo
A medida que la enfermedad
progresa, se forman vesículas
y ampollas, y en cuestión de
días la piel comienza a
desprenderse.
Cuadro clínico: lesiones cutáneas
La apariencia final de la piel se ha comparado con la de
una lesión térmica extensa
Seminario-Vidal, L., Kroshinsky, D., Malachowski, S. J., Sun, J., Markova, A., Beachkofsky, T. M., ... & Micheletti, R. G. (2020). Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal
necrolysis in adults. Journal of the American Academy of Dermatology, 82(6), 1553-1567.
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Lesiones en mucosas
90 %
De la mucosa esta
afectada y puede
preceder o seguir a la
erupción cutánea
Mucosa oral y
labios
Erosiones hemorrágicas
dolorosas cubiertas con una
membrana de color blanco
grisáceo
Afectado en 80 %
Cambio más común en los ojos
es una conjuntivitis grave con
una secreción purulenta.
El dolor y la fotofobia
acompañan a los síntomas
Urogenital
4
Uretritis en 2/3 → retención
urinaria, erosiones genitales
frecuentes, afectación
vulvovaginal, adherencias
labiales, estenosis, etc.
Estomatitis y mucositis conducen
a un deterioro de la ingesta oral
Sotozono, C., Ueta, M., Nakatani, E., Kitami, A., Watanabe, H., Sueki, H., … Hashimoto, K. (2015). Predictive Factors Associated With Acute Ocular
Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American Journal of Ophthalmology, 160(2), 228–
237.e2.doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002
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Sin afectación
ocular
0
Hiperemia
conjuntival
1: leve
Defecto epitelial de la
superficie ocular o la
formación de
pseudomembrana
2: grave
Defecto epitelial de la
superficie ocular como la
formación de
pseudomembrana
3: Muy grave
Gravedad de afectación ocular
Sotozono, C., Ueta, M., Nakatani, E., Kitami, A., Watanabe, H., Sueki, H., … Hashimoto, K. (2015). Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis. American Journal of Ophthalmology, 160(2), 228–237.e2.doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002
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Otras complicaciones
• Mucosa faríngea se ve afectada en casi
todos los pacientes
• Membranas traqueales, bronquiales y
esofágicas están menos afectadas
• Afectación respiratoria en un 30 %
• Hemorragia gastrointestinal
• Miocarditis
• Insuficiencia renal aguda
Antoon, J. W., Goldman, J. L., Shah, S. S., & Lee, B. (2019). A retrospective cohort study of the management and outcomes of children hospitalized with Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice, 7(1), 244-250.
Zhang, Jingzhan et al. “Current Perspectives on Severe Drug Eruption.” Clinical reviews in allergy & immunology vol. 61,3 (2021): 282-298. doi:10.1007/s12016-021-08859-0
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Escala de gravedad (NET): SCORTEN 10
Factores de riesgo independientes
• >40 años
• FC >120 lpm
• Malignidad
• Área de desprendimiento epidérmico que
involucra superficie corporal >10 %
• BUN >28 mg/dL (10 mmol/L)
• Glucosa sanguínea> 252 mg/dL (14 mmol/L)
• Bicarbonato <20 mEq/L
Factores de
riesgo
Mortalidad
0-1 3.2 %
2 12.1 %
3 35.3 %
4 58.3 %
≥5 90 %
Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020 Jun
16;9:F1000 Faculty Rev-612. doi: 10.12688/f1000research.24748.1. PMID: 32595945; PMCID: PMC7308994
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ABCD-10 vs SCORTEN
SCORTEN fue un mejor predictor de mortalidad hospitalaria que ABCD-10.
Duplisea, M. J., Roberson, M. L., Chrisco, L., Strassle, P. D., Williams, F. N., & Ziemer, C. M. (2021). Performance of ABCD-10 and SCORTEN mortality prediction models in a cohort of patients with Stevens-Johnson
syndrome/toxic epidermal necrolysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 85(4), 873–877.doi:10.1016/j.jaad.2021.04.082
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DIAGNÓSTICO
• Un historial sugestivo de exposición a
medicamentos o enfermedad febril.
• Exposición a los medicamentos
precede al inicio de los síntomas de
una a cuatro semanas (un promedio
de 14 días)
• Pródromo de enfermedad,
manifestaciones cutáneas, mucositis
oral, ocular o genital
• Necrosis y desprendimiento de la
epidermis
• Historia detallada de uso de
medicamentos
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Diagnóstico: medicamentos
• Identificación del medicamento causal es esencial porque el
retiro temprano mejora el pronóstico
• Conociendo medicamento causal, ayudara a evitar la
reexposición
• Conocer los medicamentos que se relacionan más con SJS/NET
Historial del medicamento
A) Dosis y vía de administración
B) Medicamentos nuevos en las últimas 4-8 semanas
C) Tiempo entre fármaco y presentación de síntomas
D) Historia de exposición previa y presencia de síntomas o no
E) Descartar otras causas
Avila, E. E. I., Montenegro, T. A. S., Sarmiento, V. E. C., Palacios, A. B. E., Darquea, C. I. K., Ramón, P. A. G., ... & García, B. E. C. (2023). STEVENS–JOHNSON SYNDROME AND TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS:
PANORAMIC REVIEW. EPRA International Journal of Multidisciplinary Research (IJMR), 9(6), 329-335.
Dr. González
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Criterios ALDEN: causalidad de droga
Criterios Puntaje
Intervalo entre la administración y
el día índice
-3 a +3
Medicamento presente en el
cuerpo en el momento del día
índice
0 a -3
Preexposición/Reexposición -2 a +4
Efecto retirada 0 a -2
Conocimiento previo del
medicamento
-1 a +3
Otras causas -1, si es aplicable
Puntuación:
<0 muy poco
probable;
0-1 poco probable;
2-3, posible;
4-5, probable;
≥ 6, muy probable.
Mockenhaupt, M. et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J. Invest.
Dermatol. 128, 35–44 (2008).
Avila, E. E. I., Montenegro, T. A. S., Sarmiento, V. E. C., Palacios, A. B. E., Darquea, C. I. K., Ramón, P. A. G., ... & García, B. E. C. (2023). STEVENS–JOHNSON SYNDROME AND TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS:
PANORAMIC REVIEW. EPRA International Journal of Multidisciplinary Research (IJMR), 9(6), 329-335.
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Diagnóstico
Biopsia
Epidermis: Queratinocitos
apoptóticos:
Dermis: infiltrado perivascular,
mononuclear e inflamatorio
compuesto de linfocitos T
Laboratorios
Biometría hemática, química
sanguínea, PCR, VSG, cultivos, PCR,
VSG, AST, ALT
¿Qué encontrar?: Anemia,
linfopenia, neutropenia,
Incremento BUN, creatinina
Marcadores
Granulisina (inespecífico)
galectina-7 (gravedad, potencial)
Avila, E. E. I., Montenegro, T. A. S., Sarmiento, V. E. C., Palacios, A. B. E., Darquea, C. I. K., Ramón, P. A. G., ... & García, B. E. C. (2023). STEVENS–JOHNSON SYNDROME AND TOXIC
EPIDERMAL NECROLYSIS: PANORAMIC REVIEW. EPRA International Journal of Multidisciplinary Research (IJMR), 9(6), 329-335.
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Tratamiento de soporte
Retiro de medicamento
Piedra angular, retiro al inicio de ampollas o
erosiones disminuye la mortalidad
Manejo adecuado de líquidos, electrolitos, nutrición
precoz, cuidados de las heridas y tratamiento
esteril, ambiente cálido 30 y 32 °C y diuresis 0.5-1
ml/kg/h, opiodes, antibióticos prófilacticos no
recomendados
Avila, E. E. I., Montenegro, T. A. S., Sarmiento, V. E. C., Palacios, A. B. E., Darquea, C. I. K., Ramón, P. A. G., ... & García, B. E. C. (2023). STEVENS–JOHNSON SYNDROME AND TOXIC
EPIDERMAL NECROLYSIS: PANORAMIC REVIEW. EPRA International Journal of Multidisciplinary Research (IJMR), 9(6), 329-335.
Tratamiento: NO farmacológico
Dr. González
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Tratamiento farmacológico
Esteroides: manejo principal durante décadas, en fase aguda reducen mortalidad y
otros estudios menciona que aumenta mortalidad y efectos secundarios, uso
controvertido.
metilprednisolona 1-2 mg/kg/día
Los mecanismos del tratamiento IVIG siguen
siendo desconocidos. Controversia en cuanto a
reducción de mortalidad. 2 g/kg
Cese de progresión de enfermedad, disminuye mortalidad
comparado vs IGIV, pocos efectos secundarios.
3-4 mg/kg/día
Wang, L., Varghese, S., Bassir, F., Lo, Y. C., Ortega, C. A., Shah, S., ... & Zhou, L. (2022). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review of PubMed/MEDLINE
case reports from 1980 to 2020. Frontiers in Medicine, 9, 949520
Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020 Jun 16;9:F1000 Faculty Rev-612. doi:
10.12688/f1000research.24748.1. PMID: 32595945; PMCID: PMC7308994
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Tratamiento farmacológico
Wang, L., Varghese, S., Bassir, F., Lo, Y. C., Ortega, C. A., Shah, S., ... & Zhou, L. (2022). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review of PubMed/MEDLINE
case reports from 1980 to 2020. Frontiers in Medicine, 9, 949520
Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020 Jun 16;9:F1000 Faculty Rev-612. doi:
10.12688/f1000research.24748.1. PMID: 32595945; PMCID: PMC7308994
Plasmaféresis: El propósito es eliminar de la sangre los factores
patógenos como un medicamento, los metabolitos y las citocinas
inducidas por la enfermedad. Útil en casos refractarios.
Inhibidores del factor de necrosis tumoral: etarnecept e
infliximab; lesiones cutáneas y ampollas presentan TNF,
pocos casos y pocos estudios
Dr. González
CRAIC Mty

En conclusión
• Retiro rápido del medicamento y cuidados intensivos de apoyo son el PILAR del
tratamiento
• Uso de corticoesteroides sistémicos e inmunoglobulina intravenosa sigue siendo
controvertido
• Número cada vez mayor que sugieren la eficacia de ciclosporina o inhibidores de TNF-a
Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020 Jun 16;9:F1000 Faculty Rev-
612. doi: 10.12688/f1000research.24748.1. PMID: 32595945; PMCID: PMC7308994
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Secuelas
1. Piel: despigmentación, distrofia de uñas, alopecia.
2. Ocular: cicatrización corneal, queratitis, vascularización corneal, ceguera.
3. Oral: xerostomía, sinqeuias, gingivitis crónica, caries dental, anomalías del
gusto, candidiasis.
4. Gastrointestinal: pancreatitis, estenosis esofágica, ulceras intestinales
persistentes.
5. Genitourinario: estenosis vaginal, fusión labial, dispareunia, sequedad vaginal,
estenosis uretral
6. Pulmonar: bronquitis obstructiva crónica, bronquiectasias, cicatrización
faríngea y laríngea
7. Autoinmune: Sjögren, LES y tiroiditis autoinmune
8. Psiquiátrico: Ansiedad y depresión
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, Risma K, White KD, Konvinse KC, Phillips EJ. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J
Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May-Jun;5(3):547-563. doi: 10.1016/j.jaip.2017.01.025. PMID: 28483310; PMCID: PMC5424615.
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Síndrome de DRESS
• Reacción a fármacos con
eosinofilia y síntomas
sistémicos (Drug Reaction
with Eosinophilia and
Systemic Symptoms)
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco,
R., Blanca-López, N., ... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish
guidelines for diagnosis, management, treatment, and prevention of
DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-53.
Dr. González
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Historia
Introducción de
hidantoína,
primeros reportes
de linfadenopatía e
hipersensibilidad
cutánea a
antiepilépticos.
Sidney
Satlztein:
Describe en
biopsias:
pseudolinfoma
inducida por
medicamentos.
Síndrome de
hipersensibilidad a
anticonvulsivos:
erupción, fiebre y
linfadenopatía
1940
1959
Hipersensibilidad
inducida por
medicamentos:
Múltiples fármacos
presentaban mismos
síntomas
1996
Bocquet: introdujo el
término DRESS, serie
de casos de 24
pacientes, 21
presentaron eosinofilia
Choudhary, S., McLeod, M., Torchia, D., & Romanelli, P. (2013). Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome. The Journal of clinical and aesthetic dermatology, 6(6), 31.
Dr. González
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Prevalencia: 2-9 por 100,000
Incidencia: 1:100,000
Epidemiología
Más común en adultos.
No predisposición por sexo
Mortalidad: 1.7-10 %
Secuelas: 11.5 %
Jóvenes: Enfermedades autoinmunes
Adultos: Falla orgánica
Comorbilidad más frecuente:
VIH
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N., ... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment, and
prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-53
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Medicamentos involucrados
Más relacionados:
• Carbamazepina (27 %)
• Alopurinol (11 %),
• Lamotrigina (6 %),
• Fenobarbital (6 %)
• Fenitoina (4 %)
Antibioticos/Infectología: TMP/SMX, Vancomicina,
Piperacilina/Tazobactam, Nevirapina, Abacavir y
minociclina.
Anticonvulsivos: Carbamazepina, Lamotrigina,
Levetiracetam, Fenitoina y Fenobarbital
Otros: Alopurinol, Rifampicina y Sulfasalazina
Muciño-Bermejo, J., de León-Ponce, M. D., Briones-Vega, C. G., Guerrero-Hernández, A., Sandoval-Ayala, O. I., Sáenz-Coronado, A. G., & Briones-Garduño, J. C. (2013). Síndrome de DRESS. Reporte de un caso
clínico. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, 51(3), 330-335. Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N., ... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish
guidelines for diagnosis, management, treatment, and prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-53
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Factores de riesgo
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N., ... & Bellón, T. (2020). Spanish guidelines for diagnosis, management,
treatment, and prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-253.
Polimorfismos de genes que
metabolizan los fármacos:
CYP450, NAT 1-2
Patologías que acumulan
metabolitos tóxicos
Polimorfismos genes HLA
Medicamento HLA
Alopurinol B*5801
Carbamazepina A*3101
Dapsona B*1301
Fenitoína B*5101
Vancomicina A*3201
Infección por HHV-6
Dr. González
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Fisiopatología
No es clara la patogenia de DRESS
1. Déficit o anomalía de enzima
epóxido hidroxilasa: acumulación
de metabolitos. (Autosómica
dominante)
2. Predisposición genética: HLA
3. Reactivación de HHV-6
De, Abhishek, et al. "Drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms: an update and review of recent literature." Indian
Journal of Dermatology 63.1 (2018): 30.
TNFα e IFNγ & IL-6
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and
Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art
of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Dr. González
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Características
• Fase de latencia: 2-8 semanas, se
caracteriza por síntomas
inespecíficos, como fiebre, malestar y
linfadenopatía.
• Previamente sensibilizados: 1 día
• Latencia mayor que resto de SCAR
Cho, Yung-Tsu, Che-Wen Yang, and Chia-Yu Chu. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system." International Journal of Molecular Sciences 18.6 (2017): 1243.z.
De, Abhishek, et al. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: an update and review of recent literature." Indian Journal of Dermatology 63.1 (2018): 30.
Dr. González
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Manifestación cutánea
• 90-100 % de los pacientes.
• >50 % SC
• Rash eritematoso
morbiliforme que involucra
extremidades, tronco y
cara (81.5 %)
• Edema facial 33-75 %
• Mucositis 29.6 %
De, Abhishek, et al. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: an update and review of recent literature." Indian Journal of Dermatology 63.1 (2018): 30.. Schunkert, Elisa Maria, and Sherrie Jill Divito.
"Updates and Insights in the Diagnosis and Management of DRESS Syndrome." Current Dermatology Reports (2021): 1-13.
Dr. González
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Manifestaciones sistémicas
• Fiebre ≥38.5°C (90 %)
• Linfadenopatía (65 %)
• Hematológicas:
Eosinofilia >700 (80-95 %)
Neutropenia (78 %)
Monocitosis (70 %)
Linfocitos atípicos
• Daño hepatocelular
• Colestásis más frecuente
• Tasa de mortalidad: 10 %
• Aumento de ALT en 70 %
75%
• Alopurinol causa más frecuente
• Aumento de BUN y creatinina
• Insuficiencia renal: leve, se resuelve al
retirar fármaco.
10-30%
• Disminución en función pulmonar
• Síndrome dificultad respiratoria
aguda.
• Pleuritis
• Miocarditis puede ser fatal y aparece
meses después de la resolución en
laboratorios.
• Ampicilina y miociclina
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N.,
... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish guidelines for diagnosis, management,
treatment, and prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4),
229-53
Dr. González
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¿Qué estudios pediré? ¿Y qué encontraré?
Leucocitosis con eosinófilos >1500/mm3
Eosinofilia transitoria (>700/mm3)
Leucocitosis con linfocitos atípicos
Leucopenia o linfopenia al inicio de los
síntomas
Anemia y trombocitopenia
Niveles bajos de
inmunoglobulinas
ALT>100 U/L o aumento x2 LNI en dos tomas
Bilirrubina conjugada x2 LNI en dos tomas
Bilirrubina total, ALK x2 LNI
Aumento de creatinina 1.5
veces del valor basal.
Proteinuria 1 g/d
Hematuria
Otros: Aumento lipasa o amilasa X2 LNI,
aumento de CPK, CPK-MB
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N., ... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish guidelines for diagnosis, management,
treatment, and prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-53. De, A., Rajagopalan, M., Sarda, A., Das, S., & Biswas, P. (2018). Drug reaction
with eosinophilia and systemic symptoms: an update and review of recent literature. Indian Journal of Dermatology, 63(1), 30.
Dr. González
CRAIC Mty

Entonces, ¿cuándo sospechamos?
Cabañas, R., Ramírez, E., Sendagorta, E., Alamar, R., Barranco, R., Blanca-López, N., ... & Ortega-Rodríguez, N. R. (2020). Spanish guidelines for diagnosis, management,
treatment, and prevention of DRESS syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol, 30(4), 229-53
Nuevo tratamiento
en últimas 2-8
semanas
Manifestación
cutánea
Fiebre
Linfadenopatía
Alteración en
estudio de
laboratorio
Mayor sospecha si
está en tratamiento
con fármacos que
inducen DRESS
Dr. González
CRAIC Mty

Criterios diagnósticos: RegiSCAR
Definitivo: >5
Probable: 4-5
Posible: 2-3
Sin diagnóstico: <2
Stirton, H., Shear, N. H., & Dodiuk-Gad, R. P. (2022). Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DReSS)/Drug-Induced hypersensitivity syndrome (DiHS)—readdressing
the DReSS. Biomedicines, 10(5), 999.
Dr. González
CRAIC Mty

Tratamiento
No
farmacológico
Reconocimiento
temprano
Suspender
medicamento
causante
Tratamiento de
soporte
Antihistamínicos y
esteroide tópico: sin signos
de involucro sistémico
Corticoesteroide sistémico: Involucro sistémico:
prednisona 1 mg/kg/día o equivalente
Gammaglobulina intravenosa 2 g/kg: signos
sistémicos que pongan en peligro la vida
Ganciclovir: Confirmación de reactivación
viral
De, A., Rajagopalan, M., Sarda, A., Das, S., & Biswas, P. (2018). Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: an update and review of recent
literature. Indian Journal of Dermatology, 63(1), 30.
Dr. González
CRAIC Mty

Pronóstico
Miyagawa, F., & Asada, H. (2021). Current Perspective Regarding the Immunopathogenesis of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DIHS/DRESS). International Journal of Molecular
Sciences, 22(4), 2147. doi:10.3390/ijms22042147
• Autoinmunidad: Meses o años
posterior a resolución de DRESS.
11.5 % secuelas a largo
plazo
Tiroiditis
Diabetes mellitus tipo 1
Anemia hemolítica
LES
Artritis
Alopecia
Vitiligo
Mortalidad: 10 %
Dr. González
CRAIC Mty

Pustulosis exantemática aguda
generalizada (AGEP)
Dr. González
CRAIC Mty

No mucho, pero algo de historia
Dr. Harvey Baker Dr. Terence J. Ryan
Publicaron una serie de 104 casos de
psoriasis pustular generalizada
Baker, H., & Ryan, T. J. (1968). Generalized pustular psoriasis: a clinical and epidemiologicai. Study of 104 cases. British Journal of Dermatology, 80(12), 771-793.
Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Pustuloses exanthématiques aiguës généralisées. A propos de 4 cas [Acute generalized exanthematic pustuloses (four cases) (author's transl)]. Ann Dermatol
Venereol. 1980 Jan-Feb;107(1-2):37-48. French. PMID: 6989310.
Dr. C Beylot
Proponen el nombre: pustulosis
exantemática generalizada aguda (AGEP),
serie de 4 casos.
Dr. González
CRAIC Mty

Introducción
Reacción cutánea rara y grave.
Sistémica: 20 %
Curso benigno la mayor parte de los casos
Vallejo-Yagüe, E.; Martinez-De la Torre, A.; Mohamad, O.S.; Sabu, S.; Burden, A.M. Drug Triggers and Clinic of Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP): A Literature Case Series of
297 Patients. J. Clin. Med. 2022, 11, 397. https://doi.org/10.3390/jcm11020397
Dr. González
CRAIC Mty

Datos y epidemiología
Vallejo-Yagüe, E.; Martinez-De la Torre, A.; Mohamad, O.S.; Sabu, S.; Burden, A.M. Drug Triggers and Clinic of Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP): A Literature Case Series of
297 Patients. J. Clin. Med. 2022, 11, 397. https://doi.org/10.3390/jcm11020397
La erupción se desarrolla a las pocas horas o días de la exposición a la droga y se resuelve
espontáneamente en una o dos semanas después de la interrupción de la droga
días, mediana de tiempo entre exposición y sintomatología
1-5 casos por millón
Más frecuente en adultos
Predominio femenino
Dr. González
CRAIC Mty

Etiología
Medicamentos:
Aminopenicilinas, mácrolidos,
antifúngicos, bloqueadores
de calcio y antipalúdicos
Infecciones:
Casos particulares:
bacterianas, virales o
parasitarias
Otros:
Picaduras, herbolaria, medios
de contraste, metales,
venenos, alimentos, etc.
Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. Int J Mol Sci. 2016
Jul 27;17(8):1214. doi: 10.3390/ijms17081214. PMID: 27472323; PMCID: PMC5000612.
Genética:
Se han encontrado mutaciones
recesivamente heredadas en
el gen IL36RN: mayor producción
de citocinas proinflamatorias
IL-6, 8, IL 1-alfa y beta
Dr. González
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Fisiopatología
Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. Int J Mol Sci. 2016 Jul
27;17(8):1214. doi: 10.3390/ijms17081214. PMID: 27472323; PMCID: PMC5000612.
Dr. González
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Características
Fase aguda:
Fiebre >38°C
Leucocitosis con recuento de
neutrófilos >7000/microL
Eosinofilia leve
Clínica:
Rápido desarrollo de cientos de pústulas no
folliculares, estériles y del tamaño de una
cabeza de alfiler sobre un fondo de eritema
edematoso con acentuación de flexión.
1 día: antibióticos
11 días: resto
Distribución:
Comienza en cara y en area
intertriginosas, con posterior
distribución en tronco.
Acompañado de edema facial
y lesiones atípicas como
vesiculas o ampollas.
Chu, C. Y. (2023). Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP). Waltham, MA: UpToDate.
Dr. González
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Características
Histopatológica:
Pústula subcorneal y/o
intraepidérmica
espongiforme
Afectación de los órganos:
no es común, pero puede
ocurrir, especialmente en
pacientes mayores o
comprometidos
Resolución:
sin tratamiento en una o
dos semanas después de
la interrupción del
medicamento infractor
Dr. González
CRAIC Mty

Escala EUROSCAR
0: No
1-4: posible
5-7: Probable
8-12: AGEP definitivo
De A, Das S, Sarda A, Pal D, Biswas P. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An
Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb;63(1):22-29. doi: 10.4103/ijd.IJD_581_17. PMID:
29527022; PMCID: PMC5838751.
Dr. González
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Diagnóstico
Historia clínica
Manifestaciones
típicas
Historia de
medicamentos
Pruebas de
parche: 4-6
semanas después
de resolución
Positiva: aparición
de pustulas
Dr. González
CRAIC Mty

Tratamiento
AGEP es una enfermedad autolimitada con un pronóstico favorable.
Retiro inmediato del agente
causal es el tratamiento
principal de AGEP.
Evitar medicamento por
reexposición
Los pacientes mayores o comprometidos con fiebre y
erupción generalizada pueden requerir líquidos
intravenosos, electrolitos y apoyo nutricional.
Emolientes y corticoesteroides
tópicos
Dada la resolución espontánea
después de la retirada del
medicamento infractor, no se
recomiendan los CS sistêmicos
Dr. González
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Conclusiones
o Son reacciones adversas a medicamentos que afectan
la piel y, en algunos casos, otros órganos.
o El retiro temprano del medicamento desencadenante
es esencial en todos los casos, pero la gravedad y el
manejo específico pueden variar entre ellos.
o Siempre es crucial hacer una buena historia clínica
sobre los medicamentos tomados en los últimos dos
meses
Dr. González
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