Seminario: Otras vías de inmunoterapia

Otras vías de inmunoterapia
Dra. Patricia Monge Ortega, Residente de primer año
Dra. med Carmen Zárate Hernández, Profesora asesora
Centro Regional de Alergias e Inmunología Clínica
Hospital Universitario
Universidad Autónoma de Nuevo León, México
Miércoles 17 de febrero de 2016

Introducción
• El
30%
de
la
población
en
los
países
industrializados
sufren
de
alergia,
con
una
importante
carga
socioeconómica.

• La
farmacoterapia
con
an4histamínicos
locales
y
orales
y
cor4costeroides
nasales
mejora
los
síntomas
mediados
por
IgE
de

manera
eficiente,
pero
no
puede
detener
la
progresión
del
desequilibrio
inmunológico
causante.

• La
inmunoterapia
es
el
único
tratamiento
modificador
de
la
enfermedad,
que
Aene
un
efecto
a
largo
plazo.

• A
pesar
de
su
alta
eficacia
menos
de
4%
de
los
pacientes
con
alergia
optan
por
someterse
a
la
ITA,
principalmente

porque
Aene
dos
desventajas
importantes:

• 1.
La
ITA
requiere
de
30
a
70
visitas
médicas.

• 2.
La
inmunoterapia
subcutánea
está
asociada
con
efectos
secundarios
alérgicos
locales
y
sistémicos.
Immunol Allergy Clin N Am 36 (2016) 25–37

Inmunoterapia: Definición
“Administración continua de extractos de alérgenos específicos a pacientes con
condiciones mediadas por la IgE, con el objetivo de proveer protección contra los
síntomas de la alergia y la respuesta inflamatoria provocada por la exposición natural
a alérgenos”
Cox L, Nelson H, Lockey R et al, Allergen immunotherapy: A practice parameter third update, J Allergy Clin Immunol 2010;127(1):1-55
Burks W, Calderón M, Cox L et al, Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report, J Allergy Clin Immunol 2013;131(5):1288-96

Reseña histórica de la inmunoterapia
Fig. 1. The history of AIT. ARIA, Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; CSM, Committee on the Safety of Medicines; ITS, immunotherapies; Pos Pap,
Position Paper; WAO, World Allergy Organization.
Passalacqua&Canonica2

Resultado de los cambios moleculares y celulares en la inmunoterapia
1. Tolerancia por el sistema inmunológico.
2. Repercusiones clínicas:
- Disminución de la gravedad y frecuencia de los síntomas
- Aumento del umbral de tolerancia
- Menor hiperreactividad de la mucosa
- Menos uso de medicamentos y dependencia a fármacos
- Prevención de nueva sensibilización
- Mayor economía
- Mejora la calidad de vida
Adkis M, Adkis C et al,Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: Multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens, J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):621-31

Indicaciones para la inmunoterapia
• Asma
• Rinitis alérgica
• Veneno de heminópteros
• Conjuntivitis alérgica
• Dermatitis atópica
• Alergia a los alimentos
ACAAI:
Reducir el uso o la dependencia farmacológica
Control inadecuado de los síntomas
Reducir la frecuencia y la gravedad de la enfermedad

Desventajas de la inmunoterapia
• No está exenta de efectos adversos
• Tratamiento prolongado
• No es efectiva en un 20% de los pacientes
• Falta de apego del paciente y su familia
5% de los pacientes candidatos a IT,
rechazan el tratamiento

Seguridad de la inmunoterapia
• El tratamiento no está exento de efectos adversos.
• Mayoría de las reacciones adversas son locales: 28% - 86%.
• Las reacciones sistémicas son poco frecuentes: 0.2% - 1%.
• Las fatalidades son infrecuentes: 1 por cada 2.5 millones de aplicaciones

Selección del paciente y de la inmunoterapia
Ciprandi G, Melioli G, Passalacqua G, Canonica W, Immunotherapy in polysensitized patients: new chances for the allergists?, Ann Allergy Asthma and Immunol 2012;109:392-94
- Calidad del extracto del antígeno
- Determinación del antígeno mayor, exposición y grado de sensibilización
-Historia clínica y positividad de las pruebas cutáneas
- Aerobiología regional
Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan;127(1 Suppl):S1-55

Fisiopatología de la inmunoterapia
1. Menor activación de mastocitos y basófilos
2. Desarrollo de células B y T reguladoras
3. Cambios en el repertorio de anticuerpos
4. Menor número de células efectoras
Adkis M, Adkis C et al,Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: Multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens, J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):621-31
Eventos moleculares y celulares en la inmunoterapia

Nuevas tendencias en inmunoterapia: Clasificación
elopment and the relatively small market. Development chal- expressed on the cell surface with the adaptor molecule CD
FIG 2. Novel approaches to AIT.
J ALLERGY CLIN IMMU
MAY 2
2 BURKS ET AL
Casale T, Stokes J, Immunotherapy what lies beyond, J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):612-19

El futuro en el desarrollo de la inmunoterapia con alérgenos
nale, showing that the intralymphatic immunotherapy (ILIT) requires much lower doses
of allergen and fewer injections than the traditional SCIT modality, while maintaining
the same efficacy.61
Also, skin is a suitable site for presenting antigens. Epicutaneous
Table 2
The future developments of allergen immunotherapy
Advancement Description Comments
Route of
administration
ILIT
Epicutaneous
Intradermal
The ILIT allows short courses of
administration with lower doses of
antigens. EPIT is totally noninvasive and,
therefore, particularly suitable for
children.
Formulation Nanoparticles
Slow release/mucoadhesive
At early experimental stage, with positive
results in animal models
Extract 1 adjuvants Bacteria-derived adjuvants
DNA-derived adjuvants
Bacterial adjuvants already are
commercially available for SCIT. Low
number of injections. DNA-adjuvants
are under experimental investigation,
with a single human trial.
Peptides Long or short peptides Under investigation, mainly with Fel d 1
allergen
Molecules Recombinant/highly purified
sensitizing molecules
Some trials available in humans. The single
molecules seem not to perform better
than the crude extracts.
New indications Food allergy
Atopic dermatitis
Latex allergy
Nickel allergy?
Despite the existence of numerous trials
with positive results, none of these
indications is currently approved for
clinical practice. Latex SLIT products are
commercialized and used.

Estratégias
para
hacer
la
Inmunoterapia
con
alta
eficacia
y
mejorar

su
uAlización
por
parte
de
los
pacientes
• Mejorar la
inmunogenicidad
de
la
administración
del
alérgeno,
por
ejemplo,
mediante
el

aumento
de
la
dosis
del
alérgeno.

• ITA
4ene
un
efecto
claro
en
la
dosis,
pero
los
efectos
secundarios
alérgicos
limitan
de

manera
fuerte
a
la
dosis
que
se
puede
dar.

• Hacer
los
alérgenos
hipoalergénicos
por
modificación
química,
la
modificación
recombinante,

o
mediante
el
uso
de
pépAdos
que
no
se
unen
a
la
IgE,
también
pueden
permi4r
el
aumento
de

las
dosis
de
alérgenos.

• Las
modificaciones
a
menudo
afectan
de
forma
negaAva
a
la
inmunogenicidad
alérgena.


Estratégias
para
hacer
la
Inmunoterapia
con
alta
eﬁcacia
y
mejorar

su
uAlización
por
parte
de
los
pacientes
• La
susAtución
de
las
sales
de
aluminio
uAlizadas
clásicamente
con
un
auxiliar
que
promueve
los
T

cooperadores:

• Ligando
del
receptor
Apo
Toll
(TLR).

• OligodesoxinucleóAdo
(CpG)

• Monofosforil
lípido
A.

• Cambio
a
una
ruta
más
eﬁciente
de
entrega
del
alérgeno:

• Idealmente
esta
ruta
se
caracteriza
por
una
alta
densidad
de
células
presentadoras
de
anLgeno.

• Presentes
en
mayor
densidad
en
los
órganos
linfá4cos
secundarios,
tales
como
los
ganglios
linfá4cos.

• Cuando
el
alérgeno
está
en
la
vía
linfá4ca,
el
número
de
inyecciones
podría
reducirse
a
sólo
tres.


Estratégias
para
hacer
la
Inmunoterapia
con
alta
eﬁcacia
y
mejorar

su
uAlización
por
parte
de
los
pacientes
Se debe evitar la
administración
del
alérgeno
en
la
vasculatura
sanguínea.

• Idealmente
se
debe
de
dar
el
alérgeno
a
través
del
tejido
no
vascularizado.

• La
inmunoterapia
sublingual
(ITSL)
cumple
este
criterio,
el
alérgeno
se
coloca
en
la
mucosa
oral,

la
cual,
está
cubierta
por
un
epitelio
mul4capa.

• En
la
inmunoterapia
epicutánea
(ITEP),
se
administra
el
alérgeno
a
la
epidermis
no
vascularizada.

• Una
ventaja
de
ITEP
sobre
ITSL
es
que
los
quera4nocitos
pueden
ac4varse
por
la
irritación

Ssica,
tal
como
la
abrasión
o
el
adhesivo
de
cintas,
o
también
mediante
la
adición
de

adyuvantes.


Estratégias
para
hacer
la
Inmunoterapia
con
alta
eficacia
y
mejorar

su
uAlización
por
parte
de
los
pacientes
• Mejorar
la
penetración
a
través
de
la
barrera
de
la
piel

1.
La
hidratación
del
estrato
córneo,
lo
que
facilita
la
difusión
de
moléculas
hidrófilas.

• Cualquier
forma
de
oclusión,
tales
como
los
parches
de
alérgenos,
hidrata
la
piel
por
la
acumulación
de

sudor.

2.
La
adición
de
los
potenciadores
de
la
penetración,
tales
como
ácido
salicílico,
o
por
el

embalaje
del
anLgeno
en
los
sistemas
coloidales
a
base
de
lípidos.

3.
La
formación
de
microporos,
ya
sea
usando
un
parche
de
microagujas
o
un
láser.

Su
eficacia
es
cuesAonada
en
los
estudios.
Se
requiere
más
invesAgación

Extractos alergénicos en la inmunoterapia
Krammer M, Heath M, Aluminium in allergen-specific subcutaneous immunotherapy: A German perspective, Vaccine 2014;32:4140-8
Extractos no modificados
Extractos modificados por medios químicos
Extractos modificados por vía molecular
Alérgenos acuosos o con glicerina
Formaldehído
Glutaraldehído
Polimerizados
Recombinantes
Péptidos
Coadyuvantes
Aluminio
Fosfato de calcio
TLR

Incremento de la seguridad y/o eﬁcacia con extractos modiﬁcadores
Allergy Asthma Proc 35:271–277, 2014; doi: 10.2500/aap.2014.35.3778
the pollen season
patches were left
further treatment,
effect for the highe
later. Mild-to-mod
continuation of tre
subjects. These stu
regarding epicutan
skin preparation, d
patches.
A randomized, o
pollen–induced rh
sponse with SCIT w
with three monthl
nodes of one one-h
by SCIT.16
The intr
improvement in n
Table 1 Increased safety and/or efficacy with
currently available extracts
Delayed absorption
Aluminum
Tyrosine
Reduced levels of IgE
Omalizumab
Alternative routes of delivery
Oral
Bronchial
Nasal
Epicutaneous
Intralymphatic
Intradermal
Sublingual

Compuesto que potencia la respuesta inmune específica contra un antígeno en vivo
• La co-administración del antígeno (alérgeno) con adyuvantes puede conducir respuestas Th1 para competir
con hipersensibilidad TH2 mediada y suprimir activamente la inflamación TH2.
• La elección del adyuvante depende de:
• El alérgeno.
• La ruta de la inmunización.
• Está limitada por las reacciones adversas en respuesta a la combinación elegida.
• Un adyuvante debe ser:
• Rentable.
• Biodegradable.
• No tóxico.
• Estable .
Los
adyuvantes
representan
otra
estrategia
para
mejorar
la
eﬁcacia
Adyuvantes en la inmunoterapia
Para darse por períodos prolongados de tiempo e inducir una respuesta inmune apropiada

• Liberación prolongada de antígenos.
• Reducción de los síntomas de la alergia y de la dosis de inmunoterapia.
• Efectos adversos: aumento de reacciones locales.
• Alarma por sobredosificación de aluminio en las personas.
Sales de aluminio y Fosfato de calcio
Coadyuvantes en la inmunoterapia

Consideraciones sobre el contenido de aluminio en la inmunoterapia
• Dosis recomendada: 1mg/kg/semana
• No existe una función biológica del Aluminio en el ser humano
• Efectos tóxicos: Encefalopatia, Alzheimer, Cáncer de mama, hipersensibilidad
Krammer M, Heath M, Aluminium in allergen-specific subcutaneous immunotherapy: A German perspective, Vaccine 2014;32:4140-8

Incremento de la seguridad y/o eﬁcacia con extractos modiﬁcadores
product, known as an allergoid, should have reduced
major allergens of tim
p 5b, and Phl p 6) we
blind, placebo-contro
tom/medication scor
icantly better in tho
another trial the resp
in patients receiving
1, or recombinant Be
tenance dose expres
placebo-controlled tr
difference in sympto
active treatment gro
nant allergen was as
ring either in an in
natural extract.
The possible altera
binant technology ar
major allergen of birc
Table 2 Increased safety and/or efficacy with
modified extracts
Chemical treatment of allergens
Allergoids
Recombinant technology
Unmodified allergens
Site-directed mutagenesis and deletion
Peptides
Fusion proteins
Innate immune stimulation
CpG—Types A and B
MPL A
VTX-1463
MPL ϭ monophosphoryl lipid.
Allergy Asthma Proc 35:271–277, 2014; doi: 10.2500/aap.2014.35.3778

Estimulantes de los receptores tipo toll 4
Fíli L, Cardilicchia E, Maggi E et al, Perspectives in vaccine adjuvants for allergen-specific immunotherapy, Immunology Letters 2014; 161(2):207-10
Coadyuvantes en la inmunoterapia: estimulantes de la inmunidad innata
• Tratamiento efectivo en pacientes con: síntomas graves, larga data (35 años), con alta cantidad de polen.
• Existe para: Acaros, ambrosia, Phelum y parietaria.
• Autorizado su uso en Europa, estudios en USA fase III: buenos resultados.
• Lípido A monofosforilado de la LPS de la Salmonella minnesota R595 MPL
• MPL (Monofosforil lipídico) fusionado con una L-Tirosina (MATA)

• Activación: TLR 7 (IL-10), Células dentríticas (Interferon alfa) y monocitos (IL-12).
• Reduce: la hiperreactividad bronquial, la eosinofilia, la IL-5 y los leucotrienos.
• Estudios en marcha sobre su efectividad conjugada con antígenos.
• Tienen actividad antiviral y antitumoral.
Imidazoquinolinas: Immiquimod (Aldara) yResiquimod

• CPG (Oligodesoxinucleótidos): Constituyen patrones moleculares característicos del DNA
de bacterias y virus, ausentes en los mamíferos.
• Creticos P et al, N Engl J Med 2006: Amb a 1
• Mejoría de los síntomas y mayor umbral (10 veces) en la prueba de reto
• Tolamba: Dyvanax reporta resultados no concluyentes
• Esquemas cortos 2 dosis semanales por 6 semanas

• La vitamina D es una hormona natural capaz de prevenir diversas enfermedades alérgicas.
• La deficiencia o insuficiencia de Vit D3 se correlaciona con un mayor riesgo de alergia y asma.
• La suplementación de Vit D3 puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia específica.
• La forma activa de la vitamina D3, 1,25- dihidroxivitamina D3:
• Promueve la migración de células dentríticas.
• Promueve el desarrollo de células T reguladoras.
• Conduce a la supresión de las células TH2 alérgeno-específicas.
• Estudios en modelos de ratón han descrito a la Vit D3 como:
• Adyuvante potente con la capacidad de mejorar los efectos beneficiosos de la
inmunoterapia y promover su eficacia a largo plazo.
Vitamina D

• El microbioma humano sano se reconoce cada vez más como una fuente rica de compuestos
inmunomoduladores, con un gran potencial para protegerlo de la alergia, sobre todo a principios de la vida.
• El uso de probióticos se ha sugerido como una nueva estrategia para mejorar la
inmunoterapia específica.
• Con la inmunoterapia sublingual en ratones sensibilizados a Bet v1 se encontró que:
• Bacterias como Lactobacillus plantarum o Bifidobacterium bifidum:
• Modularon la producción sistémica de citocinas.
• Disminuyeron la producción de IgE alérgeno-específica.
• En los seres humanos, la mayoría de los ensayos clínicos utilizando probióticos seleccionados como
terapia independiente no han podido demostrar efectos beneficiosos clínicamente relevantes sobre la
alergia.
Probióticos
Moussu H, Van Overtvelt L, Horiot S, et al. Bifidobacterium bifidum NCC 453 promotes tolerance induction in murine models of sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2012;158:35–42.
Schwarzer M, Srutkova D, Schabussova I, et al. Neonatal colonization of germ- free mice with Bifidobacterium longum prevents allergic sensitization to major birch pollen allergen Bet v 1. Vaccine 2013;31:5405–12.
Fiocchi A. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): probiotics. World Allergy Organ J 2015;8:4.
Costa DJ, Marteau P, Amouyal M, et al. Efficacy and safety of the probiotic Lactobacillus paracasei LP-33in allergic rhinitis: a double-blind, randomized, placebo-controlledtrial (GA2LEN Study). Eur J Clin Nutr 2014;68:602–7.

Table 1
Immunopotentiators for allergy immunotherapy
Adjuvants Allergen Route Properties Application in Clinic (Yes/No)
Aluminium
hydroxide
Various clinical
vaccines
Subcutaneous Aluminium triggers a depot effect
(slow release of the allergen)
favoring the interaction with the
immune system.
Alum facilitates the shift away from
TH2 response through the
generation of inhibitory
antibodies and Treg response
Alum acts as a danger signal and
induces IL-1 family cytokines.
Yes (the most used in SIT)
TLRs agonists (MPL,
CpG-ODNs, others)
OVA, Amb a 1,
grass pollen
Subcutaneous, intradermal,
sublingual
CpG-ODNs (TLR9) have good efficacy
in immunotherapy mouse models
(subcutaneous, intradermally)
with ragweed/grass pollen
allergens. In mice and humans, a
synthetic CpG conjugated to Amb
a 1 showed good efficacy when
used during SCIT.
Other ligands particularly Pam3Csk4
and LP40 (TLR2),
imidazoquinolines (TLR7, 8) are
found to induce Treg and TH1
responses in preclinical models
Yes (MPLs, CpGs)

Probiotics OVA, Bet v1,
peanut
Sublingual, oral Bacteria such as L plantarum or
Bifidobacterium plantarum
showed efficacy in the treatment
of allergic mice against Bet v1 and
OVA. A recent clinical trial found a
reduction of IgE and induction of
IgG4 in peanut allergic children
after oral immunotherapy in
combination with probiotics.
Yes (with the probiotic Lactobacillus
rhamnosus)
Bacteria products
(M vaccae, CTB)
Mite, birch
pollen
Intradermal, subcutaneous, mucosal
(oral or nasal, intratracheal)
M vaccae and CTB decrease airway
inflammation and modulate the
immune system (Treg, TH1, IgA) in
mice when injected with antigen
(house dust mite or birch pollen).
Although some benefits have been
found in mice, no clinical trials
have yet evaluated the effect of
CTB and M vaccae during
immunotherapy in humans.
No
Vit D OVA, grass pollen,
house dust mite
Sublingual, subcutaneous The administration of Vit D alone or
in combination with
glucocorticosteroids during OVA-
specific immunotherapy in mice
reduces TH2-driven airway
inflammation and airway
hyperreactivity. An expansion of
Treg and activation of DCs has
been reported in response to
Vit D.
Preliminary promising results have
been described after treatment
with Vit D in combination with
SCIT in mite allergic patients.
Yes (with mite allergen)
Abbreviations: CpG-ODNs, CpG oligodeoxynucleotides; CTB, Cholera toxin B; MPL, Monophosphoryl lipid A; OVA, Ovalbumin.
EnhancingAllergenImmunotherapyEfficacy
Abedul

Alergoides en la inmunoterapia
• Disminuyen alergenicidad de la inmunoterapia.
• No se afecta la inmunogenicidad de la vacuna.
• Permite disminuir los síntomas, acelerar la fase de inducción y administrar
dosis mayores.
Antígenos modificados de forma química: Formaldehido o glutaraldehído

Alérgenos recombinantes e inmunoterapia basada en componentes
Tripodi S, Frediani T, Lucarelli S et al, Molecular profiles of IgE to Phleum pratense in children with grass pollen allergy: Implications for specific immunotherapy, J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):834-39
A
B
prevalence of sensitization to Phl p molecules (>0.35 kU/l)
in 176 children with seasonal allergic rhinitis and/or asthma and sensitization to
phleum pratensis
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
phl p 1 phl p 2 phl p 4 phl p 5 phl p 6 phl p 7 phl p 11 phl p 12
molecules
prevalence(%)
average concentration of sIgE to Phl p molecules in 176 children with seasonal
allergic rhinitis and/or asthma and sensitized to those molecules (>0.35 kU/l)
25,0
30,0
)
839.e3 TRIPODI ET AL
FIG 2. Matching molecular proﬁles of IgE sensitization to P pratense against the composition of a molecu-
larly designed SIT preparation in 176 children with grass pollen respiratory allergies. Each of the 39 proﬁles
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
MARCH 2012
L

Extractos recombinantes en la inmunoterapia
• Extracto compuesto por los epítopos específicos.
• Se mantiene la estructura, alergenicidad y antigenicidad del epítopo natural.
• Aumenta la calidad y la pureza del extracto.
VALENTA ET AL 861
Valenta R, Niespodziana K, Focke-Tejkl M et al,Recombinant allergens: What does the future hold?, J Allergy Clin Immunol 2011;127(4):860-64

• Alergenos modificados por ingeniería genética.
• Menos efectos secundarios provocados por IgE.
• Se ha observado efectos adversos por células T (respuesta tardía).
• Inmunogenicidad conservada:
- Jutel M et al, J Allergy Clin Immunol 2005
- Hoiby AS et al, Clin Exp Allergy 2010
Alérgenos recombinantes hipoalergénicos
Thomas WR, The advent of recombinant allergens and allergen cloning, J Allergy Clin Immunol 2011;127(4):855-59
Extractos recombinantes en la inmunoterapia

Péptidos en la inmunoterapia
• Selección de péptidos específicos del epítopo.
• Menos efectos adversos.
• No hay necesidad de una fase de inducción (1 dosis por semana x 4 semanas).
• Almacenamiento a temperatura ambiente.
• Reducción de síntomas en pruebas de provocación hasta un año después del tratamiento.

Table 2
Nanoparticle delivery systems for allergy immunotherapy
Adjuvants Allergen Route Properties
Application in
Clinic (Yes/No)
Liposomes (OML,
nanoliposome)
OVA, Cry j 1, grass
pollen, Der p1
Intranasal,
intradermal
OML loaded with OVA or Cry j 1 (pollen) improves the allergic
features in allergic mouse models by modulating the humoral
(control of IgE elevation) and cellular immunity (Tregs CD41 and
Tregs CD81, TH1). In humans, cutaneous administration of
liposomes loaded with allergen has shown benefits in asthmatic
patients (high specific IgGs levels; reduction of sputum
eosinophils and serum ECP levels). However, prolonged
immunization causes side effects.
Yes (grass pollen,
Der p1)
VLPs Der p 1, Phl 1 Subcutaneous,
intramuscular
VLPs are described as effective adjuvants in immunotherapy
against mite and grass pollen. VLPs loaded with CpGs only
(without allergen) are immunomodulatory.
Yes (Phl p 1,
Der p1)
ISCOMs OVA, PLA2 Subcutaneous,
intranasal
In animals, the administration of ISCOMs together with allergen
elicits humoral and cellular responses. This system is powerful in
activating DCs and inducing antigen-specific cytotoxic CD81 T
cells. ISCOM-based vaccines are found to promote long-lasting
immune responses.
No (preclinical)
Polymeric nanoparticles
(Chitosan NPs, PLGA,
others)
OVA, mite, Bet v1,
profilin, peanut
Intranasal, sublingual,
subcutaneous,
intravenous, oral,
intradermal
The therapeutic effect of chitosan-based NPs loaded with allergen
or with plasmids encoding allergen has been proven in allergic
mice during immunotherapy.
Subcutaneously or intravenously administered PLGA NPs
containing allergen alone (Bet v1, profilin) or CpG-allergen
(mite) in mice enhances the tolerance.
Other polymeric NPs are described in mice as potential adjuvants
for OIT: (1) Gantrez NPs combined with LPS from Brucella ovis
stimulating the production of IgG2a antibodies and IL-10; (2)
PVM/MA NPs formulated with peanut protein triggering a pro-
TH1 immune response; (3) the copolymer PHEA loaded with a
hybrid molecule expressing the pollen allergens (Par j1 and 2)
promoting a high TH1/TH2 ratio
No (preclinical)
Abbreviations: copolymer PHEA, a,b-Poly(N-2-hydroxyethyl)-d,l-aspartamide; ECP, Eosinophil cationic protein; NPs, nanoparticles; PLA2, phospholipase A2; PLGA,
poly(lactic-co-glycolic acid); PVM/MA, poly(methyl vinyl ether-co-maleic anhydride).
EnhancingAllergenImmunotherapyEfficacy133
ISCOMs are spherical complexes about 40 nm in size, composed of saponin
adjuvant Quil A, cholesterol, phospholipids, and protein antigen.
Viruslike particles (VLP) are self-assembling nanoparticles formed of biocompatible capsid proteins.
Intranasal immunization with OVA encapsulated in oligomannose-coated liposomes (OML)
OVA: Ovoalbúmina

Inmunoterapia
Nelson H,What will allergen immunotherapy look like in the future?, Ann Allergy Clin Immunol 2012;109:87-9
Vía de administración
Subcutánea
Inyectada
Intralinfática
No inyectada
Epicutánea Nasal Oral Sublingual
No alérgeno
específica
TLR 8 y TLR9
Intradérmica

• Técnica introducida en 1921 en Francia.
• Streilein et al 1983: la piel es un órgano linfoide.
• La escarificación de la piel es importante:
- Cinta adhesiva o parches y microagujas.
• Efectiva, sin embargo, no libre de efectos adversos.
• Dosis terapéuticas no definidas.
Von Moos S et al, Novel Administration Routes for Allergen-Specific Immunotherapy: A Review of Intralymphatic and Epicutaneous Allergen-Specific Immunotherapy, Immunol Allergy Clin N Am 2011;31:391-406
Inmunoterapia Epicutánea

• Estudios
de
vacunación
epicutánea
contra
virus
de
inmunodeﬁciencia
humana
encontraron:

• Inducción
de
células
T
citotóxicas
de
la
mucosa.

• Secreción
de
an<cuerpos
de
la
mucosa.

• Otro
campo
de
aplicación
es
la
inmunoterapia
del
cáncer:

• Varios
estudios
revelaron
resultados
prometedores
con
ITEP
contra
el
cáncer
de
la
piel

basado
en
la
inducción
de
respuestas
potentes
de
células
T
CD81.

• Modelos
animales
han
demostrado
éxito
contra
la
infección
por
Helicobacter
pylori,
el
virus
de

la
inﬂuenza,
y
la
toxina
de
la
di]eria.

• Basado
en
la
inducción
de
la
inmunidad
humoral
por
IgG1
e
IgA.
Inmunoterapia Epicutánea: Usos estudiados

Inmunoterapia Epicutánea con Aeroalérgenos
• No
hay
comparación
directa
de
ITEP
con
otras
vías
de
administración,
excepto
en
modelos
de

ratón.

• Al
u<lizar
el
alérgeno
principal
de
polen
de
gramíneas
Phl
p
5,
en
el
ratón,
se
encontró
que
ITEP

era
equivalente
o
mejor
que
el
ITSL.

• ITEP
y
ITSL
inducen
niveles
de
IgG2a
similares.

• Conducen
a
una
reducción
similar
en
los
niveles
de
IgE
en
ratones
sensibilizados.

• Sólo
la
ITEP
condujo
a
una
reducción
signiﬁca<va
de
eosinóﬁlos
en
el
lavado
broncoalveolar

en
el
modelo
que
tenía
asma.

• En
ratones,
se
comparó
la
ITSC
con
ITEP
con
el
uso
de
albúmina.

• ITEP
con
un
adyuvante
era
más
inmunogénica.
Mondoulet L, Dioszeghy V, Larcher T, et al. Epicutaneous immunotherapy (EPIT) blocks the allergic esophago-gastro-enteropathy induced by sustained oral exposure to peanuts in sensitized mice. PLoS One 2012;7:e31967
von Moos S, Johansen P, Waeckerle-Men Y, et al. The contact sensitizer diphenylcyclopropenone has adjuvant properties in mice and potential application in epicutaneous immunotherapy. Allergy 2012;67:638–46

• Objetivo: Evaluación de los efectos inmunológicos de la inmunoterapia
epicutánea
• Método:
- Ratones sensibilizados a Ara h
- 4 grupos: SCIT, SLIT, EPIT y grupo control
- Tratamiento por 8 semanas
• Resultados:
- Aumento en la expresión de linfocitos T Foxp3 + (P < 0.001)
- Aumento en la expresión de CCR4 en linfocitos T de la piel
- Aumento en el número de linfocitos Treg en la piel (P< 0.01)
Dioszeghy V et al, Epicutaneous Immunotherapy-Induced Regulatory T Cells Could Migrate To More Various Sites Of Allergen Exposure Compared To Sublingual Or Subcutaneous Immunotherapy In Mice Sensitized To Peanut, J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):AB48

• Objetivo: Demostrar la seguridad y efectividad de la inmunoterapia epicutánea
• Metodología:
- 132 pacientes con rinocojuntivitis, sensibilizados al polen de pasto
- 1 parche por semana, 8 horas de aplicación
- 3 dosis diferentes dosis (5ug, 15ug y 30g Phl p 5) y un grupo control
- Evaluación de síntomas y calidad de vida durante el tratamiento y una año después
• Resultados:
- Reducción de los síntomas con el primer parche la 1er temporada de polinización
- 25% de mejoría el siguiente año sólo en el grupo de 30g Phl p5
- Mayor cantidad de efectos adversos locales y sistémicos
Sent G et al, Epicutaneous allergen-specific immunotherapy ameliorates grass pollen–induced rhinoconjunctivitis: A double-blind, placebo-controlled dose escalation study, J Allergy Clin Immunol 2012;129(1):128-35

Inmunoterapia Intralinfática
Esto
es
explicado
por:

• Una
respuesta
inmune
requiere
la
interacción
de
tres
importantes
células

inmunitarias
(células
dendrí<cas,
células
T
y
células
B).

• Es
más
probable
que
ocurra
en
los
órganos
linfoides,
tales
como
los
ganglios

linfá<cos.

• Los
anTgenos
fuera
de
estos
órganos
son
ignorados
en
gran
medida
por
el
sistema

inmune.

La
localización
del
an`geno
es
un
parámetro
clave
que
determina

la
fuerza
de
la
respuesta
inmune

• Aplicación a la inmunoterapia anticáncer y vacuna para HIV.
• Respuesta inmune aumentada:
• Dosis menores (100 veces menores que SLIT/SCIT).
• Presencia de antígenos en el ganglio linfático 100 veces mayor que SCIT.
• Presencia de antígenos en el ganglio linfático 20 min tras la administración (SCIT 24h).
• Respuesta inmune no polarizada (IL-10, TGF-B, IL-4 e IFN gamma).
• Captura de antígenos por linfocitos T CD4 especificos.
• Dosis bajas de antígeno aumenta la afinidad de los linfocitos T CD8+.
• Respuesta inmune polarizada, mayor frecuencia favorece TH2.
Von Moos S et al, Novel Administration Routes for Allergen-Specific Immunotherapy: A Review of Intralymphatic and Epicutaneous Allergen-Specific Immunotherapy, Immunol Allergy Clin N Am 2011;31:391-406
Kundig T et al,Intralymphatic immunotherapy: Time interval between injections is essential, J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):930-31

• Se
recomienda
su
aplicación
con
un
intervalo
entre
cada
dosis
de
4
semanas
(mayor
eﬁcacia
que
si
se
coloca

cada
2
semanas).

• Acortar
el
intervalo
de
<empo
polariza
la
respuesta
inmune
hacia
Th2,
lo
que
puede
explicar

empeoramiento
de
los
síntomas.
• La aplicación de la
ITA
directamente
en
un
ganglio
linfá<co
subcutáneo
es:

(1)
Prác<camente
no
doloroso.

(2)
Fac<ble.

(3)
Reduce
la
dosis
de
alérgeno
necesaria
y
por
lo
tanto
mejora
la
seguridad.

(4)
Reduce
el
número
de
inyecciones
de
alérgeno
a
tres.

(5)
Reduce
la
duración
del
tratamiento
de
3
años
a
2
meses.

(6)
Mejora
el
cumplimiento
del
paciente.

• 3 dosis se ha observado que son equivalentes a 3 años de SCIT/SLIT.
• Los resultados a largo plazo son contradictorios.

Inmunoterapia Intradermica con Alérgenos
• La
dermis
con
su
alta
densidad
de
células
presentadoras
de
anTgenos
representa

una
vía
de
inmunoterapia
interesante.

• Las
sustancias
inyectadas
por
vía
intradérmica
se
drenan
en
los
ganglios
linfá<cos

signiﬁca<vamente
más
rápido
que
cuando
se
inyectan
por
vía
subcutánea.

• La
vía
intradérmica
también
está
ganando
la
atención
de
otras
vacunas,
como
las

vacunas
de
la
gripe.
Phillips EW. Relief of hay-fever by intradermal injections of pollen extract. J Am Med Assoc 1926;86:182–4.
Rotiroti G, Shamji M, Durham SR, et al. Repeated low-dose intradermal allergen injection suppresses allergen-induced cutaneous late responses. J Allergy Clin Immunol 2012;130:918–924 e1.
Patel D, Couroux P, Hickey P, et al. Fel d 1-derived peptide antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dosing: a randomized, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 2013;131:103–9. e1–7.

Inmunoterapia Oral
A mostrado ser segura y efectiva
Autor Metodología Resultados
Keet CA, J Allergy Clin Immunol 2012;129(2):448-55
40 sujetos con alergia al maní.
24% OIT a dos alimentos
3 alimentos 32%
4 alimentos 4%
5 alimentos 24% (nuez,
castañas, pecanas, almendras,
nuez, huevo leche).
Dosis de mantenimiento 4g cada
alimento.
Reacciones adversas:
3.3% varios alimentos.
3.7% a un sólo alimento.
2 casos de reacciones graves.
Nowak-Węgrzyn A ,Oral immunotherapy for food allergy: mechanisms and role in management, Clin Exp Allergy 2014

Long-Lasting Egg Consumption in Egg Allergic Children Treated with Oral Immunotherapy (OIT): Follow-up
from the Consortium of Food Allergy Research (CoFAR) Study
Stacie M. Jones, A. Wesley Burks, Robert A. Wood, David Mark Fleischer, Scott H. Sicherer, Alice Henning,
Robert Lindblad, Peter Dawson, Brian P. Vickery, Corinne Keet, Andrew H. Liu, Amy M. Scurlock, and Hugh A.
Sampson
Journal of Allergy and Clinical Immunology, The, 2014-02-01, Volume 133, Issue 2, Supplement , Pages
AB403-AB403
Copyright © © 2014
Objetivo: Evaluar los efectos de la OIT a largo plazo
Método: 40 sujetos de estudio y 15 controles
Resultados:
-55% sujetos tuvieron tolerancia sostenida a los 4 años.
-27% sujetos tuvieron tolerancia sostenida a los 2 años.
-23/40 sujetos consumían huevo (n.16 de todas las formas y n.7 sólo hervido).
-4/15 sujetos controles comían huevo a los 4 años (2 hervidos /2 cualquier forma).

Inmunoterapia Intranasal
• Introducida por Murcucci 2002.
• Se han utilizado extractos acuosos y alergoides.
• Reducción de los síntomas y del uso de medicamentos.
• Reacciones adversas locales importantes.
• Tsai et al, J Asthma 2009: Efectividad de tiras impregnadas a nivel nasal.
• Tratamiento semanal por 4 a 18 semanas.
LASA E. et al. Inmunoterapia local. Anales Sis San Navarra. 2003, vol.26, suppl.2, pp. 111-118.

Inmunoterapia nasal no especifica
• Aumento de citocinas anti-inflamatorias: IL-10, IL-12, TNF-alfa, CXCL10.
• Horax F et al, Exp Opin Investig Drugs 2011:
• Administración semanal por 4 semanas.
• Reducción de los síntomas en pruebas de provocación.
• Menos efectos secundarios, independiente a la sensibilización del paciente.
Estimulantes de los receptores tipo toll 7, 8 y 9
Acidos nucleicos modificados: Loxoribina
(Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 10)
Análogo de guanosina

• CPG unida a partículas de virus: CYT003-QbG10
• Klimek et al, Clin Exp Allergy 2011: Reducción síntomas y mejoría de la calidad de vida en
los pacientes con rinoconjuntivitis.
• Beech KM et al, J Allergy Clin Immunol: 50% reducción síntomas de asma y reducción del
uso de esteroides orales.
Inmunoterapia nasal no especifica

Inmunoterapia con el uso de biológicos
• Omalizumab:
• Efecto sobre FcERI y niveles de IgE.
• Reducción de efectos adversos: 13-26% casos.
• Los efectos adversos son infrecuentes: cefalea, infección y broncoespasmo.
• Aumenta la tolerancia y el éxito en esquemas acelerados.
• Efectos del omalizumab limitados a su administración.
Larenas-Linneman D, Wahn U, Kopp M, Use of omalizumab to improve desensitization safety in allergen immunotherapy, J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):937-939

Conclusiones
• La inmunoterapia subcutánea y sublingual son las formas de tratamiento aceptadas por la
AAAAIC, ACAAIC y EAAIC como tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y asma.
• La inmunoterapia con alérgenos debe mejorar debido a que los protocolos actuales del ITSC e
ITSL tienen en contra la larga duración del tratamiento, sus efectos secundarios y que la
adherencia a este tratamiento es baja.
• La inmunoterapia se puede mejorar mediante la modificación del alérgeno, la mejora con un
adyuvante o con cambiar la vía de administración.
• Existen nuevas formas de inmunoterapia y en el futuro quizás vayan a ser igual de aceptadas que
la SCIT y la SLIT.

Conclusiones
• La ruta ideal de administración se caracteriza por una alta cantidad de células
presentadoras de antígeno o idealmente, la ausencia de mastocitos responsables de los
efectos secundarios locales y de la vasculatura responsable de los efectos secundarios
sistémicos.
• La ruta intralinfática es muy prometedora debido a que los ganglios linfáticos contienen la
mayor cantidad de células dendríticas que se encuentran en el cuerpo humano, sin embargo, es
cuestionable su factibilidad (por ej. en lo que respecta a instalaciones a donde se realiza,
cuidados especiales y necesidad de especialistas con experiencia en la toma de está vía).
• El tratamiento con inmunoterapia va a llegar a ser especifico al perfil molecular del
paciente alérgico y se contará con biomarcadores para seleccionar el paciente a dar este
tratamiento.

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