Hipersensibilidad a anticonvulsivos

Sesión Académica
“Hipersensibilidad a anticonvulsivos”
Profesor asesor: Dra. Med. Rosa Ivett Guzmán Avilán
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de Alergia e Inmunología Clínica.
Monterrey, Nuevo León 16 de noviembre de 2022

50 millones de personas tienen
epilepsia en todo el mundo.
20% son niños
La epilepsia es uno de los principales problemas neurológicos a
los que se enfrentan tanto los países en desarrollo como los
desarrollados.
Introducción
Debido a las tasas más altas de trastornos
hereditarios, infecciosos e hipóxicos del
sistema nervioso central, el problema es
más pronunciado en los países en
desarrollo.
Kuyucu S, Caubet JC. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic
Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Nov-Dec;6(6):1879-1891.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2018.07.003. Epub 2018 Aug 10. PMID: 30104171.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Historia
1938
Introducción de la fenitoína
Con evidencia de seguridad
EL “VACÍO”
1970-1988
Sin nuevos avances en
medicamentos,
centrados en hallazgos
de epilepsia
Era “moderna”
1989-2019
Antiepilépticos de 2ª
generación
Regulación estricta por la
FDA.
Dietilenglicol de la
sulfanilamida en altas
concentraciones causa muerte
de 107 personas.
1934 reporte de reacciones de
hipersensibilidad a
anticonvulsivos por Silber y
Epstein. Lo describieron como
una "enfermedad de nirvanol",
después de la administración de
fenobarbital.
Síntomas: rash, fiebre,
leucopenia, eosinofilia
Perucca E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials. Epileptic Disord. 2019 Aug 1;21(4):319-329. doi: 10.1684/epd.2019.1083. PMID: 31403463.
1850: uso de bromuro como
primer antiepiléptico
Dr. Uc
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Historia
Perucca E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials. Epileptic Disord. 2019 Aug 1;21(4):319-329. doi: 10.1684/epd.2019.1083. PMID: 31403463.
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Clasificación de anticonvulsivos
Nogueiras Álvarez, Rita (2019). Revisión del síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, a propósito de un caso clínico complejo. Medicina Clínica Práctica, (), S2603924918300843–
.doi:10.1016/j.mcpsp.2019.01.011
Las generaciones de anticonvulsivos no se dividen por estructura o mecanismo, sino sólo por el
período de tiempo en el que se desarrollaron.
3ª generación: incluye
lacosamida, acetato de
eslicarbazepina,
rufinamida,
brivaracetam,
perampanel, vigabatrina,
clobazam y ezogabina.
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El tratamiento óptimo de la epilepsia requiere un reconocimiento correcto del tipo de
convulsiones, la selección de los medicamentos antiepilépticos (DEA) más adecuados y
una posología que puede mejorar en gran medida la seguridad y la tolerabilidad.
Las reacciones adversas a los medicamentos son un motivo
importante de preocupación en el entorno de la clínica de
epilepsia ambulatoria donde se inician, aumentan,
controlan y combinan con frecuencia.
Cada vez que hacemos estos cambios, aumentamos el
riesgo de reacciones adversas.
Introducción
Kuyucu S, Caubet JC. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Nov-Dec;6(6):1879-
1891.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2018.07.003. Epub 2018 Aug 10. PMID: 30104171.
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Estas reacciones se notifican en aproximadamente 3% a 16% de los pacientes van
desde:
Erupción macular
leve
Síndrome de
Stevens Jonhson o
Necrólisis
epidérmica tóxica
Dr. Uc
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Guvenir, Hakan; Dibek Misirlioglu, Emine; Civelek, Ersoy; Toyran, Muge; Buyuktiryaki, Betul; Ginis, Tayfur; Capanoglu, Murat; Gurkas, Esra; Guven, Alev; Kocabas, Can Naci (2018). The Frequency and
Clinical Features of Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: A Prospective Study. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, (), S221321981830117X–
.doi:10.1016/j.jaip.2018.02.018
N: 570 • 2015-
2016
Hipersensibilidad a
anticonsulsivos
• 5.4 %
Resultados
•38 pacientes
•29 cutáneas leves
•9 cutáneas graves
Usaron:
1. Ácido valproico
2. Carbamazepina
3. Terapias
combinadas
Carbamazepina el más frecuente: 45.2%
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61.3% de las reacciones
fueron por
anticonvulsivos
aromáticos (único con
significancia como factor
de riesgo)
Guvenir, Hakan; Dibek Misirlioglu, Emine; Civelek, Ersoy; Toyran, Muge; Buyuktiryaki, Betul; Ginis, Tayfur; Capanoglu, Murat; Gurkas, Esra; Guven, Alev; Kocabas, Can Naci (2018). The Frequency and
Clinical Features of Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: A Prospective Study. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, (), S221321981830117X–
.doi:10.1016/j.jaip.2018.02.018
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Epidemiología diversa, depende de: edad, región, uso habitual de medicamentos,
presentación clínica, etc.
Reacciones cutáneas
leves
Reacciones graves
(SSJ/NET)
DRESS
• Aumenta riesgo si
una infección se
encuentra en
paralelo.
•LOS AGENTES CON MAYOR
RIESGO DE PRODUCIR
REACCIONES:
•Alopurinol, sulfamidas,
antiepilepticos, AINES
•Antiepilépticos los agentes
causales más comunes.
•36 % casos: carbamazepina,
lamotrigina y fenitoina
ANTIBIÓTICOS
21%
ANTIBIÓTICOS Y
ANTIEPILÉPTICOS
75%
MEDIOS DE
CONTRASTE
26%
Shear, Neil H.; Dodiuk-Gad, Roni P. (2019). Advances in Diagnosis and Management of Cutaneous Adverse Drug Reactions (Current and Future Trends) || Introduction: Classification, Terminology,
Epidemiology, and Etiology of Cutaneous Adverse Drug Reactions. , 10.1007/978-981-13-1489-6(Chapter 1), 3–20. doi:10.1007/978-981-13-1489-6_1
Epidemiología
Dr. Uc
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161 pacientes con SCAR por anticonvulsivos de
28 hospitales de referencia
Park CS, Kang DY, Kang MG, Kim S, Ye YM, Kim SH, Park HK, Park JW, Nam YH, Yang MS, Jee YK, Jung JW, Kim SH, Kim CW, Kim MY, Kim JH, Lee J, Lee JG, Kim SH, La HO, Kim MH, Park SJ, Koh YI, Lee SM,
Kwon YE, Jin HJ, Kim HK, Kang HR, Choi JH; Korean Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions Consortium. Severe Cutaneous Adverse Reactions to Antiepileptic Drugs: A Nationwide Registry-Based
Study in Korea. Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Sep;11(5):709-722. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.709. PMID: 31332981; PMCID: PMC6658409.
Dr. Uc
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El ácido valproico no parece tener un mayor riesgo de
SSJ/NET en contraste con otros antiepilépticos.
Shear, Neil H.; Dodiuk-Gad, Roni P. (2019). Advances in Diagnosis and Management of Cutaneous Adverse Drug Reactions (Current and Future Trends) || Introduction: Classification, Terminology,
Epidemiology, and Etiology of Cutaneous Adverse Drug Reactions. , 10.1007/978-981-13-1489-6(Chapter 1), 3–20. doi:10.1007/978-981-13-1489-6_1
SSJ: síndrome de Steven Johnson
NET: necrólisis epidérmica tóxica
Dr. Uc
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La patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad a los anticonvulsivos parece ser multifactorial, incluidos los
factores metabólicos, genéticos e inmunológicos, y no se ha entendido completamente.
Haptenos
El medicamento se
metaboliza
oxidativamente en
moléculas intermedias
reactivas y
potencialmente
citotóxicas capaces de
interactuar
covalentemente con
macromoléculas celulares.
Interaccion p-i
Los fármacos o
metabolitos pueden
interactuar directa y no
covalentemente con el
receptor MHC y/o de
células T que inducen la
formación de MCH
Repertorio de peptidos activados
Los medicamentos o sus metabolitos
pueden unirse de forma no covalente
dentro de la bolsa de la ranura de
unión peptídica de ciertas moléculas
de HLA, potenciando un nuevo
repertorio de autopéptidos
endógenos de unión y presentación
Patogenia
Dr. Uc
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Vías inductoras
de reacción a
medicamentos
anticonvulsivos.
Dr. Uc
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Factores de riesgo
Edad y sexo
Enf.
concomitante
Infecciones
Mujeres
Pediátricos
- Reducción en
conjugación de
glucurónicos
- Menor tasa e
eliminación de
CYP450
Niños: Lamotrigina 10 veces más
riesgo de reacción.
SCARS 3-5 veces más que en adultos
Las infecciones virales más
asociadas como cofactor
Afecciones del
sistema inmune:
- LUPUS
- Infecciones
- Tratamiento con
esteroides
Dr. Uc
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Factores de riesgo
La presencia de un anillo aromático es un factor de riesgo
importante para las reacciones "idiosincráticas”.
Estructura
dosis
Otra
medicación
1. Una dosis inicial alta
2. Escalar rápidamente la dosis
La positividad de HLA-B*15:02 aumentó el riesgo de SCAR
inducida por CBZ en niños asiáticos a dosis bajas.
Medicamentos que compiten por CITOCROMO P450
Macrólidos, antifúngicos, otros anticonvulsivos.
El ejemplo que ha demostrado mayor riesgo es la combinación
ACIDO VALPROICO- LAMOTRIGINA
Dr. Uc
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Factores de riesgo
Los estudios farmacogenómicos revelaron muchas asociaciones entre las variaciones genéticas en el metabolismo
de los medicamentos, los genotipos de HLA, y las reacciones de hipersensibilidad a anticonvulsivos.
A) Una asociación muy fuerte entre HLA-B*15:02 y el SSJ-NET inducido por CBZ en las poblaciones
chinas y del sureste asiático.
(B) HLA-B*15:02 como alelo de riesgo común para SJS/TEN inducido por anticonvulsivos aromáticos
en chinos.
C) HLA-B*15:02 y SSJ/NET inducidos por OXC en las poblaciones asiáticas (chinas y tailandesas).
D) HLA-A*31:01 y reacciones de hipersensibilidad inducidos por CBZ en poblaciones coreana,
japonesa y europea.
(E) HLA-A*24:02 como factor de riesgo compartido para el SSJ/NET inducido por los anticonvulsivos
aromáticos en el sur de China.
Dr. Uc
CRAIC Mty

A) HLA-A*01:01 e hipersensibilidad HLA-
B*13:01 y fenobarbital en niños tailandeses.
B) HLA-B*1502 y SCAR inducido por CBZ en
niños de Singapur de etnia china y malaya.
(C) HLA-A*31:01, DRESS y exantema
maculopapular inducidos por CBZ, y HLA-
B*15:02 y CBZ-SJS en pacientes pediátricos de
América del Norte con un origen étnico
diverso.
Factores de riesgo
En pacientes pediátricos…
Dr. Uc
CRAIC Mty

Factor de riesgo y predictor
Una disminución de los niveles de inmunoglobulina y los recuentos de células B
puede estar asociada con la reactivación del VH-6 y la posterior aparición de AHS.
Estas alteraciones inmunológicas podrían ser un predictor útil del desarrollo de
reacciones de hipersensibilidad a anticonvulsivos.
Kano, Y., Inaoka, M., & Shiohara, T. (2004). Association Between Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome and Human Herpesvirus 6 Reactivation and Hypogammaglobulinemia. Archives of
Dermatology, 140(2).doi:10.1001/archderm.140.2.18
VH-6: herpes virus 6
AHS: reacciones de hipersensibilidad a
anticonvulsivos
Dr. Uc
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Factor de riesgo y predictor
Controles: pacientes con anticonvulsivos sin
reacciones alérgicas.
Kano, Y., Inaoka, M., & Shiohara, T. (2004). Association Between Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome and Human Herpesvirus 6 Reactivation and Hypogammaglobulinemia. Archives of
Dermatology, 140(2).doi:10.1001/archderm.140.2.18
Dr. Uc
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La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos son de tipo A, que son agudas y están relacionadas con
las propiedades farmacológicas de los medicamentos.
Las reacciones impredecibles e idiosincrásicas de tipo B ocurren en 3%-10% de los pacientes tratados con
anticonvulsivos, que van desde erupciones maculopapulares leves hasta reacciones adversas cutáneas graves y
potencialmente mortales SCARS y DRESS.
Manifestaciones clínicas
Dr. Uc
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Son amplias e integran diferentes entidades relacionadas a hipersensibilidad a medicamentos.
Reacciones
cutáneas leves
SSJ/DRESS
Anemia aplásica
agranulocitosis
Lesión hepática
inducida por
medicamentos
Pancreatitis
AGEP
(MUY RARA)
AGEP: pustulosis exantemática generalizada aguda
Dr. Uc
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Las erupciones morbiliformes/maculopapulares
relacionadas con el medicamento se presentan
como:
1) Erupción irregular
2) No confluyente
3) La afectación facial suele ser menor
4) No hay edema facial o de cuello
5) El prurito es poco frecuente.
Las reacciones mediadas por IgE como urticaria, angioedema y anafilaxia son
relativamente raras en comparación con las reacciones mediadas por células T.
Dr. Uc
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La mayoría de los casos
asociados a fenitoína,
fenobarbital y
carbamazepina.
Metabolismo del
Citocromo P450 es la vía de
eliminación
Deficiencia hereditaria en la
enzima epóxido hidrolasa
favorecería predisposición a
los síntomas y gravedad.
Nogueiras Álvarez, Rita (2019). Revisión del síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, a propósito de un caso clínico complejo. Medicina Clínica Práctica, (), S2603924918300843–
.doi:10.1016/j.mcpsp.2019.01.011
Dr. Uc
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GBFDE: Erupción bulosa generalizada inducida por medicamentos.
AGEP: pustulosis eritematosa generalizada aguda
Dr. Uc
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Park CS, Kang DY, Kang MG, Kim S, Ye YM, Kim SH, Park HK, Park JW, Nam YH, Yang MS, Jee YK, Jung JW, Kim SH, Kim CW, Kim MY, Kim JH, Lee J, Lee JG, Kim SH, La HO, Kim MH, Park SJ, Koh YI, Lee SM, Kwon YE, Jin HJ, Kim HK, Kang HR, Choi JH; Korean Registry of
Severe Cutaneous Adverse Reactions Consortium. Severe Cutaneous Adverse Reactions to Antiepileptic Drugs: A Nationwide Registry-Based Study in Korea. Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Sep;11(5):709-722. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.709. PMID: 31332981;
PMCID: PMC6658409.
Dr. Uc
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Pruebas diagnósticas
Dr. Uc
CRAIC Mty

Diagnóstico
El diagnóstico de hipersensibilidad a los anticonvulsivos sigue siendo difícil debido al número limitado de estudios
que evalúan la eficacia de las diferentes herramientas de diagnóstico disponibles, especialmente en la población
pediátrica.
Pruebas cutáneas
• Mecanismos IgE
• Tempranas: 20 min
• Negatividad: optar por
una prueba de reto
Pruebas de parche
•Casos de hipersensibilidad
retardada
•Otras pruebas intradérmicas
complementarias,
•10% de petrolato en
concentraciones puras y 30%
en comercializados de
anticonvulsivos
Genético
•Los polimorfismos son una
herramienta con valor
predictivo importante
•Ejemplos de alelos:
•HLA B15:02; asiáticos
•HLA B 31:01: europeos
•(ambos a carbamazepina)
Dr. Uc
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Diagnóstico
Debido a la falta de una prueba de reto confirmatoria a medicamento en la
mayoría de los estudios publicados, se desconoce el valor diagnóstico exacto de
las pruebas cutáneas y las pruebas in vitro.
Sobre la base de estos datos, se ha demostrado que
la tasa de pruebas de parche positivas oscila entre
19.7 % y 100 %
Ye, Young-Min; Thong, Bernard Yu-Hor; Park, Hae-Sim (2014). Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunology and Allergy Clinics of North America, 34(3), 633–643. doi:10.1016/j.iac.2014.04.005
Las pruebas cutáneas se recomiendan con más
frecuencia en pacientes con baja sospecha, o
para encontrar alternativas seguras en las
SCARS
Dr. Uc
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Diagnóstico: Parche e intradérmicas
Se pueden realizar pruebas de
parche e intradérmicas en
pacientes con:
1. Erupción benigna
2. Baja sospecha clínica
3. Excluir la reactividad
cruzada, que es altamente
prevalente (40-80%) entre
los DEA aromáticos
Recomendación en tiempo:
➢ Al menos 4 semanas después de la
desaparición de la reacción cutánea y la
interrupción de los glucocorticoides o
inmunosupresores sistémicos.
➢ 4 semanas después de cualquier exposición a los rayos ultravioleta
de la zona de la piel a analizar.
➢ Una semana después de la interrupción de los glucocorticoides
tópicos en el lugar de la prueba.
Controversial: En DRESS, se recomienda realizar pruebas 6 meses después de desaparecer la
reacción cutánea, y con PCR que demuestre eliminación de VHH6.
Dr. Uc
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Interpretación pruebas
Intradérmicas
Requieren formulaciones
inyectables
Pocas disponibles: fenobarbital,
valproato, levetiracetam, lacosamida.
Lectura retardada de 48-72 hrs. Con
diámetro de eritema mayor a 5 mm se
considera positiva
Contraindicadas en SSJ/NET, en DRESS en casos
particulares, cuando las de parche son negativas y
con incrementos de la concentración por semana
Pruebas de parche
(-) sin reacción
+/- reacción dudosa con eritema débil
+ eritema, infiltración, pápula discreta
++ eritema, infiltración, pápula y vesícula
+++ eritema intenso, infiltración y
vesículas coalescentes
Mori F, Blanca-Lopez N, Caubet JC, Demoly P, Du Toit G, Gomes ER, Kuyucu S, Romano A, Soyer O, Tsabouri S, Atanaskovic-Markovic M. Delayed hypersensitivity to antiepileptic drugs in children. Pediatr
Allergy Immunol. 2021 Apr;32(3):425-436. doi: 10.1111/pai.13409. Epub 2020 Dec 18. PMID: 33205474.
Dr. Uc
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Síndrome de piel estimulada
Falsos positivos durante la aplicación de pruebas
de parche
(2-4 semanas)
Reacción potencialmente común
en metales (por ejemplo, níquel)
77 años, neuralgia de trigémino, tratamiento: carbamazepina y pregabalina
Reacción a medicamentos: DRESS
Se realizó pruebas de parche con resultado positivo para ambos
medicamentos a las 2 semanas
Recomendación: repetir pruebas en otras partes del cuerpo, y con un
periodo diferente.
Gómez Torrijos E, Extremera Ortega AM, Gonzalez Jimenez O, Joyanes Romo JB, Gratacós Gómez AR, Garcia Rodriguez R. Excited skin syndrome ("angry back" syndrome) induced by proximity of
carbamazepine to another drug with strong positive allergic reaction in patch test: A first of its kind. Contact Dermatitis. 2019 Nov;81(5):405-406. doi: 10.1111/cod.13355. Epub 2019 Jul 31. PMID:
31313830.
Dr. Uc
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Tratamiento
El primer y más importante paso en la gestión es la identificación y evitación del medicamento causal.
Evitar neosensibilización
Reactividad cruzada con otros anticonvulsivos, sobre todo del
tipo aromáticos.
Identificación de patología clínica
SCARS, DRESS, exantema maculopapular
Dirigir tratamiento
Sintomático, de soporte y evitación de complicaciones para
la patología específica Se han reportado reacciones flare-up después del uso de un segundo
anticonvulsivo aromático, pero en realidad éste si podría ser tolerado
después de un tiempo de pasada la reacción.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Tratamiento
Las benzodiacepinas, el levetiracetam, el topiramato y el ácido valproico serían
anticonvulsivos alternativos más favorables, ya que se ha informado de un menor
potencial alergénico
En pacientes con reacciones leves, un protocolo de desensibilización podría
evaluarse, y en las SCARS definitivamente está desaconsejado.
Las reacciones alérgicas asociadas a reactividad cruzada, se
reportan entre 40-58%.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Corticoesteroides
Se recomienda la terapia sistémica con esteroides para
tratar casos de enfermedad de moderada a grave.
La rápida disminución de las terapias con esteroides
se ha asociado con una recaída de DRESS
Por lo tanto, la mejor manera de retirar los esteroides es hacer una disminución durante un período
de tres a seis meses.
El mepolizumab (anti IL-5) y la ciclosporina se han propuesto como terapias de segunda línea en
adultos para el tratamiento con DRESS
Dr. Uc
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Desensibilización
Indicaciones
•Puede usarse en
reacciones
retardadas leves
•Exantema
maculopapular
•Rash no especificado
•Exantamena
asociado a
medicación
•Casos selectos de
AGEP
Contraindicaciones
•SSJ
•NET
•DRESS
•VASCULITIS
•Reacción asociada a
órgano específico
Dr. Uc
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Pronóstico
Dr. Uc
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Mortalidad
La mortalidad debería estar asociada a cada centro hospitalario en particular, no
hay un grupo en particular que podría causar mayor riesgo de muerte, depende
de la detección oportuna, la gravedad de inicio, el retiro del fármaco sospechoso
y el inicio del tratamiento oportuno.
Dr. Uc
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Conclusiones
LTT: prueba de transformación de linfocitos
LTA: Prueba de toxicidad por linfocitos
SPT: pruebas cutáneas
IDT: pruebas intradérmicas
Dr. Uc
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