Interferons review

2.  El descubrimiento del interferon y sus aplicaciones clínicas fueron de los más importantes
hallazgos en la biomedicina a lo largo de los últimos 50 años.
 Interferencia viral: (1935)
¿ cómo un virus inactivado podía reducir la habilidad de otro virus normal de
infectar una célula?
 1957: Lindenmman y Isaacs descubren un factor soluble que interfiere con la replicación
viral inhibiendola, al que denominan “Interferon”.

3. Borden E. Nature 2007
2003
2013

4.  los 3 tipos de IFNs se reconocen en base a:
 Estructura (secuencia de aminoácidos)
 Receptores
Li.M. J Leukocyte Biology 2009.
 Actividad biológica.

5. IFN-I
IFN-I
 Posee una gran actividad antiviral:
 Posee una gran actividad antiviral:
1ª línea de defensa contra diferentes
1ª línea de defensa contra diferentes
infecciones virales.
infecciones virales.
 Secretado por una gran variedad de
 Secretado por una gran variedad de
células, yy actúa de forma autocrina yy
células,
actúa de forma autocrina
paracrina.
paracrina.
 Activa una serie de genes (ISGs) cuyos
 Activa una serie de genes (ISGs) cuyos
productos están implicados:
productos están implicados:
-Apoptosis
-Apoptosis
-Anti-proliferación
-Anti-proliferación
-Activación de células inmunes
-Activación de células inmunes
innatas yy adaptativas.
innatas adaptativas.

6. IFN-I
IFN-I
 Aplicación clínica:
 Aplicación clínica:
VHC
VHC
Cáncer: Linfoma non Hodgkin
Cáncer: Linfoma non Hodgkin
Carcinoma renal
Carcinoma renal
Sarcoma de Kaposi
Sarcoma de Kaposi
Leucemia mielogénica
Leucemia mielogénica
Enfermedades autoinmunes:
Enfermedades autoinmunes:
Esclerosis múltiple
Esclerosis múltiple

7. IFN-II
IFN-II
 IFN-gamma
 IFN-gamma
 Secretado por células NK, linfocitos TT
 Secretado por células NK, linfocitos
yy APCs. .
APCs
 Se clasifica como una citoquina de tipo
 Se clasifica como una citoquina de tipo
TH1.
TH1.
 Es capaz de amplificar la actividad
 Es capaz de amplificar la actividad
antiviral inducida por el IFN-I.
antiviral inducida por el IFN-I.
 Gran papel regulando el desarrollo de
 Gran papel regulando el desarrollo de
tumores.
tumores.

8. IFN-III
IFN-III
 IFN-λ 1,2,3 yy 4
 IFN-λ 1,2,3 4
 Genética yy estructura diferentesal IFN-I.
 Genética estructura diferentes al IFN-I.
Vía de señalización yy la actividad
Vía de señalización
la actividad
biológica son similares al IFN-I : :
biológica son similares al IFN-I
- -Gran actividad antiviral
Gran actividad antiviral
- -Regulador de la respuesta inmune.
Regulador de la respuesta inmune.

9.  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
 Hepatocitos
 Hepatocitos
 Linfocitos
 Linfocitos
 Células dendríticas
 Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Lasfar A. et al 2011

10.  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
 Hepatocitos
 Hepatocitos
 Linfocitos
 Linfocitos
 Células dendríticas
 Células dendríticas
Muchos efectos adversos del tratamiento del
VHC están asociados con la terapia de IFN-a:
 Mielosupresión, síntomas tipo influenza y
efectos neuropsiquiátricos.
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral

11.  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
 Hepatocitos
 Hepatocitos
 Linfocitos
 Linfocitos
 Células dendríticas
 Células dendríticas
Estos efectos adversos podrían estar dados
por la amplia acción que posee l IFN-a en casi
las mayoría de los tejidos, debido a la gran
distribución de su receptor que se expresa
ubicuamente en todo el organismo.
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral

12.  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-α?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
 Hepatocitos
 Hepatocitos
 Linfocitos
 Linfocitos
 Células dendríticas
 Células dendríticas
• La gran actividad antiviral
• Capacidad inmunomoduladora
• Distribución restringida de su receptor
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Posible uso en clínica como alternativa al
IFN-α

13.  El genotipo IL28B-CC se asocia con una RVS y el aclaramiento espontáneo de la infección
por VHC.
¿ Afecta ese SNP la expresión
del IFN-λ 3?

14.  Varios estudios demostraron mayores niveles de los IFN-III en los sujetos con el
genotipo favorable.
¿ Cómo y/o por qué afecta
Langhans et al.
J. Hepatology (2010)
este polimorfismo a la
expresión de la IL28B ?

15. Nat Genetic 2013
JEM 2013
 El polimorfismo del IFNL4 ss469415590 se asocia a la RVS así como al aclaramiento
espontáneo del VHC.
 Es mejor predictor para la respuesta al tratamiento del VHC que el SNP- IL28B.

16. Nat Genetic 2013
JEM 2013
 El ss469415590 consiste en un polimorfismo de dinucleótido, en el cual la variante ΔG
da lugar a la expresión del IFN-λ4.

17.  INFL4 es el que posee la actividad funcional y determina la expresión de la IL28B.
WT
Sujetos discordantes
mut
La expresión del IFN-λ4 impediría la
La IL28B
expresión del IFN-λ4 impediría la
CC
CT ó TT
expresión del IFN-λ3, yypor lo tanto
IFNL4
TT/TT TT/ΔG por lo
expresión del IFN-λ3, ó ΔG/ΔG tanto
el aclaramiento de la infección.
el aclaramiento de la infección.
Bibert et al. JEM 2013

18. JID 2013

20.  El INF-λ4 recombinante señaliza a través del INFλR1 y el IL10R2 que forman el
complejo del receptor de los IFN-III .

21.  El INF-λ4 recombinante induce la expresión de ISGs de forma comparable al IFN-α ó λ3

22.  El INF-λ4 es capaz de reducir la replicación del VHC y coronavirus al mismo nivel que el IFN-λ3
Células HAE (células humanas de
epitelio bronquial), 1º tratadas con
Células Huh7 infectadas por
IFN-α,λ3 y λ4 , luego expuestas a una
VHC-luc y luego tratadas con
cepa muy patogénica de coronavirus.
IFN-λ3 y 4

23.  El IFN-λ4 usa el mismo receptor que el IFN-λ3
 Activa la misma via de señalización e induce los genes ISGs
 Posee un actividad antiviral muy similar al IFN-λ3 frente al VHC y
coronavirus in vitro.
La inactivación del gen que codifica para el IFN-λ4 se asocia a una mejor
respuesta al tratamiento del VHC y al aclaramiento espontáneo. Lo que da a
entender que la producción del IFN-λ4 sería una desventaja durante la
infección.

24. ¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de respuesta al
tratamiento y aclaramiento del VHC ?
¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos genéticos indirectos ?
Lo que daría lugar a la falta de respuesta?
¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar esa respuesta?
Etc…….