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1. Ceftazidima / Avibactam y Ceftolozano / Tazobactam: Combinaciones de inhibidores de la β-
Lactama / β-Lactamasa de segunda generación
Abstracto
Ceftolozane / tazobactam y ceftazidime / avibactam son 2 nuevos antibióticos de combinación de β-
lactama / β-lactamasa. El espectro de actividad antimicrobiana de estos antibióticos incluye bacterias
gramnegativas (GNB) multirresistentes (MDR), incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Ceftazidima /
avibactam también es activo contra las Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem que producen
Klebsiella pneumoniaecarbapenemasas. Sin embargo, avibactam no inactiva las metalo-β-lactamasas
tales como las metalo-β-lactamasas de Nueva Delhi. Tanto ceftolozane / tazobactam como ceftazidima
/ avibactam solo están disponibles como formulaciones intravenosas y se dosifican 3 veces al día en
pacientes con función renal normal. Los ensayos clínicos mostraron falta de inferioridad a los
comparadores de ambos agentes cuando se usan en el tratamiento de infecciones complicadas del
tracto urinario y de infecciones intraabdominales complicadas (cuando se usan con metronidazol). Los
resultados de los estudios de neumonía aún no se han informado. En resumen, ceftolozane /
tazobactam y ceftazidime / avibactam son 2 nuevas combinaciones de inhibidores de cefalosporina /
β-lactamasa de segunda generación. Después de realizar los ensayos apropiados, pueden resultar
útiles en el tratamiento de las infecciones por MDR GNB.
Tema: pseudomonas aeruginosa infección del tracto urinario antibióticos combinados ceftazidime
Bacterias Gram-negativo lactamas metronidazol tazobactam infección intraabdominal enfermedad
infecciosa del abdomen ceftolozane avibactam
Sección de problemas: REVISIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS
Se han introducido varias iniciativas importantes para abordar el problema de las bacterias
multirresistentes (MDR). Además de las "malas chinches, no drogas" y las iniciativas "10 × '20" de la
Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, recientemente se lanzó un plan integral para
combatir el aumento de bacterias resistentes a los antibióticos llamado Combinar Bacterias
Resistentes a los Antibióticos [ 1-3 ]. Este plan describe la necesidad de desarrollar "al menos 2 nuevos
candidatos a fármacos antibióticos, terapias no tradicionales y / o vacunas desde las pruebas
preclínicas hasta los ensayos clínicos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad humana"
para 2020.
Las preocupaciones con respecto a la resistencia antibacteriana, especialmente en bacterias
gramnegativas clínicamente importantes (GNB), continúan aumentando en todo el mundo [ 4 , 5 ]. Se
necesita una mejor comprensión de la epidemiología de esta epidemia multifacética. A largo plazo, la
prevención de la propagación de MDR GNB es lo más importante. Mientras tanto, sin embargo, los
pacientes seguirán presentando infecciones difíciles de tratar causadas por MDR GNB. Las opciones
de tratamiento para estas infecciones han sido limitadas, especialmente para las infecciones causadas
por bacterias que producen carbapenemasas y / o β-lactamasas de espectro extendido (ESBL)
Ceftolozane / tazobactam y ceftazidime / avibactam son 2 antibióticos con actividad anti-GNB que
fueron recientemente aprobados para el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas
(cIAI) e infecciones complicadas del tracto urinario (cUTIs) por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Sus características serán revisadas, con un enfoque en
sus respectivos espectros antimicrobianos y los datos de ensayos clínicos actualmente disponibles.
QUÍMICA Y MODO DE ACCIÓN
Ceftolozano / tazobactam combina una nueva cefalosporina con un inhibidor de la β-lactamasa β-
lactama establecido, mientras que ceftazidima / avibactam acopla una cefalosporina bien conocida
con un nuevo inhibidor de β-lactamasa no β-lactama. Tanto tazobactam como avibactam se dirigen al
sitio activo de las beta-lactamasas de serina (Tabla 1 ). Tazobactam, una β-lactama sulfona, se une
irreversiblemente al sitio activo de las β-lactamasas. Los detalles del proceso son bastante complejos

2. ya que también hay una pequeña cantidad de hidrólisis de tazobactam por ciertas β-lactamasas de
clase A tales como SHV-1. Por el contrario, avibactam es un diazabiciclooctano no-β-lactama que se
une de forma covalente y reversible a β-lactamasas [ 9].] Esta reversibilidad es una característica única
que permite que avibactam se someta a la recirculación para inactivar otra β-lactamasa. La ventaja
crucial de avibactam es su capacidad para inhibir las BLEE, las β-lactamasas AmpC (expresadas en
Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae) y las carbapenemasas de clase A de la familia de
las carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae (KPC y OXA-48) [ 10 ].
Ceftolozane y ceftazidime son cefalosporinas estructuralmente similares (Figura 1 ). El ceftolozano es
una oximino-aminotiazolil cefalosporina con un sustituyente de pirazol en la cadena lateral de 3
posiciones en lugar del pyridium más ligero presente en la ceftazidima. Esta cadena lateral más
pesada proporciona un impedimento estérico mejorado para evitar la hidrólisis mediada por las β-
lactamasas AmpC [ 11 ]. La pérdida de porin aumenta significativamente los valores de la
concentración inhibitoria mínima (CMI) in vitro de ceftazidima, pero parece no tener ningún efecto
sobre la eficacia del ceftolozano [ 12 ]. Esta pérdida de porinas se describe en una minoría de aislados
clínicos y da como resultado un bajo nivel de resistencia a ceftazidima / avibactam (CMI = ~ 8 mg / l).
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Espectro general de actividad
Ceftolozane / tazobactam y ceftazidime / avibactam tienen espectros similares de actividad
antimicrobiana, pero con algunas diferencias importantes. Su actividad principal es contra GNB
aeróbico. Para las bacterias gram-positivas, ambas combinaciones de cefalosporinas tienen algo de
antiestreptococo, antiestafilocócico muy limitado y ninguna actividad antienterocócica. Ambos agentes
tienen actividad in vitro contra bacterias anaeróbicas seleccionadas, que incluyen especies de
Fusobacterium y especies de Propionibacterium . Sin embargo, la actividad contra las especies de
Bacteroides es menos predecible, y las especies de Clostridium son resistentes [ 13 , 14].] En
consecuencia, en los ensayos clínicos que evalúan el uso de ceftolozano / tazobactam y ceftazidima
/ avibactam en cIAI, se añadió metronidazol [ 15-17 ].
Es importante destacar que tanto ceftolozane / tazobactam como ceftazidima / avibactam son activos
contra P. aeruginosa . Por el contrario, las especies de Acinetobacter y Stenotrophomonas son
generalmente resistentes [ 18-20 ]. A la espera de los ensayos clínicos apropiados, ambas

3. combinaciones son más prometedoras para el uso en infecciones causadas por MDR Pseudomonas
especies y MDR Enterobacteriaceae.
Espectro de actividad contra MDR seleccionado GNB
Los estudios que resumen la actividad in vitro de ceftazidima / avibactam y ceftolozano / tazobactam
contra Escherichia coli , K. pneumoniae y P. aeruginosa se resumen en los cuadros 2 y 3 .
Clínicamente, la diferencia microbiológica clave entre ceftazidima / avibactam y ceftolozano /
tazobactam es que avibactam inhibe las carbapenemasas de la familia KPC [ 10 ].
En un gran estudio in vitro, ceftazidima / avibactam se ensayó frente a> 20 000 aislados clínicos de
Enterobacteriaceae en EE. UU. [ 36 ]. Solo 11 aislamientos mostraron una CIM de ceftazidima /
avibactam> 8 μg / ml. Dos de estos 11 aislamientos expresaron metalo-β-lactamasas (MBL), que se
sabe que son resistentes a la inhibición mediada por avibactam [ 36].] Estos datos sugieren que la
ceftazidima / avibactam será una adición muy útil al número bastante limitado de antibióticos
actualmente disponibles para tratar Enterobacteriaceae (CRE) carbapenémicas resistentes a
KPC. Una preocupación a tener en cuenta es que las variantes resistentes a avibactam de SHV-1 y
KPC-2 que contienen mutaciones puntuales únicas son conocidas. Estas variantes resistentes a
avibactam tienen cambios de aminoácidos que se describen en los SHV y TEM resistentes a los
inhibidores. Sin embargo, estas variantes de KPC-2 también muestran una disminución de la actividad
carbapenemasas [ 37] Afortunadamente, la combinación de ceftazidima / avibactam aún mantiene la
actividad ya que las β-lactamasas resistentes a los inhibidores son menos capaces de hidrolizar la
pareja oxiimono-cefalosporina. De mayor preocupación son las Enterobacteriaceae productoras de
metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi, que son cada vez más comunes en el subcontinente indio y en
los países de los Balcanes [ 38 ].
Las β-lactamasas no carbamapemáticas que son inhibidas por avibactam incluyen clase A, clase C y
algunas β-lactamasas de clase D. Ceftazidima / avibactam tiene una excelente actividad in vitro contra
las Enterobacteriaceae productoras de ESBL [ 36 , 39 ]. Por el contrario, solo el 58% de
los aislamientos de K. pneumoniaeproductores de BLEE de pacientes con neumonía tenían una CMI
de ceftolozano / tazobactam ≤ 8 μg / ml [ 19 ]. Alrededor del 78% de los aislamientos de K.
pneumoniae productores de BLE abdominal y urinaria demostraron una CEM de ceftolozano /
tazobactam ≤ 8 μg / ml [ 18 ]. Ceftolozane / tazobactam tiene una actividad confiable contra
Enterobacteriaceae que producen los ESBLs de importancia mundial CTX-M-14 y CTX-M-15 [ 33 ].
Sin embargo, al considerar estas susceptibilidades in vitro, informes previos de fallas de tratamiento
de piperacilina / tazobactam en infecciones graves causadas por organismos productores de BLEE
sugieren que se debe tener precaución al considerar el tratamiento de tales infecciones con
ceftolozano / tazobactam hasta que los datos clínicos estén disponibles [ 40]. ]
Ceftolozano / tazobactam muestra una potente actividad in vitro contra las especies
de Pseudomonas , aunque la resistencia basal ya es detectable. Entre el 86% y el 95% de
los aislados clínicos de P. aeruginosa muestran una CEM de ceftolozano / tazobactam ≤ 8 μg / ml
[ 18 , 19 , 30 ]. Al evaluar cepas específicamente más resistentes, 60% -80% ceftazidima resistentes
y meropenem resistentes aislados pseudomonal presentaron CIM a ceftolozano / tazobactam de ≤8
μg / ml [ 18 , 19 , 30 ].
Del mismo modo, ceftazidima / avibactam tiene potente actividad antipseudomonal in vitro; El 84% -
97% de los aislados clínicos tuvieron una CIM de ceftazidima / avibactam ≤ 8 μg / ml en varios estudios
grandes [ 20 , 41 , 42 ]. Cabe destacar que, en un estudio sobre aislamientos
de Pseudomonas archivados , recogidos> 10 años antes de la liberación de avibactam, se encontró
una tasa de resistencia del 18% [ 29 ]. Se encontró que la resistencia estaba mediada por la
disminución de la permeabilidad de la pared celular y el aumento del eflujo, en lugar de cambios en la
proteína de unión a la penicilina o nuevas beta - lactamasas. Esto enfatiza aún más la lucha constante

4. de tratar infecciones causadas por MDR Pseudomonasespecies. El mecanismo de eflujo y la
disminución de la permeabilidad de la pared celular pueden representar una amenaza significativa
para el desarrollo de todos los fármacos en el futuro.

8. FARMACOCINÉTICA
Dosificación
Tanto ceftolozane / tazobactam como ceftazidime / avibactam están disponibles solo para uso
intravenoso. Las dosis actualmente aprobadas para pacientes adultos con un aclaramiento de
creatinina estimado> 50 ml / minuto son ceftolozano 1 g con tazobactam 500 mg cada 8 horas y
ceftazidima 2 g con avibactam 500 mg cada 8 horas. Ambas drogas se eliminan principalmente a
través de los riñones, y las dosis deben ajustarse por vía renal (Tabla 4 ). Ambos son dializables y la
dosis que está programada cerca de la hemodiálisis debe administrarse después de la hemodiálisis
en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.
Ceftolozane / Tazobactam

9. La concentración plasmática máxima de ceftolozano se produce alrededor de una hora después del
inicio de la infusión. La vida media plasmática del ceftolozano es de 2.7 horas en adultos sanos no
infectados, y no se produce una acumulación significativa después de dosis múltiples [ 43 ]. Esta vida
media relativamente corta explica la necesidad de administrar una dosis cada 8 horas. El ceftolozano
se excreta a través de los riñones con un metabolismo mínimo y aparece como compuesto parental
en la orina. El aclaramiento de tazobactam, que ha sido ampliamente revisado previamente, no parece
estar influenciado cuando se coadministra el ceftolozano [ 44 ]. Esto contrasta con la administración
concomitante con piperacilina, que conduce a una disminución del aclaramiento de tazobactam con
un aumento correspondiente en el área bajo la curva (AUC) [43 , 45 ]. El volumen de distribución en
estado estacionario del ceftolozano es de 12.9 L, que está cerca del volumen extracelular promedio,
lo que sugiere niveles terapéuticos potenciales en sitios de infección extracelulares. Se encontró que
el volumen de distribución aumentó en pacientes con obesidad y aumentó aún más en pacientes con
infección [ 46 ].
Ceftolozane / tazobactam se está estudiando actualmente para su uso en neumonía. En este contexto,
la farmacocinética en el pulmón se evaluó en voluntarios sanos y se comparó con los de piperacilina /
tazobactam [ 47 ]. La relación de líquido de revestimiento epitelial (ELF) a AUC plasmático de
ceftolozano fue comparable a la de piperacilina (0,48 frente a 0,26, respectivamente). Las
concentraciones de ELF de ceftolozano excedieron los 8 mg / l durante> 60% del intervalo de
dosificación, sugiriendo que el crecimiento de especies de Pseudomonas susceptibles debería
inhibirse en los pulmones. Es de destacar que la concentración de tazobactam fue 2 veces mayor en
ELF cuando se administró con piperacilina en comparación con ceftolozano. Es poco probable que
esto tenga mucha importancia en las infecciones del tracto respiratorio inferior causadas
por Pseudomonas la especie, como tazobactam, agrega poco al efecto antipseudomonal del
ceftolozano, pero puede ser importante cuando se trata Enterobacteriaceae productoras de β-
lactamasa en los pulmones.
Ceftazidima / Avibactam
La farmacocinética de ceftazidima / avibactam es similar a la de ceftolozano / tazobactam. La principal
vía de eliminación es la excreción renal tanto de ceftazidima como de avibactam, lo que da como
resultado niveles elevados de compuestos parentales en la orina. La farmacocinética de la ceftazidima
es conocida por la mayoría de las poblaciones de pacientes [ 48 ]. En resumen, el volumen de
distribución en estado estacionario es de alrededor de 15 L, y solo el 10% -17% del fármaco está unido
a proteínas. La vida media es de aproximadamente 1,5 horas, y las concentraciones plasmáticas
máximas se producen 30 minutos después de la infusión intravenosa de ceftazidima [ 48 , 49 ].

10. Del mismo modo, las concentraciones plasmáticas de avibactam también alcanzan un pico poco
después de la infusión con un máximo observado a los 30-60 minutos después del inicio de la infusión,
seguido de una disminución bifásica [ 50 ]. En el mismo estudio de 32 voluntarios sanos, se encontró
que los ancianos (definidos como de edad ≥65 años) eran hombres pero no mujeres de edad avanzada
con una concentración máxima más baja ( Cmax ) de avibactam en comparación con adultos jóvenes
(definidos como edad de 18-45 años) ; los hombres mayores tenían una Cmax media de 26 μg / ml en
comparación con 34-38 μg / ml en las cohortes de mujeres jóvenes y ancianas [ 50 ] .] Como este era
un estudio pequeño en voluntarios sanos, la relevancia clínica de este hallazgo aún no se ha
determinado. La vida media de avibactam varió de 1.7 a 3.2 horas; esto tendió a ser algo más largo
en los adultos mayores. El volumen de distribución de avibactam varió de 15 L a 24 L [ 50 ].
Incluso en dosis supraterapéuticas, ceftazidima / avibactam no aumentó la duración del intervalo QT
en voluntarios varones sanos [ 51 ]. Se observaron eventos adversos en el 30% de los voluntarios que
recibieron la dosis supraterapéutica de ceftazidima 3000 mg con avibactam 2000 mg. La mayoría
fueron leves e incluyeron náuseas, vómitos y dolor de cabeza [ 51 ].
EXPERIENCIA CLÍNICA
Ceftolozane / Tazobactam
En un estudio cUTI fase II, 86 pacientes recibieron ceftolozano dosificado a 1 g cada 8 horas y 43
pacientes fueron tratados con ceftazidima. Las tasas de curación microbiológica en los brazos de
ceftolozano (83%) y ceftazidima (76%) fueron comparables. Los eventos adversos en los brazos
ceftolozane frente a ceftazidima incluyeron estreñimiento (9% frente a 5%), trastorno del sueño (7%
frente a 5%) y diarrea (4 frente a 7%) [ 52 ].
En los ensayos cUTI de fase III, se comparó ceftolozano / tazobactam (n = 398) con levofloxacina (n
= 402) [ 53 ]. Es de destacar que la resistencia in vitro a la fluoroquinolona al inicio del estudio se
observó en más de una cuarta parte de los uropatógenos, mientras que la resistencia inicial a
ceftolozano / tazobactam solo se encontró en el 2,7% de los aislados. La cura clínica y la erradicación
microbiológica fueron requeridas para el resultado de curado compuesto. Se encontró superioridad de
ceftolozano / tazobactam en comparación con levofloxacina tanto en el análisis de intención de tratar
modificado (mITT) (77% frente a 68%), como en el análisis por protocolo (83% frente a 75%). Por el
contrario, los resultados fueron similares cuando solo se analizaron los pacientes con patógenos
basales levofloxacina sensibles. Las tasas de eventos adversos fueron similares; cefalea en 6% frente
a 5%, estreñimiento en 4% frente a 3% [ 53]
En un estudio fase II cIAI, 83 pacientes fueron aleatorizados a ceftolozano / tazobactam más
metronidazol frente a 39 pacientes a meropenem [ 15 ]. Aunque no fue estadísticamente significativa,
la tasa de curación clínica en la población microbiológicamente mITT (m-mITT) -los pacientes que
recibieron al menos 1 dosis de la medicación del estudio y tenían un patógeno bacteriano aislado de
cultivos- fue numéricamente menor en los pacientes tratados con ceftolozano / tazobactam más
metronidazol; se observó curación clínica en 51 de 61 (84%) pacientes frente a 24 de 25 (96%)
pacientes en el brazo meropenem (diferencia, -12%, intervalo de confianza [IC] del 95%, -35% a
11%). Las tasas de eventos adversos fueron similares [ 15 ].
En 2 grandes ensayos controlados aleatorios de cIAI de fase 3 multicéntricos, los pacientes se
asignaron al azar a ceftolozano / tazobactam más metronidazol (n = 389) frente a meropenem (n =
417) [ 16] Se observó nuevamente una tasa de curación numéricamente menor en el análisis m-mITT:
83% frente a 87% (diferencia ponderada, -4,2%, IC 95%, -9% a 0,5%) en pacientes tratados con
ceftolozano / tazobactam más metronidazol frente a meropenem , respectivamente. Sin embargo, esta
diferencia no fue estadísticamente significativa y el IC del 95% no incluyó el límite a priori de no

11. inferioridad de una diferencia del 10%. Es de destacar que en pacientes con insuficiencia renal
moderada (aclaramiento de creatinina, 30-50 ml / minuto), se observó una tasa de curación
numéricamente menor en el ensayo de infección intraabdominal de fase 3: 11 de 23 (48%) en el
ceftolozano / tazobactam más brazo de metronidazol versus 9 de 13 (69.2) en el brazo meropenem. La
disminución de la tasa de curación en los pacientes de ≥65 años (69% frente a 82%) también se
consideró secundaria a los cambios en el aclaramiento renal. Los eventos adversos informados
incluyeron hipocalemia (2,9%), cefalea (2,5%) y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa
(2,5%) y aspartato aminotransferasa (1,6%) [ 16 ].
Ceftazidima / Avibactam
En un ensayo de fase 2 con cUTI, 68 pacientes recibieron ceftazidima / avibactam y 67 fueron
aleatorizados a imipenem / cilastatina [ 54 ]. La dosificación fue de 500 mg de ceftazidima y 125 mg
de avibactam cada 8 horas. Más del 90% de los pacientes estaban infectados con E. coli. En la
población clínicamente evaluable (n = 64), se observó una respuesta clínica favorable en 24 de 28
(86%) de los pacientes en el grupo de ceftazidima / avibactam frente a 29 de 36 (81%) en el brazo de
imipenem / cilastatina. Las respuestas microbiológicas se evaluaron en la población
microbiológicamente evaluable (n = 62); 19 de 27 (70%) pacientes tuvieron una respuesta
microbiológica favorable en el grupo de ceftazidima / avibactam frente a 25 de 35 (71%) en el brazo
de imipenem / cilastatina. Los eventos adversos graves relacionados con la droga fueron poco
frecuentes: 1 de los 68 (1,5%) pacientes tratados con ceftazidima / avibactam desarrolló insuficiencia
renal aguda y otro paciente desarrolló diarrea.
Un ensayo cIAI fase 2 comparó ceftazidima / avibactam más metronidazol (n = 101) frente a
meropenem (n = 102) [ 17 ]. Tenga en cuenta que la dosis para este ensayo fue 4 veces mayor que la
dosis en el estudio de UTI; Se administraron 2 g de ceftazidima con 500 mg de avibactam cada 8
horas. Esta también es la dosis que se recomienda en el prospecto para pacientes con función renal
normal. Las tasas de respuesta clínica fueron comparables en la población de m-mITT: 82% (70/85
pacientes) en el grupo de ceftazidima / avibactam más metronidazol frente al 88% (79/89 pacientes)
en el brazo de meropenem (diferencia, -6,4%; 95% IC, -23.8% a 6.0%). En este ensayo, el patógeno
predominante también fue E. coli, que representa el 69% de GNB. Los efectos secundarios
gastrointestinales como náuseas (10% frente a 6%), vómitos (14% frente a 5%) y dolor abdominal (8%
frente a 3%) fueron más frecuentes en el grupo de ceftazidima / avibactam más metronidazol que en
el grupo meropenem [ 17 ]. Esto fue probablemente debido al componente metronidazol de la
terapia. Los resultados combinados de 2 ensayos de fase 3 que compararon ceftazidima / avibactam
más metronidazol versus meropenem en pacientes adultos hospitalizados con cIAI se presentaron
recientemente [ 55 ] .] De nuevo, se estableció la no inferioridad al meropenem. En el análisis de mITT,
el 83% de 520 pacientes en el brazo de ceftazidima / avibactam más metronidazol tuvieron una cura
clínica, en comparación con el 85% de 523 pacientes que recibieron meropenem. En la población
clínicamente evaluable, las tasas de curación clínica fueron más altas: 92% frente a 93% en los brazos
de ceftazidima / avibactam más metronidazol frente a meropenem, respectivamente
[ 55 ]. Notablemente, el análisis de subgrupos indicó que los pacientes con insuficiencia renal
moderada (depuración de creatinina estimada entre 30 y 50 ml / minuto) tenían menores tasas de
curación en el brazo de ceftazidima / avibactam más metronidazol (45%) frente al brazo de meropenem
(74%). Esto puede haber sido secundario a un retraso observado en el reajuste de la dosis a la dosis
completa en pacientes con recuperación de la función renal [ 56] Es importante destacar que la
estrategia de dosificación utilizada en estos ensayos de cIAI de fase 3 para la insuficiencia renal
moderada fue 1000/250 mg de ceftazidima / avibactam cada 12 horas. Las recomendaciones actuales
del prospecto son la administración de 1000/250 mg de ceftazidima / avibactam cada 8 horas a
pacientes con insuficiencia renal moderada.
CONSIDERACIONES FORMULARES

12. Tanto el ceftolozano / tazobactam como la ceftazidima / avibactam serán los más útiles en el
tratamiento de infecciones causadas por MDR GNB. La necesidad de estos agentes es limitada en
pacientes con cUTI y cIAI causado por bacterias con un patrón de susceptibilidad más favorable. Sin
embargo, la incidencia de MDR GNB está aumentando a un ritmo alarmante, y estos 2 agentes
representan adiciones importantes a los antibióticos actualmente disponibles.
Para ambos medicamentos existe un problema de resistencia in vitro preexistente. Los porcentajes de
Enterobacteriaceae y PseudomonasEs probable que las especies que son resistentes a estos
antibióticos aumenten drásticamente después de su uso clínico generalizado, como lo ha hecho con
prácticamente cualquier otro antibiótico. Necesitamos datos clínicos confiables para evaluar el papel
de ceftazidima / avibactam en el tratamiento de CRE. Sin embargo, extrapolando de su actividad in
vitro, su perfil de seguridad y la eficacia clínica conocida de los antibióticos β-lactámicos, existe una
gran promesa de que los resultados de los pacientes infectados con CRE productor de KPC
mejorarán. Sería terrible si perdiéramos la oportunidad de tratar a futuros pacientes críticamente
enfermos debido al uso excesivo en pacientes con infecciones causadas por organismos más
susceptibles. Por lo tanto, la introducción en formularios hospitalarios debe considerarse con sumo
cuidado y deben establecerse las restricciones apropiadas. La necesidad de ceftolozano / tazobactam
o ceftazidima / avibactam variará mucho de un hospital a otro, dependiendo de la población a la que
atienden y específicamente de su antibiograma local. Los hospitales que tienen bajas tasas de
resistencia a múltiples fármacos en sus cepas aisladas de P. aeruginosa y Enterobacteriaceae tendrán
una necesidad limitada de estos medicamentos.
En resumen, ceftolozane / tazobactam y ceftazidima / avibactam son combinaciones de segunda
generación de inhibidores de cefalosporina / β-lactamasa con potencial para mejorar los resultados de
pacientes infectados con MDR GNB. Se necesitan ensayos aleatorios específicos de patógenos para
determinar la eficacia en esos entornos. Si se usa en exceso, es probable que la resistencia
generalizada evolucione rápidamente mediante la selección de cepas resistentes.
Notas
Renuncia. Las organizaciones de financiamiento no participaron en el diseño y la realización del
estudio; la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; o la preparación, revisión o
aprobación del manuscrito. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa
necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ni del Departamento
de Asuntos de Veteranos.
Soporte financiero. D. v. D. fue respaldado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas (NIAID) de los NIH (números de premio UM1AI104681 y 1R21AI114508). Los fondos e
instalaciones provistos por el Departamento de Asuntos de Veteranos de Cleveland, la Revisión de
Mérito de Asuntos de Veteranos (número de premio del programa 1I01BX001974) y el Centro de
Educación e Investigación Clínica Geriátrica VISN para RAB apoyaron este trabajo. Este trabajo
también fue apoyado por fondos del NIAID del NIH (números de premio R01AI063517 y R01AI100560
a RAB), y por medio del Grupo de Liderazgo de Resistencia a Antibióticos bajo el número de premio
NIH UM1AI104681, y el número de premio NIH R01AI072219.
Posible conflicto de intereses. RAB ha sido investigador de subvenciones y recibido subvenciones
de AstraZeneca, Merck, Melinta, Steris, NIH y Veterans Affairs Merit Review. D. v. D. se ha
desempeñado como consultor de Sanofi-Pasteur, Tetraphase, Actavis y Astellas, y ha recibido fondos
de investigación de Scynexis y Steris. Ambos autores presentaron el Formulario ICMJE para la
Divulgación de Posibles Conflictos de Interés. Se han revelado los conflictos que los editores
consideran relevantes para el contenido del manuscrito.