fisiopatologia de la lesion hepatica por farmacos

1. LESIÓN HEPÁTICA
INDUCIDA POR
FÁRMACOS Y
TOXINA

2. Principal órgano metabolizador de fármacos y detoxificador del cuerpo, el hígado
esta sujeto a padecimientos de lesiones por una serie enorme de sustancias
químicas terapéuticas y ambientales.
La lesión puede ser por:
• Toxicidad directa
• Conversion hepatica
• Mecanismos inmunitarios
• Farmacos o toxinas (incluirse en el dx diferencial)

4. Reacciones a los fármacos
Predecibles (intrínsecas):
• Afectan a todos los sujetos de forma
dependiente de la dosis
Impredecibles (idiosincrásicas):
• Dependen de idiosincrasias del huésped
• Respuesta inmunitaria al estimulo
antigénico
• Velocidad en que la sustancia puede ser
metabolizada
Pueden ser inmediatas o tardar de semanas a meses en producirse
• Una hepatotóxica clásica y predecible es el
paracetamol  insuficiencia hepática
aguda
• No es el paracetamol metabolitos P-
450
• Daño  hepatocitos centrolobulillares
englobar lobulillos.
Fármacos que pueden causar reacciones
idiosincrásicas
• Clorpromacina colestasis  metabolismo
lento
• Halotano y derivados hepatitis inmunitaria
mortal  exposición repetida

5. ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO
HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA.-
• Principal causa: consumo excesivo de alcohol.
• Produce 5.9% fallecimientos en todo el mundo.
>Frecuencia conduce------- muerte y hepatopatía crónica.
• Hay 3 formas distintas:
1) Esteatosis/ cambio graso
2) Esteatohepatits alchólica
3) Fibrosis ------ cirrosis

6. ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO
HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA.-
• Principal causa: consumo excesivo de alcohol.
• Produce 5.9% fallecimientos en todo el mundo.
>Frecuencia conduce------- muerte y hepatopatía crónica.
• Hay 3 formas distintas:
1) Esteatosis/ cambio graso
2) Esteatohepatits alchólica
3) Fibrosis ------ cirrosis

7. Patogenia
Efectos nocivos del alcohol y sus subproductos
sobre la función hepatocelular.
Ingesta a corto plazo 80 g de alcohol durante uno
o varios días produce= ESTEATOSIS HEPÁTICA
LEVE Y REVERSIBLE
Riesgos
Lesión hepática grave: 80 g o más de etanol al día
y la ingesta diaria de 160 g o más durante 10-20
años.
10-15% alcohólicos= cirrosis
Otros factores que influyen en la
gravedad de la hepatopatía alcohólica
son:
• Sexo: > px son hombres pero son
más susceptibles las mujeres
Estrógenos aumentan
permeabilidad
intestinal a las
endotoxinas.

8. • Diferencias étnicas y genéticas: + alta en afroamericanos.
• Comorbilidades
INGESTA EXCESIVA DE ALCOHOL provoca:
 Esteatosis
 Disfunción de mitocondrias
 Microtúbulos
 Emmbranas celulares
 Estrés oxidativo
 Lesión resultante
• Inflamación
• Muerte de los hepatocitos

9. Mecanismos que subyacen la lesión de los hepatocitos y hepatitis alcohólica son:
• Acetaldehído: altera la función del citoesqueleto y la membrana y posiblemente produce:
neoantígenos.
• Inducción de CYP2E1. Produce ERO que dañan las proteínas celulares, membranas,
mitocondrias, efectos que promueven la apoptosis.
• Metabolismo de la metionina. Disminuye concentraciones de glutation, sensibiliza el
hígado, puede inducir la respuesta al estrés del RE plasmático.

10. Morfología
Cambios característicos hepatopatía alcohólica comienzan:
• Zona centrolobulillar 3,
• se extienden hacia los espacios portales + la gravedad de la
lesión.
ESTEATOSIS HEPÁTICA= HÍGADO GRASO
• Gotitas de lípidos en los hepatocitos comienza, con pequeñas gotas, se fusionan en
gotas grandes, distienden el hepatocito, empujan el núcleo hacia un lado.
Macroscópicamente.
• + tamaño
• Blando
• Amarillo
• Graso

12. ESTEATOSIS 2 formas
Macrovesicular
Microvesicular
• + predominante
• Degeneración espumosa
alcohólica, se observa en el
consumo de alcohol
Se asocia:
lesiones del RE
y mitocondrial

13. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica.
Hepatocitos balonizados: hepatocitos lesionados e hinchados con citoplasma
claro y daño citoesquelético (hialinade Mallory cuando es extenso) o gotitas de
grasa.
o hialina de Mallory puede reflejar un intento fallido de secuestrar y degradar las
proteínas citoplásmicas dañadas.
Inflamacióny necrosis: Presencia de neutrófilos, pueden rodear a los hepatocitos
balonizados. (sobre todo si contienen hialina de Mallory).
Infiltrados linfociticos lobulillares y portales, aumento de macrófagos en espacios
portales y parénquima lobulillar. Necrosis/ apoptosis irregular.
Fibrosisperivenular/pericelular: esteatohepatitis acompañada de fibrosis. inicia
en la zona acinar 3 como fibrosis pericelular o perisinusoidal “alambre de gallinero”.
Progresa a fibrosis portal/periportal--fibrosis y cirrosis en puentes(micronodular-
”cirrosis de laénnec)

14. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica.
Figura 18.19 A Hepatitis alcohólica con células inflamatorias agrupadas que marcan el sitio de un hepatocito necrótico. La hialina de
Mallory está presente en otro hepatocito (flecha).

15. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica.
Figura 18.19 B. Hepatitis alcohólica con muchos hepatocitos balonizados (puntas de flecha). También se reconocen agrupaciones
de células inflamatorias; el recuadro muestra inmunotinción para las queratinas 8 y 18 (marrón). y la mayoría de los hepatocitos,
incluidos los que tienen vacuolas de grasa, muestran una tinción citoplásmica normal, pero en la célula balonizada (flecha) las
queratinas ubicuitinadas se colapsan en hialina de Mallory, dejando el citoplasma «vacío». (Por cortesía de la Dra. Elizabeth Brunt,
Washington University, St. Louis, Mo.).

16. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica.
Figura18.20 Cirrosis alcohólica. A La nodularidad difusa característica de la superficie es inducida por la cicatrización
fibrosa subyacente. El tamaño medio del nódulo es de 3 mm en esta vista en primer plano, característica de cirrosis
«micronodular» por hepatopatía alcohólica. El tinte verdoso está causado por colestasis. B. Microscópicamente, esta
cirrosis se caracteriza por pequeños nódulos atrapados en tejido fibroso teñido de azul; la acumulación de grasa ya no
se observa en esta etapa «quemada». (Tinción tricrómica de Masson.)

17. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica.
Figura 18.18 Esteatosis y fibrosis alcohólica. Una mezcla de gotitas de grasa pequeñas y grandes ( que se ven como vacuolas
claras) es más prominente alrededor de la vena central y se extiende hacia fuera hasta los espacios porta. Algo de fibrosis (tinción
azul) está presente en un patrón de alambre de gallinero perisinusoidal característico. (Tinción tricrómica de Masson.) (Por cortesía
de la Dra. Elizabeth Brunt, Washington Univer sity, St. Louis, Mo.)

18. Características clínicas
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planet in the Solar System
ESTEATOSIS HEPATICA HEPATITIS ALCOHOLICA
Hepatomegalia
Disfunción hepática grave e
inusual.
Aguda: Después de consumo
excesivo de alcohol.
Malestar
Anorexia
Perdida de peso
Dolor en la parte superior del
abdomen
Hepatomegalia dolorosa.
HEPATOPATIA ALCOHOLICA:
GOT mayor que GPT 2:1
Elevación leve de la bilirrubina y
fosfatasa alcalina sérica.
Hiperbilirrubinemia.
Aumento de aminotransferasas
séricas.
Incremento de fosfatasa alcalina
Leucocitos, neutrofilia.
Tx: abstinencia al alcohol y
dieta adecuada

19. Pronostico de hepatitis:
Muerte entre 10 y 20% en cada episodio.
Cirrosis: en 1/3 de los pacientes en pocos años.
Tratamiento inicial de hepatitis alcohólica:
Nutrición adecuada.
Cese total del consumo del alcohol.

20. Manifestaciones clínicas de Cirrosis alcohólica:
• Disfunción hepática.
• Aminotransferasas séricas elevadas.
• Hiperbilirrubinemia, elevación variable de
la fosfatasa alcalina sérica.
• Hipoproteinemia (globulinas, albumina y
factores de coagulación)
• anemia
Biopsia hepática: 10-20% de los casos de
sospecha de cirrosis presentan otros procesos
patológicos.
Detección de cirrosis: autopsia

21. Pronostico a largo plazo de alcohólicos con
hepatopatías:
Supervivencia a los 5 años:
90% en abstenidos que no presentan ictericia,
ascitis, hematemesis.
50-60% en los que continúan bebiendo.
ENFERMEDADES AVANZADAS- CAUSA DE
FALLECIMEINTOS:
 Coma hepático.
 Hemorragia digestiva masiva.
 Infección intercurrente.
 Síndrome hepatorrenal.
 Carcinoma hepatocelular (riesgo de desarrollar tumor
en cirrosis 1-6% anual)

22. Esteatosis no
alcoholica

23. Presencia de hígado graso en individuos que no
consumen alcohol o lo hacen en pequeñas cantidades
Patogenia
Se desconocen los mecanismos exactos
• Resistencia a la insulina
• Asociaciones con variantes genéticas y microbiana
intestinal
• Dietas ricas en fructosa  Mayor riesgo de fibrosis
relacionada con la ENA
• Dieta en grasas  Grasas trans  Daño hepático
• Apnea  Obesidad  Progresión de la enfermedad

24. Resistencia a la
insulina
* Aumenta su masa de tejido
adiposo visceral
* Disfuncional
Aumenta la liberación de ácidos grasos  Hiperactividad de la lipoproteína lipasa
Hormona adiponectina  lo que disminuye la oxidación de los ácidos
grasos libres por el músculo equelético  Aumenta la captación de
ácidos grasos libres en los hepatocitos, donde estos se almacenan
como triglicéridos

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Morfología
Para su diagnostico es necesario la presencia de:
• Esteatosis
• Inflamación
• Hepatocitos balonizados: se trata de hepatocitos lesionados e hinchados con citoplasma claro y
daño citoesquelético que, cuando es extenso, determina la formación de hialina de Mallory,
madejas enmarañadas de filamentos intermedios, que están parcialmente degradadas y
ubicuitinadas
• Fibrosis  alrededor de la vena cava central (fina telaraña), su progresión se manifiesta como:
Fibrosis portal
Fibrosis en puente y cirrosis

26. Caracteristicas clínicas
 Px asintomáticos aunque sus concentraciones séricas de GOT y
GPT estén elevadas
 Síntomas inespecíficos: Fatiga, dolor abdominal en el lado derecho
causado por la hepatomegalia
 Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)  Carcinoma hepatocelular
 Enfermedad cardiovascular  Muerte en pacientes con EHNA
El objetivo del tratamiento de los px con una EHNA es prevenir o
revertir la fibrosis, corrigiendo los factores de riesgo como la
obesidad y la hiperlipidemia y tratar la resistencia a la insulina

27. Deficiencia de a1- antitripsina
Glucoproteína plasmática de 394 aminoácidos Hepatocitos
Función principal: inhibición de proteasas (elastasa de neutrófilos,
catepsina G y proteinasa 3)
Trastorno autosómico recesivo a1-antitripsina circulante
Enfisema pulmonar
Hepatopatía

28. Patogenia
 Mutación en PiZ
 Mal plegamiento del polipéptido mutante Estrés en el retículo endoplásmico
Apoptosis
Morfología
 Inclusiones globulares citoplásmicas u ovaladas en los hepatocitos