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LEUCEMIA AGUDA
- 1.
- 2. Generalidades - “Leucemia deblastos” - ¿Qué son? - Proliferación desordenada - 3-5 casos por cada 100 000 - Causa más frecuente de muerte por neoplasia en niños
- 3. Etiología - Causa precisa desconocida -Proliferación clonal a partir de una célula progenitora - Activación multifactorial de oncogenes Posibles: - Derivados del benceno - Radiaciones ionizantes Fármacos: - Alquilantes Retrovirus: - HTLV I y II Padecimientos con alteraciones cromosómicas: - Síndrome de Fanconi - Trisomía del cromosoma 21
- 4. Fisiopatología Genes reguladores Cambios Mecanismos de control negativodel crecimiento clonal mutante Falla Sobreproducción sin sentido de células incapaces de madurar y funcionar normalmente Desplazamiento de precursores medulares normales e invasión al resto de órganos Efectos devastadores de la enfermedad
- 5. Células malignas - Madurancon lentitud y de manera incompleta - Ciclo celular prolongado - Sobreviven más que las normales - No cumplen con su misión ordinaria
- 6.
- 7. ¿Cómo identificar? LA-M2 Relaciónnucleocitoplasmática variables Cromatina Lisa Núcleos grandes Médula Frotis de sangre Bastones de Auer Tinción MGG
- 8. Mieloblástica inmadura (M1) Nucleolos prominentes Gránulosazurófilos finos en citoplasma
- 9. Promielocítica hipergranular (M3) Granulacióncitoplasmática que puede ir de fina a gruesa Núcleos bilobulados Múltiples cuerpos de Auer “en empalizada” Gránulos sobre núcleo
- 10. Mielomonoblástica (M4) Granulación azurófila del citoplasma Núcleosgrandes, lobulados, irregulares
- 11. Monoblástica pura (M5) Citoplasmaabundante Núcleo irregular 5b: núcleos arriñonados Finas granulaciones
- 12. Eritroleucemia (M6) Eritroblasto deforma circular con núcleo regular Citoplasma basófilo Halo blanco
- 13. Megacarioblástica (M7) Núcleos grandescon cromatina laxa Células de aspecto heterogéneo Citoplasma escaso, intensamente basófilo
- 14. Mieloblástica diferenciada mínimamente (M0) Nose observan cuerpos de Auer Núcleos redondos
- 15. Linfoblástica “típica” (L1) Blastosde tamaño uniforme Escaso citoplasma Nucleolos poco visibles Cromatina homogénea
- 16. Linfoblástica “atípica” (L2) Blastosgrandes Núcleo irregular 1 a 2 nucleolos visibles Citoplasma con basofilia variable Citoplasma intermedio
- 17. Parecida al linfomade Burkitt (L3) Blastos grandes Vacuolas citoplasmáticas abundantes Citoplasma basófilo
- 18. Errores diagnósticos Las equivocacionesmás frecuentes son: - L1 y M0 - L2 y M0 - L1 y M1 - L2 y M1 - No reconocer las variantes M0 y M7 - No distinguir entre M3 y M4
- 20. Alteraciones cromosómicas (LAM>50%) Tipo LA t(4:11)(q21;q23) LAM-M4 t(8:21)(q22.1;22.3) AML1/ETO LAM-M2 t(15;17)(q22;q11.2) PML/RAR-α LAM-M3 inv(16)(p13.2q.2q22) LAM-M4Eo Cromosoma philadelphia: t(9qt:22q)(q34.1;q11.2) Gen BCR/ABL (Breakpoint cluster region/Abelson) LAL Gen MLL (Mixed lineage leukemia) (11q23) LAM/LAL Biomarcadores CBF-AML, NPM-1, CEBPA LAM FLT3 (<20% LAM), WT1, RUNX1, TET2 LAM Clasificación citogenética
- 21. Cuadro clínico - Leucocitosis(50%), normales (25%), leucopenia (25%)
- 22. Diagnóstico Extendidos de sangreperiférica o aspirados de médula ósea Tinciones pancromáticas: May-Grunwald-Giemsa, Wright o Romanowsky
- 23. Tratamiento Alquilantes Ciclofosfamida, clorambucilo,busulfano y nitrosureas Antimetabolitos Metotrexate, 6-mercaptopurina, arabinósido de citosina, 6-tioguanina, hidroxiurea y azatioprina Sustancias que se fijan a DNA Antraciclinas (daunorrubicina, adriamicina, mitoxantrona, idarrubicina) Inhibidores de la mitosis Alcaloides de la vinca (Vincristina, vinblastina, vindesina) Inhibidores de la topoisomerasa II Etopósido, tenipósido, topotecán Misceláneos Corticoides, L-asparaginasa, INF, desoxicoformicina (pentostatina), 2 cloro-desoxiadenosina (cladribina), fludarabina, ATRA
- 24. Otros Profilaxis: - Antibióticos (cotrimoxazol,quinolonas) - Antimicóticos (fluconazol, itraconazol) - Inhibidores de la fibrinólisis (ácido ε-aminocaproico) - Concentrados plaquetarios
- 25. Pronóstico Leucemia aguda linfoblástica -90% de los pacientes (niños) logran la remisión completa de la enfermedad - > 60% logran sobrevivir más de 5 años después del diagnóstico, libres de enfermedad Leucemia aguda mieloblástica - 60-70% de probabilidad para la remisión completa - Supervivencia a 5 años es del 20% - Pronóstico más sombrío
- 26. Leucemia aguda linfoblástica -Leucemia tipo T - + hiperleucocitosis - LAL con antígenos mieloides - BCR/ABL Mal pronóstico Curso menos agresivo- De estirpe B
- 27. Pacientes con riesgo“habitual” o “normal”
- 28. Fases Inducción a la remisión Destruirla mayoría de células leucémicas Recuperar hematopoyesis normal Vincristina, prednisona, asparaginasa Tratamiento posremisión ¿BCR/ABL? Imatinib, dasatinib Células residuales Células en reposo Preventivo de leucemia meníngea “profilaxis del SNC” Metotrexato, arabinósido de citosina y corticoides Tratamiento de continuación “mantenimiento de la remisión” Destruir vestigios Mercaptopurina, metotrexato
- 29. Leucemia aguda mieloblástica Induccióna la remisión Desaparecer clínica y cuadro leucémico Arabinósido de citosina con un antracíclico Posremisión AC dosis altas + Asparaginasa Trasplante de células hematopoyéticas Continuación Fármacos citorreductores por 24-36 meses
- 30. Formas específicas M3: genPML/RAR- α Responde a dosis altas de ATRA, remisión hasta el 90% Esquema combinado con antracíclicos M4 y M5: Infiltración a SNC más frecuente Quimioterapia intratecal Inhibidores de topoisomerasa II M7: remisiones a dosis bajas de citarabina
- 31. Leucemias bifenotípicas yde linaje mixto ● Poco frecuentes ● 3-5% ● Características inmunofenotípicas de células precursoras linfoides y mieloides ● Protocolo de tratamiento de LAL ● Pronóstico desfavorable ● Requieren trasplante de células hematopoyéticas
- 32. Otras alternativas terapéuticas G-CSFo GM-CSF: útiles en LAM Acortan duración de neutropenia iatrogénica No favorables en tratamiento antileucémico Eltrombopag, romiplistim: Acortan duración de trombocitopenia iatrogénica Útiles en LAM Anticuerpos monoclonales anti-CD20, CD22 y CD19: Útiles en LAL Trasplante de células hematopoyéticas: Recurso imprescindible en LAM Mejor en primera remisión
- 33. Bibliografía Ruiz Argüelles, G.J. Fundamentos de Hematología. Editorial Médica Panamericana. 5ta Edición. 2014. México.
Notas del editor
- #3 leucemia sangre blanca: por que hay un aumento de leucocitos en sangre, hay muchos blastos en MO que empiezan a salir a la sangre, así en la leucemia vemos muchos blastos, y menos cantidad del resto de las células aguda: se conserva por razones históricas los px con agudas vivian menos que con las crónicas , situación que ha cambiado por completo gracias al tratamiento cada vez más eficaz leucemia de blastos sería el termino mas adecuado dado a aque en estos trastornos el tipo predominante de celula maliga proliferante es una cella inmadura poco diferenciada conocida como blasto Que son? grupo heterogeneo de padecimientos que suponen la proliferación desordenada de una clona de celulas hematopoyeticas letalidad anual es de ... causa de muerte mas frecuente x neoplasia…. siendo la mas frecuente la linfoblastica, mientras la mieloblastica en adultos
- #4 la proliferacion clonal x medio de divisiones sucesivas a partir de una celula progenitora constituye el origen de las leucemias agudas tanto linfo como mielo activación de oncogenes como MLL, MYC, ABL, BCL-2, RAS, o formación de genes quiméricos como BCR/ABL, PML/RAR-a, AML1/ETO alquilantes: farmacos usados en quimioterapia ej: ciclofosfamisa, Dañan DNA, son leucemias agresivas Virus linfotrópico T humano Proliferación clonal a partir de una célula progenitora constituye el origen de las LA agenetes que han tenido enfermedad hematologico como el sindrome mielodisplasico
- #5 la falla de mecanismos de control negativo del crecimiento clonal mutante casi siempre se deben a cambios en los genes reguladores el problema es cuando los blastos ocupan gran parte de la medula osea desplazan las celulas hematopo.. nromales, entonces la MO no tiene espacio para fabricar las celulas normales de la sangre: por eso la anemia, trombocitopenia, neutropenia (citopenias “pocas celulas”)
- #7 M3 es la LAM más común en méxico y se asocia con CID, esto además nos sirve para conocer el pronsotico de la enfermeda d M0 y m7 estrictamente no pueden ser diagnosticadas solo con bases puramente morfológicas, sino que se necesitan estudios adicionales
- #8 tincion MGG estructuras baliciformes multioles en su citoplasma - cuerpos de Auer, se forman por coalescencia de granulos citoplasmaticos M2: mieloblastica madura pueden ser nucleos iiregulares se aprecian los nucleolos
- #10 izquierda: promielocitos con nucleos bilobulados es un aspirado nucleo irregular
- #11 Reacción tintorial citoplasmatica azul grisacea + trama cromatínica mas abierta
- #13 relacionada tambien con sindrome de Down
- #14 megacarioblastos, celulas redondeadas irregulares pseudopodos y vacuolas M7 relacionada con Síndrome de DOWN
- #15 nucleos redondos Los blastos poseen un tamaño medio con núcleos redondos y cromatina esparcida: presentan cierto grado de basofilia y no se observan los cuerpos de Auer
- #16 mas frecuente en niños reducidos
- #17 mas frecuente en adultos linfoblastos y linfocitos reactivos cromatina reticular “citoplasma intermedio “
- #18 Cromatina finamente punteada y homogenea
- #19 cuando solo se ocupa la morfologia para el dx en el 20% de los casos No diferenciar un M5a con un linfoma centroblástico en fase leucemica si solo ocupamos clasificacion morfologica se dice que 1 de cada 5 casos será erróneo, y el problema va ser con el tratamiento a la cual se le dará un tratamiento inadecuado
- #20 la morfologia tiene limitaciones, por eso nos complementamos con la inmunologica saber que tipo de inmunofenotipo de leucemia nos ayuda saber el diagnostico y tx y pronostico han permitido: reconocer estirpes o tipos celulares que dificilmente podrian clasificarse mediante metodos morfologicos establecer subgrupos inmunologicos en poblaciones celulares normales definir poblaciones celulares con propiedades biologicas especificas por tanto, mediante estos metodos es posible recoocer ag de membrana o en el citoplasma de las celulas, algunos especificos para las poblaciones celulares Para identificar estos ag se dispone de heteroantisueros contra ig de spuerficie o citoplasmaticas y de multiples ac monoclonales que identifican ag citoplasmaticos o membranales algunos AcMo son especificos para detemrinada linea celular e incluso para un estadio concreto de maduración, otros detectan mas ampliamente distribuidos la seleccion propiada de acmo permite establecer el orgien de la mayoria de las leucemias , resultando de gran ayuda cuando morfologia no es concluyente se utilización dilución de fluorescencia del reconocimiento de la reacción antigeno-anticuerpo LAL T cd2 antigeno que aparece en la maduración temprana Cd34 que se expresa selectivamente en celulas madre productoras de hematopoyesis, CD45, proteina que tiene rol importante en la regulación de la diferenciación celular, en la leucemia hay pérdida de expresión de este tdt: terminal desoxinucleotidil transferasa, polimerasa de ADN especializada expresada en células linfoides inmaduras, pre-B, pre-T LAL B pro b Cd79 que forma un complejo con los receptores de linfocito b… cd10- Antígeno Común de la Leucemia Linfoblástica Aguda HLA isotipo DR: es un receptor de superficie celular MHC clase II cd38 se expresa tambien en mieloma multiple mieloblastica CD13 que se expresa especificamente en células mielomonociticas, al igual que cd33 se expresan en todos las mielo excepto M6, tambien se les conoce como antigenos panmieloides cd117: expresado por las celulas pluripotenciales de la MO se sobre expresa tambien en otros canceres como en el GIST, de igual manera tiene relación con la diferenciación daratumumab tiene como diana el cd38 y rituximab el cd20
- #21 la respuest a tratamiento es mejor en sujetos que no presentan alteraciones cromosomicas q brazo larga p brazo corto 8:21, 15:17, inv 16 tienen pronostico menos sombrio con > prob de remision y supervivencia alteracion cromosomica frecuente philadelphia: parte del gen region de fratura en cromosoma 22 se fusiona con parte del gen abl del cromosoma 9 este gen quimerico codifica sintesis de proteinas p190 carac de a linfoblastica aguda y p210 caracteristica de la mieloide cronica (funcion tirosin cinasa) aparece en el 2% de los enfermos de linfo infantil y 25% en adulto, pronostico sombrio Gen MLL alterado en las dos leucemias sobretodo cuando es secundario a empleo de farmacos inhibidores de toposomerasa II: etopósido cuando es LAL de estirpe B es pronocisto sombrio Como resultado de la t(15;17) en el cromosoma 15 se interrumpe el gen PML, previamente desconocido, y en el cromosoma 17 se interrumpe el gen de la cadena_a del receptor del ácido retinoico (RARa ) los primeros biomarcadores son los de pronostico mas faborable los segundo bm son de pronsotico pobre y poca respuesta tx CBF core bindin factor de leucemia aguda NPM1=nucleofosmina FLT3: proteina que pertenece a la familia clase III de receptor tirosina quinasa WT1: factor de trancripcion, proteina de tumor wilms RUNX1 factor de transcripcion asociada a M2 TET2: se encuentra asociado a sindrome mielodisplasico, leucemia aguda y cronica mieloblastica cuando se emplean las 3 clasificaciones se puede efectuar un diagnostico preciso y un tx adeacuado
- #22 hemorragia pro la trombocitopenia (por invasión de medula osea) o por coagulopatía por consumo (en casos de leucemia promilocitica M3) anemia se debe a la invasion tumoral de MO (mas grave en linfoblastica) es un dato de buen pronostico cuando es leucemia linfoblastica infantil , cansancion debilidad, palidez Síndrome infiltrativo supone crecimiento de ganglios, bazo o hígado, adenopatia y hepatoesplenomegalia, cuando infiltra SNC podemos tener dolores de cabeza, e incluso alteraciones de la visión, tambien se han visto lesiones cutaneas cuando es componente monoblastico infiltran las encias con mayor frecuencia que Linfoblastico la expansión de cavidad medular por la proliferación celular monoclonal- dolor oseo crecimiento del TIMO cuando es por LAL tipo T visible en la rx de torax luecocitos: por ende nunca debe descartarse la idea de LA cuando leucos son normales citopenias neutropenia que dará fiebre e infecciones por las pobres defensas
- #23 de primera instancia podemos ver la citometria donde podemos encontrar por ejemplo neutropenia o leucocitosis , anemia, trombocitopenia Vemos el frotis de sangre periferica, y si vemos blastos nos vamos aspirado de medula osea Sin dificultad cuando la invasión en sangre periférica es grave (LAL) citometria de flujo ¿Dudas? Estudio de médula ósea (Idealmente biopsia-aspirado) se punciona en cresta iliaca , Aguja de Jamshidi 20% : diagnóstico certero Cuerpos auer = dx inequivoco de LAM Se requiere que más del 20% de las células nucleadas sean blastos (MO), la identificación de proteinas de fusión PML/RAR a, AML1/ETO, BCR/ABL u otras por medio de biologia olecular empleando reaccion en cadena de polimerasa PCR permite establecer el diagnostico como la variedad de leucemia y es util en el seguimiento de los pacientes, para identificar la enfermedad residual minima una vez lograda la remisión completa del padecimiento
- #24 siempre por un hematologo/oncologo capacitado nitrosureas ( BCNU, CCNU ATRA acido transretinoico
- #25 cuando se preve que van a generarse graulocitopenias o trombocitopenias iatrogénicas o ambas transfusiones de concentrados plaquetarios (4 unidades/m2) cuando la trombocitopenia es grave <10-15 x 10 -9 c/24-48 pra evitar los sangrados profusos cateteres centrales de duración prolongada (hickman, tipo Port) facilita venoclisis de medicamentos, las transfusiones disminuyen el riesgo de infección en sitios de venipuntura
- #26 las B mejor pronostico CD20 se pueden tratar con rituximab , cosa que las otras no T son
- #27 para separar entre leucemia T y B Conocer el inmunofenotipo del blasto
- #28 SNC al diagnostico
- #29 fase 1: farmacos que no afecten mayormente la sintesis de DNA, no producen daño a la medula osea normal y actuan rapido, no utiles tx a largo plazo, recuperar el bienestar si es LAL con BCR/ABL, medicamentos inhibidores de tirosin cinasa como imatinib, dasatinib, nilotinib Medicamentos que afecten síntesis de DNA meningea: para destruir celulas alojadas en este sitio, si no se lleva 50% de los enfermos recaeran en el SNC de continuacion medicamentos que interfieren en sintesis de DNA provocandose una mielosupresión son tolerados y se administran hasta 2-3 años consecutivos, ademas se puede ocupar quimio intermitente con vincristina, prednisona, antraciclinas, citarabina, etc
- #30 para prevenir oportunistas (neutropenia periodos) desparecer CL es <5% de blastos en MO o sin blastos en SP, >1000 neutrofilos , se induce hipoplasia medular grave para que posteriormente se recuper medula osea normal transplante de Celula shemato de medula osea o de sp Trasplante celulas… puede ser en MO o SP
- #31 la LA promielocitica o M3 se caracteriza por rearreglos en los receptores alfa del acido retinoico secu a formacion del gen quimerico PML/RAR a resultante de la translocacion cromosomica 15:17, que codifica la produccion de un receptor a mutado para acido retinoico, responde a concentracion muy altas de ATRA codifica un receptor alfa mutado para el acido retinoico en las de componente monocitico m4 y m5, infiltracion a SNC es mas frecuente
- #32 3-5 de todas las leucemias solo el 10% de los pacientes estarán vivos a 60 meses despues de haber hecho el diagnóstico