Conferencia en el XVII Congreso Nacional de Medicina Interna

2. • La ERC se caracteriza por Glomeruloesclerosis,
infiltración intersticial de leucocitos, atrofia
tubular y fibrosis Tubulointersticial
• Glomeruloesclerosis está asociado con
pérdida de podocitos con o sin inflamación ó
componentes proliferativos
• Compromiso Tubulointersticial siempre esta
relacionado con inflamación estéril
Kidney International (2008) 74: 860-66

3. Adv Chronic Kidney Dis (2012) ;19(2):93-100

4. • En el riñón las causas de la injuria pueden ser:
- Reacción inmunológica (celulas o complejos
inmunes)
- Depravación de Oxigeno (hipoxia local o
isquemia)
- Agentes químicos (drogas o sustancias
endógenas)
- Defectos genéticos
Kidney International (2008) 74: 860-66

5. Kidney International (2008) 74: 860-66

6. • Una vez producida la
injuria, la progresión
depende de factores
intrínsecos y
extrínsecos
J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2964- 66

7. Aunque existen principios básicos
aparentemente generales, los
mecanismos fisiopatológicos varían
de acuerdo a la causa de ERC

8. Nefropatía Hipertensiva Nefropatía Diabética
Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81

9. Nefropatía por perdida de masa Nefropatía por UPO
renal
Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81

10. En la práctica clínica el daño renal es generalmente
multifactorial
Kidney International (2006) 70: 1694-1705

11. Si la injuria es persistente se
perpetua el daño histológico ya que
el riñón tiene mecanismos de
regeneración renal

12. Regeneración Tubular Mecanismos de regeneración en
la glomeruloesclerosis
Journal of Translational Medicina (2011) 9: 13 Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 26 - 30

13. • No todas las células renales tienen la
capacidad de regenerarse: Podocitos
(inhibidor de la Kinasa ciclina dependiente)
• Si esclerosis es > 50% resultados limitados
Kidney International (2007) 72: 1316 - 23

14. independiente del origen de la injuria, al parecer todas
tienen, en mayor o menor medida, el mismo patrón
evolutivo

15. Estos cambios tienen una
traducción histológica multiforme

16. Modelo general de injuria renal y fibrosis
Kidney International (2007) 72: 1316 - 23

17. Existen diferentes vías celulares identificadas de progresión
Injuria Glomerular persistente e HTA
glomerular
Proteinuria Glomerular masiva
Respuesta Inmune y citoquinas
Formación de Fibroblastos y Reclutamiento
Depósitos de Matriz de Colágeno
Fibrosis Intersticial y atrofia tubular
Isquemia y cicatrices acelulares

18. • Historia natural de la ERC incierta en la
mayoría de los casos
• Líneas de evidencia conflictiva entre estudios
animales y humanos
• La patogénesis molecular del inicio de NFD es
incierta o poco probada
• Disfunción tubular piedra base para la NFD
inicial
Nephrol Clin Prcatic (2011) 118: 407-19

19. Evolución de nefropatías proteinurias
• Nefropatía proteinuria produce HTA capilar,
aumento de filtración glomerular y proteinuria
• Proteinuria glomerular aumenta ANGII y
promueve liberación de mediadores
inflamatorios (celulas mono nucleares en el
intersticio)
• Se remplaza neutrófilos por linfocitos y
macrófagos que desencadena rpta inmune:
NTI
J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

20. • La transición mesenquimoepitelial
transformará células epiteliales en fibroblastos
intersticiales
• Los fibroblastos producirán colágeno
principalmente en túbulos
J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

21. Al parecer el compromiso
Tubulointersticial es mejor
predictor de progresión de ERC que
el glomerular
J Am Soc Nephrol (2010) 21: 1819- 34

22. Fibrosis Tubulointersticial
• La fibrosis intersticial
empieza con la
acumulación en el
intersticio de
fibroblastos en la forma
de miofibroblastos
• Su acumulación
progresiva es clave
Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67

23. Citoquinas involucradas en la progresión de la ERC
Interleucin 1
Interleucina 8
Interleucina 6
Factor de Necrosis Tumoral
Factor de Crecimiento Transformante B
Proteína Quimotáctica para Monocitos 1
Inhibidor del Activador del Plasminógenos 1
Angiotensina II
Factor de crecimiento de Hepatocitos
Proteina Morfogenética del Hueso 7
Interferon Gama
Factor de Crecimiento parecido a la Insulina
Korean J Pediatr (2010) 53(7): 735-40

24. Células comprometidas en la progresión de la ERC
J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

25. Efecto de la Inflamación en la progresión de la ERC
• Inflamación crónica
contribuye a la
arterioesclerosis
• Aunque hay varios
moléculas. El IL6 parece
ser la mas importante
mediador de fase aguda
• El síndrome DIA:
Incrementa
morbimortalidad
Inflammatio & Allergy – Drug Target (2009) 8(5): 379

26. Efecto de la hipoxia
• El incremento de
consumo de oxigeno
relacionado al aumento
de estrés oxidativo
• Hipoxia
Tubulointersticial:
Colágeno 1, Actina de
musculo liso alfa, e
induce
transdiferenciacion
mesenquimo epitelial
Clin Exp Pharmacol Physio (2011) 38(7): 424 - 30

27. Factores asociados a inflamación y fibrosis en nefropatías
proteinuricas
J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2974-84

28. Efecto de la Angiotensina II
Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67

29. SRAA intrarrenal
• Activación de SRAA
intrarrenal conducen a
ERC por diversos
mecanismos
• Bloqueo del SRAA no
retrasa en todos los
casos
• ¿Estamos bloqueando
mal?
Am J Nephrology (2010) 31: 541-50

30. Nefropatía diabética reversible. Lecciones del Transplante de
páncreas
JNephrol (2012) 25(1) 13-8

31. Alternativas terapéuticas en el
manejo de la fibrosis renal

32. Balance entre factores fibróticos y antifibróticos
Int J Exp Path (2011) 92: 151 - 57

33. Esquema de las posibles alternativas terapéuticas en ERC
J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390-2401

34. • Estudios que disminuyen la
glomeruloesclerosis disminuyendo PAI -1
inhibiendo la ANG
Kidney International (2000) 58: 2425-36
J Am Soc Nephrol (2005) 16: 966 - 76
• Disminución de la fibrosis Tubulointersticial
disminuyendo el factor de crecimiento
conectivo tisular
J Am Soc Nephrol (2004) 15: 1430- 40

35. • Disminución de la Nefroangioesclerosis
protegiendo el endotelio mediante control del
ADMA JNephrol (2010) 23(4) 369- 76
• Bloqueo genético de receptores de EGF para
inhibir la fibrosis renal
J Am Soc Nephrol (2012) 23: 854- 67
• Inhibición de receptores de citoquinas y
factores de crecimiento con Suramina
J Am Soc Nephrol (2011) 22: 1064 - 75

36. Resumen de las aproximaciones terapéuticas en fibrosis renal
Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

37. Células de médula ósea y ERC
• Células de Medula ósea
puede
transdiferenciarse en
celular tubulares,
mesangiales, endotelio
glomerular y podocitos
• Los estudios se han
hecho en escenarios
agudos, no crónicos
J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401

38. Stem Cell y sus posibilidades en ERC
• Stem Cell renal adulto,
Stem Cell adulto no
renal, Stem Cell
embrionario
• Controversias en
transdiferenciacion in
vivo y en escenarios
crónicos
J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401

39. Los estudios mas difundidos se
refieren al bloqueo del SRAA

40. SRAA esquema actual Mediadores de la fibrosis por
ANG II
Peptides (2011) 32(7) 1551-65 Hypertension (2001) 38: 635 - 38

41. Importancia del Bloqueo de receptores de Aldosterona
Potenciales efectos de la Aldosterona
• Estudios experimentales en la formación de colágeno y fibrosis
demuestran efecto de la
Aldosterona en el daño -Desregulación de los receptores de Angiotensina II
renal -Potenciación de la respuesta presora de la
Angiotensina II
-Incremento del flujo de Sodio en las células del
• Bloqueo de Aldosterona musculo liso vasculares
-Inhibición del consumo de epinefrina en células
asociado a IECA/ARA2 del musculo lio vascular y del miocardio
reduce proteinuria entre -Participación de la hipertrofia del musculo liso
14 a 50% vascular
-Modulación del efecto del ANG II y la expresión
del PAI – 1
• No esta claro si hay -Estimulación de la síntesis del TGF – b1
-Generación de ROS
retraso en progresión de -Promoción de disfunción endotelial
ERC
Kidney International (2012) 81: 955 - 68 Internal Medicine (2001) 40(7)

42. • Estudios experimentales evidencian reducción
de fibrosis renal en modelos experimentales y
algunos modelos humanos
• Resultados clínicos han dado resultados
conflictivos . ¿Es el fármaco o la disminución
de la PA?

43. Criticas a los estudios que bloquean el SRAA
• Muchos RCT son de corta duración
• Se enrola pacientes relativamente jóvenes con
FR normal o poco alterada
• Se incluye oblación con relativas pocas
comorbilidades con buena adherencia y que
toleran altas dosis de IECA/ARA2
• Reno protección mas allá del control de PA no
ha sido probado completamente
Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

44. • RCT con marcadores intermedios con dudas
en validación interna: proteinuria
• RCT con inconsistencias estadísticas (menos
TRR y mas mortalidad)
• Tasas de descontinuación muy altas (46,5% en
RENAAL)
• Se excluye pacientes con Creatinina > 2.5
mg/dl
Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

45. • AGT II activa vías genéticas de reparación
renal: ¿Lo bloqueamos?
• Estudios reducen ESRD pero no mortalidad
Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

46. Quizá el problema sea la forma
como se ha estudiado la fibrosis

47. Problemas en los estudios sobre fibrosis renal
• Modelos en roedores no necesariamente
imitan modelos clínicos humanos (se afecta el
modelo de injuria renal o el modelo de fibrosis
provocado)
• Pocas aproximaciones han sido validadas en
modelos múltiples
• Raramente se inicia el tratamiento al
momento de establecerse la fibrosis en
modelos experimentales
Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

48. • Diferentes parámetros y técnicas para evaluar
la fibrosis renal
• Estudios comparan intervención y no
intervención y no intervenciones entre si o
combinaciones
Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

49. Conclusiones
• Las injurias persistentes sobrepasan la
capacidad de auto regeneración renal
• La progresión histológica de la lesión es
multifactorial
• Terapias experimentales contra las vías
profibroticas y estimulando las antifibróticas
• Resultados clínicos no concluyentes