El documento describe el proceso de degradación de aminoácidos y el ciclo de la urea. Los aminoácidos se degradan principalmente en el hígado a través de la transaminación o desaminación oxidativa, lo que produce amonio. El amonio es muy tóxico y solo el hígado puede convertirlo en urea, un compuesto no tóxico, a través del ciclo de la urea. Este ciclo convierte el amonio y el dióxido de carbono en urea en dos fases, la primera en las mitocondrias y la

1. Bioquímica metabólica
Lección 17
Pérdida de nitrógeno de los
aminoácidos y ciclo de la urea
Generalidades
Los aminoácidos se degradan en todas las células del organismo pero muy
mayoritariamente en el hígado y en mucha menor medida, y sobre todo
determinados aminoácidos (ramificados) en el músculo.
La degradación se localiza tanto en las mitocondrias como en el citosol. Esta
degradación es minoritaria comparada con la de proteínas, hidratos de carbono
y lípidos.
Las principales vías de perdida del grupo amino son la transaminación y la
desaminación oxidativa.
Transaminación
La transaminación consiste a grandes rasgos en la transformación de un
aminoácido en un α-cetoácido perdiendo su grupo amino en forma de
amoniaco, el cual es recogido por otro α-cetoácido que al recogerlo se
transforma en un aminoácido.
La transaminación es una transferencia de grupo amino, de un aminoácido a
otro. Las enzimas que catalizan esta reacción son las transaminasas o
amino-transferasas, las cuales utilizan como coenzima piridoxal-fosfato
(PLP) que en el transcurso de la reacción se transforma en piridoxamina-
fosfato (PMP).
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En esta reacción un aminoácido se transforma en un α-cetoácido cediendo su
grupo amino al PLP que al captarlo se transforma en PMP, que a su vez cede
su grupo amino para regenerar el PLP, y se lo cede a otro alfa-cetoácido que
se transforma en el aminoácido correspondiente.
Transaminación alanina-α-cetoglutarato
Esta reacción es totalmente reversible.
La mayor parte de los 20 aminoácidos esenciales van a sufrir transaminación,
pero hay algunos en los que esta reacción es más importante que otros.
El alfa-cetoácido que recoge los grupos amino de otros (α-cetoácido 2), suele
ser α-cetoglutárico, que al recoger el grupo amino de otro aminoácido, se
transforma en ácido glutámico.
Los aminoácidos más importantes a la hora de transaminarse son el aspártico
y la alanina.
El α-cetoácido derivado de la perdida del grupo amino del aspártico es el
oxalacetato. La enzima encargada de la transaminación de este aminoácido
se conoce como AST (aspartato-transaminasa) o bien OST (oxalacetato-
transaminasa).
La reacción de transaminación de la alanina da como resultado el α-cetoácido
piruvato. La enzima encargada de esta reacción es la ALT (alanina-
transaminasa) o bien la GPT (glutamato-piruvato-transaminasa).
Cuando en plasma aparecen elevadas las transaminasas esto indica
normalmente un problema hepático, debido a que el hígado dispone de gran
cantidad de estas enzimas, y al dañarse, las libera a plasma. También la alta
concentración de transaminasas en sangre puede indicar daño cardiaco.
La transaminación es la principal forma de perder el grupo amino de los
aminoácidos, pero la reacción de transaminación causa que todos los grupos
amino de los aminoácidos estén en forma de glutámico, de forma que éste
aminoácido debe perder a su vez su grupo amino mediante desaminación
oxidativa.
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La desaminación oxidativa se lleva a cabo muy mayoritariamente en el
hígado, y en concreto dentro de las mitocondrias
A grandes rasgos consiste en que el glutámico pierde su grupo amino con
agua, quedando como resultado α-cetoglutarato e ión amonio, y la enzima
que interviene es la glutamato-deshidrogenasa, que genera poder reductor
en forma de NADH+H+ o bien NADPH+H+.
El amino fisiológicamente se encuentra en equilibrio con el ión amonio, pero
este equilibrio esta tan ampliamente desplazado hacia el ión amonio que
se considera que todo el amino libre está en forma de amonio.
La desaminación oxidativa esta muy regulada. La enzima que se regula es
la glutamato deshidrogenasa que es inhibida por:
ATP y GTP
Esta enzima a su vez es activada por
ADP y GDP
Otras desaminaciones
L-aminoácido. Pierde su grupo amino y se convierte en el α-cetoácido
correspondiente. La única diferencia que hay con la desaminación del
glutamato es que el poder reductor se libera en forma de FMNH2, y una
molécula de oxígeno queda convertida en agua oxigenada. Esta reacción
tiene lugar en peroxisomas fundamentalmente de hígado y riñón. La
enzima encargada de desaminar L-aminoácidos es la L-aminoácido-oxidasa
D-aminoácido. Se diferencia de las otras desaminaciones en que el poder
reductor se libera en forma de FADH2 y se lleva a cabo en peroxisomas del
riñón. Normalmente no tenemos que eliminar D-aminoácidos, pero las
bacterias y ciertos fármacos tienen estos aminoácidos en su composición y
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deben ser eliminados. La enzima encargada de degradar D-aminoácidos es la
D-aminoácido-oxidasa.
Serina. Sufre un tipo distinto de desaminación, quedando convertida en
piruvato, y degradándose su grupo –OH en forma de agua. La enzima
encargada de degradar serina es la serina-deshidratasa.
Hay otros aminoácidos que aparte de amino tienen un grupo amida, estos
aminoácidos son la glutamina (Gln) y la asparagina (Asn). Estos aminoácidos
en primer lugar pierden su grupo amida, quedando convertidos en sus
aminoácidos ácidos correspondientes:
Todas estas reacciones transcurren mayoritariamente en el hígado pero
también en otros tejidos. La mayor parte de ión amonio que se forma en los
tejidos se vuelve a recuperar para la síntesis de otro tipo de moléculas como
otros aminoácidos o compuestos nitrogenados.
Los tejidos reciclan aproximadamente el 75% de ion amonio, pero el 25%
de ión amonio debe ser eliminado y excretado.
El ión amonio es tremendamente tóxico por lo que no se puede verter
directamente a plasma. La concentración en sangre debe ser siempre menor
que 70µM.
µ
El único órgano capaz de transformar ión amonio toxico en un compuesto no
toxico (urea) es el hígado.
Los tejidos que deban eliminar amonio, tienen que integrarlo junto con α-
cetoglutarato para convertirlo en glutámico. Esta reacción gasta poder
reductor en forma de NADH+H+ y es catalizada por la glutamato-
deshidrogenasa.
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El glutámico no puede ser liberado directamente a plasma ya que forma
parte del GABA, que es un neurotransmisor, por lo que debe sufrir una
transformación en la que el glutámico integra otro ión amonio y queda
transformado en glutamina, con gasto de ATP. La reacción es catalizada por
la glutamina-sintetasa.
La glutamina puede ser liberada directamente a plasma, donde puede llegar
mayoritariamente al hígado, o también a la corteza renal, para realizar la
gluconeogénesis a partir de glutamina.
En el músculo el glutámico por transaminación con piruvato, se transforma
en alanina y α-cetoglutarato, esta alanina puede ser enviado directamente a
plasma y de ahí al hígado.
Resumen e integración metabólica
Los tejidos envían el ión amonio de los aminoácidos en forma de glutamina
(Gln) al hígado. La Gln es obtenida integrando un ión amonio adicional en una
molécula de glutamato.
La glutamina en el hígado se transforma de nuevo en glutamato, el cual sufre
desaminación oxidativa, de forma que se forma α-cetoglutarato, liberándose
ión amonio.
En el músculo el ión amonio queda integrado en glutamato, que sufre
transaminación con piruvato, quedando convertido en alanina, que es
enviada a hígado el cual la reconvierte en piruvato por transaminación con α-
cetoglutarato.
El hígado dispone ahora de piruvato que es reconducido hasta glucosa por
gluconeogénesis a partir de piruvato. La glucosa es reenviada a plasma y
captada por el músculo, en lo que se denomina ciclo de glucosa-alanina.
El ciclo de glucosa-alanina es muy habitual en procesos de desnutrición,
ejercicio, etc… Para reenviar glucosa al músculo.
El ión amonio resultante de todas estas reacciones es transformado en urea
en el llamado ciclo de la urea. La urea es un producto atóxico que puede ser
enviado a plasma, donde es captada por el riñón para ser eliminada mediante
la orina.
Ciclo de la urea
El hígado es el único órgano que puede transformar el ión amonio en urea, y lo
hace en un ciclo metabólico que se conoce como ciclo de la urea, al cual se
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dirige aproximadamente el 25% de iones amonio resultantes del metabolismo
de los aminoácidos.
El ciclo de la urea se descubrió a la vez que el ciclo de Krebs y transcurre entre
mitocondrias y citosol.
Primera fase (mitocondrial)
1. El ión amonio junto con bicarbonato procedente del CO2 resultante de
la respiración celular, se condensa en una molécula de carbamoil-
fosfato (H2N-COOP), la enzima encargada es la carbamoil-P-
sintetasa 1. Esa reacción requiere energía en forma de 2ATP.
2. Un aminoácido no proteico (ornitina) similar a la lisina pero con un
carbono menos, ingresa en la mitocondria desde el citosol mediante un
transportador y se condensa con el carbamoil-P, el cual pierde el
fosfato y queda unido a la ornitina. La enzima encargada es la ornitina-
transcarbamilasa (OTC). El compuesto resultante es la citrulina.
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A partir de este paso la citrulina sale de la mitocondria mediante un
transportador de membrana, a partir de aquí todos los pasos transcurren en el
citosol.
Segunda fase (citosólica)
3. Una molécula de aspártico presente en el citosol se une a la citrulina
mediante su amino terminal, en una reacción que libera agua y consume
energía en forma de ATP que se libera en forma de AMP y PPi lo que
promueve que la reacción sea fisiológicamente irreversible. El
compuesto resultante es el arginino-succinato. La enzima encargada
de catalizar la reacción es la arginino-succinato-sintetasa.
4. La molécula se rompe para dar lugar a arginina y a fumarato. La
enzima responsable es la arginino-succinasa.
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5. La arginina se hidroliza para dar lugar a ornitina y a urea (NH2-CO-
NH2). La enzima será la arginasa.
Visión general del ciclo de la urea
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La urea se perderá vertiéndose a plasma donde es captada por el riñón
para su posterior eliminación en la orina.
La arginasa es una enzima exclusiva del hígado, de forma que este ciclo
únicamente se puede dar en el hígado. En algunas células extrahepáticas se
produce una pequeña cantidad de ciclo, pero no puede pasar de la arginina,
es decir, en células extrahepáticas el ciclo de la urea es un proceso destinado a
formar arginina.
Sintetizar urea es muy costoso energéticamente (-3ATP + 1PPi), y es
formada a partir del grupo amino de los aminoácidos. Uno de los grupos
amino de la urea es aportado por glutamato proveniente de todos los
aminoácidos del organismo, pero existe otro amino proveniente de aspartato
citosólico.
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El aspartato se puede formar mediante el fumarato, el cual se puede
transformar en malato, y éste en oxalacetato por reacciones del ciclo de
Krebs. El oxalacetato se puede transaminar con glutámico quedando
convertido en aspartato.
Una función secundaria del ciclo de la urea es eliminar el CO2 de la cadena
respiratoria.
Para formar urea se requiere bicarbonato, que es el principal tampón
sanguíneo. En caso de acidosis es preciso retener bicarbonato, por lo cual en
este caso parte de la glutamina se manda al riñón para evitar gastar
bicarbonato, con ello se evita formar urea y el ión amonio resultante es
vertido directamente a plasma a pesar de su toxicidad.
Regulación del ciclo de la urea
El ciclo de la urea tiene una importante regulación debido a que el ión amonio
debe ser transformado en urea en la cantidad adecuada, ya que esta ruta
metabólica tiene un enorme coste energético. Se puede regular a largo plazo
y a corto plazo. En ambos casos la regulación principal viene dada por la
carbamoil-P-sintetasa 1.
A largo plazo se modifica la cantidad de enzima:
Dieta. La cantidad de esta enzima aumenta con:
Dieta rica en proteínas, lo que requiere más degradación
Inanición (ayuno prolongado)
Esta enzima es alostérica con un activador sin el cual no funciona
adecuadamente. Su activador alostérico es el N-Acetil-glutámico.
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El nivel de glutámico es el factor limitante y determina la cantidad de reacción
de síntesis de N-Acetil-Glutámico ya que normalmente siempre habrá mayor
concentración de Acetil CoA que de glutámico.
La N-Acetilglutámico-sintasa es activada con arginina, por lo que el control
también vendrá determinado por la arginina, que es uno de los principales
aminoácidos del ciclo de la urea.
Patologías relacionadas con el ciclo de la urea
Cuando el ciclo no funciona bien ya sea por un problema genético o una
patología secundaria aumenta el nivel de ión amonio en plasma en lo que se
conoce como hiperamonemia. Las patologías secundarias son producidas
siempre por daño hepático.
El ión amonio es muy toxico debido a los siguientes factores:
1. El ión amonio se puede fijar a las membranas celulares compitiendo
con Na+ y con K+ alterando por tanto procesos de transporte.
2. Un exceso de ión amonio se puede combinar con α-cetoglutarato para
dar lugar a glutámico. Esto dará lugar a deficiencia de este α-
cetoglutarato, que es un compuesto fundamental en el ciclo de Krebs, lo
que causa deficiencia de ATP y por tanto daño general en todas las
células del organismo, sobre todo en sistema nervioso.
3. El glutámico se puede seguir combinando con amonio para dar lugar a
glutamina, por lo cual existe déficit de glutámico que es un
neurotransmisor, alterándose los procesos nerviosos en los que
participa este neurotransmisor.
i. A partir del glutámico se forma GABA (ácido γ-Amino-butírico)
alterándose los procesos en los que está implicado.
ii. La glutamina no se transamina, pero en abundancia da lugar al α-
cetoácido correspondiente (α-cetoglutámico) que es
tremendamente tóxico en el organismo.
La hiperamonemia causa problemas digestivos así como gravísimos
problemas neurológicos que pueden causar coma y muerte.
Cuando la patología se detecta puede tener un tratamiento paliativo por un
lado alterando la dieta (disminuyendo el contenido proteico de la dieta) así
como con fármacos que disminuyan la concentración de amonio.
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