oftalmologia univalle , neuropatia optica de Leber , neuropatia optica dominant o Kjerr , neuropatia optica recesiva o Behr, sindrome de Wolfram o DIDMOAD

1. Neuropatías ópticas
hereditarias (NOH)
Mauricio Giraldo
R. oftalmología

2. Neuropatías ópticas hereditarias
NHO
• NHO: grupo de patologías en las cuales aparece disfunción
del nervio óptico de forma heredada  Genética.
• Variabilidad entre las familias con la misma enfermedad.
• Difícil la clasificación, un solo defecto = varias fenotipos
• Varios defectos genéticos pueden causar un mismo fenotipo
PENETRANCIA

3. Neuropatías ópticas hereditarias
• Clasificadas según el patrón de transmisión:
• Autosómica dominante , recesiva y materna (mitocondrial)
• NOH: simétricas , bilaterales , sin dolor y dan perdida de la
visión central

4. Neuropatías ópticas hereditarias
• Patología: inicialmente se localiza en los axones de las
células ganglionares.
• Afectación del haz papilo-macular Escotoma cecocentral
• Algunas: afectación solo del N.O, pero otras tienen
afectación neurológica y sistémica.

5. Clasificación
• Daño del N.O. es permanente y en algunos casos progresivo
• Clasificación en 3 grupos:
1. Primariamente, sin signos neurológicos
2. Asociados a signos neurológicos o signos sistémicos
3. Neuropatía óptica es secundaria proceso de la enfermedad

6. Duane’s ophtalmology

7. Neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON)
• Es una de las NOH mas comunes
• Perdida aguda o subaguda de la visión y el segundo ojo es
afectado semanas o meses.
• Daño en las células ganglionares (daño: producción de ATP y
estrés oxidativo)

8. Neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON)
• Medio ambiente juega un rol en su génesis
• Puede ser aislada o acompañada  neurológicos
• Mayoría de pacientes terminan en ceguera de tipo legal,
• una mínima parte regresión espontanea
• Enfermedad mitocondrial (mutación): LHON es un prototipo

9. Historia
• Theodor Carl Gustav Von Leber 1840- 1917
• 1871: “Ueber hereditäre und congenital-angelegte
Sehnervenleiden”.
• 55 pacientes de 16 familias
• Primer caso de reporte de enfermedad mitocondrial

10. Leber: concluyo!
• Enfermedad compromete el nervio óptico
• Escotomas ocurren centralmente, bien la visión excéntrica
• Progresión rápida de 2-4 semanas, pacientes no mejoraron
• Compromiso secuencial de los 2 ojos en periodos cortos
• Otros síntomas: palpitaciones, transmisión materna

11. Función mitocondrial y fosforilacion
oxidativa
• Mitocondria : organela con doble membrana celular presente
en células eucarióticas, nucleadas
• Papel en la generación de ATP crecimiento y manutención
• Células ganglionares de la retina (CGR), sistema de
conduccion cardiaco, pancreas, riñón, higado y musculo

12. Función mitocondrial y fosforilacion
oxidativa
• ATP: fosforilacion oxidativa (OXFOX)
• 5 pasos complejos en la membrana interna mitocondrial
• NADH y FADH2, terminando en la ATP sintasa con la
formación de ATP
• Cofactores: ubiquinona

13. Genética mitocondrial
• Se piensa: célula eucariótica fagocito a una procariota
relación endo-simbiotica
• DNA doble cadena mitocondrial, 80 subunidades para OXFOX
• Enfermedades pueden alterar el DNA mt
• Lo normal :Autosómico dominante, recesivo , ligado al X

14. Genética mitocondrial
• En mitocondrias: Patrón materno, heteroplasmia,
homoplasmia, segregación replicativa y umbral critico
• Delecciones , duplicaciones
• Transmisión ocurre de madre a hijo
• LHON solo lo transmite la madre portadora

15. Genética mitocondrial: penetrancia
incompleta
• 95% de LHON son por mutaciones :11778, 3460 y 14484
• Poca penetrancia: todas las mutaciones no dañan la visión .
• Mecanismos : estudiando (genética y medio ambiente)
• Alcohol, cigarrillo (citocromo C oxidasa incremento de ROS),
trauma de cráneo, toxinas industriales, TARV, etambutol,
bajos niveles de vitamina B12
Región
prelaminar

16. Genoma de LOHN en la mitocondria

17. LHON plus
• Hay otras manifestaciones del LHON : arritmias, neuropatías
periféricas, distonías, mioclonus, ataxia, prob. Psiquiátricos.
• Desmielinizacion similar a esclerosis múltiple
• Mutación 11778: asociación a esclerosis múltiple
• Estos fenotipos : llamados LHON plus

18. Epidemiologia
• NOH : común, causada por mutación del DNA mt
• 1: 31.000 en el norte del reino unido
• 1: 39.000 en Holanda
• 1: 50.000 en Finlandia

19. Epidemiologia
• Afecta Hombres en el 80-90% de los casos
• Síntomas ocurren en la 2da a 3era década de la vida
• Reportes desde los 2 hasta los 87 años
• Afectación en un miembro de la familia: 40% de los casos

20. Características clínicas
• Perdida de visión central de un ojo, Indolora, subaguda
• Semanas o meses después se afecta el otro ojo (6-8 sem.)
• Al año 97 % afectación ojo contralateral
• 25% afectación de 2 ojos al unísono
• Progresión AV a 20/200 o peor
Al inicio y 5 meses después

21. Características clínicas
• afectación haz papilo-macular, escotoma cecocentral (1era)
• Discromatopsia va paralelo con la disminución AV
• DPA: defecto pupilar aferente relativo es usualmente
observado

22. Características clínicas fondo de ojo
• Hiperemia del disco óptico (pseudo-papiledema)
• Vasos sanguíneos: Telangiectasias peri papilar
• Edema de las capas de fibras nerviosas alrededor del disco
• F de O: normal del 20-40 % de los casos
• 6 semanas: aumento de excavación , palidez (daño)

23. OCT: tomografía de coherencia
óptica
• OCT: engrosamiento inicial en cuadrantes inferior y
temporal , luego el superior y nasal (haz papilomacular)
• Edema: daño mitocondrial y transporte axonal
• Posteriormente: los haces de fibras nerviosas se adelgazan
• Alteran OCT

25. PVE: potenciales visuales evocados
• PVE: alterado previo al inicio de los síntomas
• ERG (potenciales visuales evocados y electro-retinograma)
• Alteración en las latencias y morfología (incremento de
latencias y disminución de las amplitudes del N50 y N95)

26. Alteraciones en la RMN.
• Por lo general es normal
• Alteración del N.O retrobulbar en T2
• Gadolinio :realzamiento del NO(disrupción barrera sanguínea)
• Componente inflamatorio

27. Tratamiento
• Sintomático: tratamiento de soporte mas que curativo
• Rehabilitación en pacientes con LHON en aquellos con
visión periférica, Interconsulta a Baja visión
• Evitar cigarrillo, abuso de alcohol, medicamentos con toxicidad
mitocondrial, electrocardiograma .

28. Suplementos nutricionales
• Vitaminas B2,B3, B12, C, E , ac. Fólico, ácidos grasos ,
creatina, carnitina, L-arginina dicloroacetato
• Han demostrado pobre eficacia .
• Recomendación tipo D

29. Brimonidina
• agonista alfa 2 tópico , utilizado en glaucoma
• Ha demostrado ser anti- apoptotico : Protección a las CGR
• Propuesta: que la PIO aumentada exacerba la estasis
axoplasmica y esto acelera el estrés metabólico
• Podría ser utilizada en LHON asintomáticos

30. Análogos de la ubiquinona
• Ubiquinona: molécula que lleva electrones en la membrana
de mitocondria, ayuda a facilitar en flujo de electrones
• Análogos: Idebenona y EPI 743 (lipofilicos) entran fácilmente
a cerebro y alcanzan la mitocondria
• Mantiene la producción de ATP, inhibe la producción lipídica

31. Resque of hereditary optic disease
outpatient study : RODOS
• Duración de 5 años , 85 pacientes con LHON
• Dosis idebenona de 900 mg /día
• Ningún beneficio en recuperación de la AV a los 24 semanas,
• Cambios en la línea basal de la AV para ambos ojos
• Mejoran discromatopsia (azul-amarillo y verde rojo)

32. Activadores mitocondriales
• Fibratos , roziglitazona , metformina, AICAR (5 amino
imidazol 4 carboxamido ribonucleosido)
• Estudios realizados en ratones , incrementan biogensis
mitocondrial , retrasan el establecimiento de la miopatia
• Faltan estudios en el LHON

33. Tratamiento: terapia génica
• Prometedor para enfermedades mitocondriales
• Habilidad para meter genes a la mitocondria (falta)
• DNA asociado a un vector adenovirus (AAV)
• Construcción con genética recombinante es un desafío
• Terapia con células madres

34. Pronostico
• Pronostico visual es malo
• Mayoría de individuos tienen una ceguera legal
• Recuperación: primer año de vida o décadas(pequeñas islas )
• Mas común en pacientes con mutación 14484 ,11778 y 3460
• Impacto negativo en su calidad de vida

35. Otras Neuropatías ópticas
hereditarias
• Neuropatía óptica dominante (tipo Kjer) .
• Neuropatías ópticas recesivas:
• Simple (congenita)
• Behr (complicada)
• Sindrome de Wolfram y diabetes juvenil

36. Atrofia óptica dominante (juvenil o
tipo Kjer)
• Prevalencia 1:50.000 – 1:10.000, edad : 4 a 6 años
• Perdida visual moderada (20/40 y 20/400) muy raro MM
• Nistagmus : rara vez , defectos sutiles al f de O.
• Discromatopsia para amarillo- azul
• CV: escotoma cecocentral , brazo largo crom 3 3q28-q29

37. Fotos de disco optico:Arriba : paciente sintomatico ,
abajo la madre asintomatica

38. NOH simples (congénita)
• Desde el nacimiento, pero descubierta +/- 3-4 años de edad
• Autosómica recesiva , consanguinidad de los padres
• Perdida de la visión severa (20/200 o MM) (ceguera legal )
• Frecuentemente nistagmus, palidez disco óptico marcada
• Severa acromatopsia/discromatopsia, curso estable .

39. NIH asociadas a otros defectos
sistemicos o neurologicos

40. NOH con otros compromisos
• NOH autosómica dominante progresiva y sordera:
• mayoría de casos la agudeza visual en 20/200 o mejor
• Inicia en la niñez , progresa 3era década
• NOH autosómica dominante progresiva y ataxia: raro,
asociado a ataxia y debilidad de las extremidades, CAPOS

41. NOH con otros compromisos
• NOH con sordera progresiva y polineuropatía: recesivo
ligado al X , Polineuropatia es en grado variable, raro
• Atrofia óptica recesiva con sordera progresiva ,
cuadriplejia espástica, deterioro mental y muerte:
degeneración opticococleo dentada

42. NOH con otros compromisos
• Atrofia óptica recesiva con ataxia , tetraplejia y arreflexia:
ligado X
• Atrofia nerviosa opticoacustica con demencia: muy raro,
atrofia óptica se presenta en 2 a 3era década de la vida
• Atrofia óptica dominante con sordera y miopatía: raro ,
1era década,

43. Síndrome de Wólfram y diabetes
juvenil (DIDMOAD)
• Atrofia precoz + diabetes juvenil
• Ocurre entre los 6 a 14 años de edad , disminución severa
dela agudeza visual , nistagmus es negativo
• Palidez del disco óptico marcada
• Asociación con Ptosis , ataxia, R.M, sordera, ivu progresivo

44. NOH de BEHR (complicada)
• Primera década de la vida, perdida de la visión moderada
• Nistagmus en el 50% de los pacientes,
• Palidez del disco atemporal ,
• Alteración variable de los colores, (curso estable)
• Asociada a R. mental, espasticidad , hipertonía , ataxia ,
síntomas extra piramidales

45. Atrofia óptica como manifestación de
enfermedades degenerativas

46. Enfermedades de deposito y
degeneración cerebral de la niñez

47. Resumen

48. Mirar siempre: Causa de atrofia
óptica en niños
• Unilateral:
• Neuritis óptica , lesión compresiva (craniofaringioma,
glioma ), lesión traumática
• Bilateral:
• neuritis óptica , lesión quiasmatica , atrofia óptica
hereditaria

49. Recomendación
• Dado los hallazgos y el curso clínico .
• Mas el descarte de otro tipo de patologías
• Se puede plantear el diagnostico definitivo de
Neuropatía óptica hereditaria .

50. Gracias