Este documento describe varias terapias sistémicas para el tratamiento del melanoma, incluyendo inmunoterapias como ipilimumab (anti-CTLA4) y pembrolizumab/nivolumab (anti-PD1/PDL1), así como inhibidores de BRAF como vemurafenib. Estas terapias funcionan mediante mecanismos como bloquear puntos de control inmunitarios, activar células T, e inhibir la proteína mutada BRAF, respectivamente, para mejorar la respuesta inmunitaria contra el cáncer y redu

1. Nuevas terapias sistémicas para
el tratamiento del melanoma
•Añazco Joseph
•Matute Ma. Fernanda
•Mejia Ma. Paula

2. Artículo

4. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab

5. CTLA-4
Proteína que se encuentra en las células T que ayuda a
controlar el sistema inmunitario.
Cuando CTLA-4 se une a otra proteína llamada B7, impide
que las células T destruyan otras células, como las células
cancerosas.
Algunos medicamentos contra el cáncer que se llaman
inhibidores de los puntos de control inmunitario, se usan
para bloquear la CTLA-4.
Cuando se bloquea esta proteína, se sueltan los "frenos"
del sistema inmunitario y aumenta la capacidad de las
células T de destruir células cancerosas.

6. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab
•El ipilimumab, es un anticuerpo monoclonal que se une a CTLA-4,
bloqueando la inhibición de éste a la activación, proliferación y
efecto de los linfocitos T. Esto disminuye la inmunotolerancia y
puede promover la regresión tumoral.
•El ipilimumab ataca la CTLA-4, una proteína que suprime
normalmente la respuesta inmunitaria de las células T, lo que
podría ayudar a las células del melanoma a sobrevivir
•El ipilimumab reduce el tamaño de los tumores y prolonga la vida
de los pacientes con melanoma avanzado

7. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab
• El ipilimumab bloquea la actividad de una molécula llamada CTLA-4, una
proteína que impide que las células T ataquen a las células normales del cuerpo
y a las células cancerosas.
• La función normal de la CTLA-4 es actuar como un punto de control del sistema
inmunitario e impedir que ataque al cuerpo en caso de enfermedades
autoinmunes como artritis reumatoide y colitis ulcerosa, una enteropatía
inflamatoria.
• Cuando bloquea la CTLA-4, el ipilimumab aumenta la respuesta del sistema
inmunitario ante las células del melanoma y los tumores.
• La droga funciona para activar las células T, de modo que puedan multiplicarse
y atacar a las células del melanoma, donde quiera que se encuentren en el
cuerpo.
MECANISMO DE ACCIÒN

8. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab
• En etapa III, en la que el cáncer no puede extirparse
completamente por cirugía.
• En etapa IV, también conocida como cáncer metastásico,
cuando las células del melanoma se han diseminado hacia
otros órganos y a otras partes del cuerpo.
¿En que etapas del melanoma se debe usar?
DOSIS
IV: 3 mg / kg cada 3 semanas para un máximo de 4 dosis

9. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab
•Aleatorizó 676 pacientes con melanoma metastásico previamente tratados
con alguna terapia sistémica, a recibir Ipilimumab más una vacuna gp100,
ipilimumab solo o la vacuna gp100 sola.
•El análisis luego de 1 año mostró que 44% de los pacientes tratados con
ipilimumab y 45% de los pacientes tratados con ipilimumab más la vacuna
gp100 estaban vivos, comparados con 25% de los pacientes tratados
solamente con la vacuna gp100.
•En cuanto a los efectos adversos, este estudio reportó 10 a 15% de eventos
adversos inmuno relacionados (EAir) grado 3 o 4, incluyendo principalmente
diarrea o colitis, y otros eventos endocrinológicos como inflamación
pituitaria.
• Estudio de Hodi
Esta droga ha demostrado un beneficio clínico en 2 estudios prospectivos
randomizados.

10. Inmunoterapias
Anti-CTLA-4: Ipilimumab
• Aleatorizó 502 pacientes con melanoma
metastásico que no habían recibido
terapias sistémicas previamente
• Un grupo recibió ipilimumab más
dacarbazina y la otra placebo más
dacarbazina.
• La tasa de sobrevida estimada a 1, 2 y 3
años para el grupo ipilimumab fue de
47,3%, 28,5% y 20,8%.
• Para el grupo placebo fue de 36,3%,
17,9% y 12,2%
Estudio Robert
• Este medicamento mejorar la
sobrevida global en pacientes con
melanoma. Si bien los resultados en
sobrevida son discretos, aquellos
pacientes que responden a
tratamiento (15-20%) son capaces
de lograr una prolongada sobrevida
libre de progresión, alcanzando una
meseta desde el tercer año
• Ipilimumab , un anticuerpo dirigido
contra el receptor de antígeno 4 de
linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en
linfocitos T, puede retener un papel
en combinación con anticuerpos
anti-PD-1 y en pacientes que han
progresado en la terapia de
anticuerpos anti-PD-1.

11. Anti PD-1 y PD-L1:
Pembrolizumab-Nivolumab

12. PD-1 y PD-L1
Proteína que se encuentra en las células T que ayuda a
controlar las respuestas inmunitarias del cuerpo.
Cuando el PD-1 se une a otra proteína llamada PD-L1,
ayuda a evitar que las células T destruyan otras células,
como las células cancerosas.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario se usan
para impedir la acción de PD-1. Cuando se bloquea esta
proteína, aumenta la capacidad de las células T de destruir
células cancerosas.
Las células del melanoma podrían también utilizar otras vías
naturales en el cuerpo para ayudar a evitar ser detectadas y
destruidas por el sistema inmunológico. Ya que el melanoma
a menudo tienen una proteína llamada PD-L1 en sus
superficies que les ayuda a evadir el sistema inmunológico.

13. PD-1 y PD-L1
• En estudios preliminares, estos medicamentos han reducido el
tamaño de tumores en alrededor de un cuarto a un tercio de
las personas con melanomas, lo que es mejor que la mayoría
de los resultados vistos con ipilimumab.
• Menos efectos secundarios graves

14. Anti PD-1 y PD-L1:
Pembrolizumab-Nivolumab
Pembrolizumab
• Es un anticuerpo monoclonal que se
une al receptor PD-1, evitando así la
unión con sus ligandos PD-L1 y PD-L2.
• La vía PD-1 actúa como mediador del
agotamiento de las células T.
• El bloqueo de esta vía lleva a una
activación de las células T
• DOSIS 10 mg/ml vía intravenosa
Cada dosis tarda unos 30 minutos en
pasar por el torrente sanguíneo; cada
tres semanas, a menos que el
melanoma empeore o experimenten
efectos colaterales.
Nivolumab
• Es un anticuerpo monoclonal de
inmunoglobulina G4 (IgG4)
completamente humano que inhibe
selectivamente la actividad de muerte
celular programada 1 (PD-1) por unión al
receptor PD-1 para bloquear los
ligandos PD-L1 y PD-L2 de unión.
• La señalización del receptor PD-1
negativo que regula la activación y
proliferación de las células T es por lo
tanto interrumpida (Robert 2015). Esto
libera la vía PD-1 mediada por la
inhibición de la respuesta inmune,
incluyendo la respuesta inmune
antitumoral.
• DOSIS: 60 minutos en recorrer el
torrente sanguíneo ;cada dos semanas
Mecanismo de Acción

15. Anti PD-1 y PD-L1:
Pembrolizumab-Nivolumab
• En septiembre de 2014, la FDA extendió una aprobación acelerada para el
pembrozilumab para pacientes con melanoma metastásico, que han
progresado luego del uso de ipilimumab o vemurafenib.
• Esta aprobación acelerada se concedió luego de conocer los resultados de
un estudio randomizado y controlado.
• En este estudio, Robert, aleatorizó 173 pacientes con melanoma
metastásico o irresecable, que sufrieron progresión de la enfermedad
dentro de las 24 semanas posterioresa la última dosis de ipilimumab o
vemurafenib,
• A recibir pembrolizumab 2 mg/kg cada tres semanas en una rama, o 10
mg/kg cada tres semanas en la otra rama. La TRG fue de 26% en ambos
grupos. La FDA, por lo tanto, aprobó la dosis de 2 mg/kg.

16. Anti PD-1 y PD-L1:
Pembrolizumab-Nivolumab
• Como estos dos tipos de inmunoterapia (antiCTLA4 y anti PD-1)
tienen distinto mecanismo de acción, tiene lógica estudiar su
potencial sinergismo.
• Un pequeño estudio mostró que la combinación fue capaz de
alcanzar tasas de respuesta de 42% (17% de respuesta completas,
25% respuestas parciales) con una tasa de eventos adversos
inmunológicos similar a lo reportado con monoterapia.
• La mediana de sobrevida casi alcanzó los 40 meses con una
sobrevida a 1 año de 94% y a 2 años de 88%.

17. Anti PD-1 y PD-L1:
Pembrolizumab-Nivolumab
• Pembrolizumab y nivolumab , los anticuerpos dirigidos contra la
muerte programada 1 (PD-1), se han convertido en el enfoque
preferido para la inmunoterapia en pacientes con melanoma avanzado

18. Inhibidores de BRAF:
Vemurafenib

19. Es un gen BRAF proporciona
instrucciones para hacer una
proteína que ayuda a transmitir
señales químicas desde fuera
de la célula al núcleo de la
célula.
Esta proteína forma parte de
una vía de señalización
conocida como la vía RAS /
MAPK, que controla varias
funciones celulares importantes.
Específicamente, la vía RAS /
MAPK regula el crecimiento y la
división de las células, el
proceso por el cual las células
maduran para llevar a cabo
funciones específicas , migración
y apoptosis.
La señalización química a través
de esta vía es esencial para el
desarrollo normal antes del
nacimiento.
El gen BRAF pertenece a una
clase de genes conocidos como
oncogenes.
Cuando se mutan, los
oncogenes tienen el potencial
de hacer que las células
normales se vuelvan
cancerosas.
BRAF

20. Inhibidores de BRAF:
• Son medicamentos que atacan a la proteína BRAF directamente.
• Estos medicamentos reducen los tumores en aproximadamente la mitad
de las personas cuyos melanomas metastásicos tienen un cambio en el
gen BRAF.
• También pueden prolongar el tiempo antes de que los tumores
comiencen a crecer nuevamente y ayudan a algunos pacientes a vivir
por más tiempo, aunque a la larga el melanoma usualmente comienza a
crecer nuevamente.

21. Inhibidores de BRAF:
Vemurafenib
• Aproximadamente, el 50% de los melanomas
cutáneos expresan una mutación activante de BRAF.
• Al estar activada esta oncoproteína es capaz de
estimular la proliferación celular e inhibir la apoptosis.

22. Inhibidores de BRAF: Vemurafenib
• Es un potente inhibidor del dominio quinasa en mutante BRAF .
• Vemurafenib prolongó la supervivencia libre de progresión y la
supervivencia global como un solo agente en pacientes con
melanoma cuyos tumores contienen una mutación V600.
• El vemurafenib se usa principalmente en combinación con un
inhibidor MEK.

23. Inhibidores de BRAF:
Vemurafenib
• El vemurafenib es un inhibidor de la cinasa BRAF oral de bajo peso molecular
(potente) que inhibe el crecimiento tumoral en melanomas inhibiendo la actividad
quinasa de ciertas formas mutadas de BRAF, incluyendo BRAF con mutación
V600E, bloqueando así la proliferación celular en células de melanoma con la
mutación. No tiene actividad contra células con BRAF de tipo salvaje.
• Las mutaciones activadoras del BRAFV600E están presentes en 50% de los
melanomas; V600E implica la sustitución de ácido glutámico por valina en el
aminoácido 600.
Mecanismo de acción
Dosis Oral: 960 mg cada 12 horas

24. •En el grafico podemos apreciar las diferentes vías
de multiplicación del melanoma , para inhibir esa
replicación necesitamos fármacos que actúen en las
vías.
•Si la vía de replicación es en el gen KIT los
fármacos denominados inhibidores del gen mutante
KIT bloquea la proteína que produce el oncogén
BCR-ABL. Es un tipo de inhibidor de la tirosina
cinasa.
•Si el gen Braf es mutado va a generar que las
células sanas se vuelvan cancerosas y para eso
utilizamos los inhibidores del gen mutado Braf que
inhibe selectivamente algunas formas mutadas de la
proteína quinasa B-raf.
•MEK está en la misma vía de señalización dentro
de las células que el gen BRAF. Por lo tanto, los
medicamentos que bloquean las proteínas MEK
también pueden ayudar a tratar los melanomas con
cambios en el gen BRAF, lo que ayuda a la
disminución de la proliferación celular, detención del
ciclo celular y aumento de la apoptosis

25. Inhibidores de BRAF: Dabrafenib
• Dabrafenib inhibe selectivamente algunas formas mutadas de la proteína
quinasa B-raf (BRAF). Las mutaciones BRAF V600 dan lugar a la
activación constitutiva de la vía BRAF; A través de la inhibición de BRAF,
el dabrafenib inhibe el crecimiento de las células tumorales. La
combinación de dabrafenib y trametinib permite una mayor inhibición de la
vía MAPK, resultando en la muerte celular de melanoma BRAF V600 . Se
ha informado que el dabrafenib más trametinib inhibe sinérgicamente el
crecimiento celular en líneas celulares de cáncer de pulmón que son
BRAF V600E mutante
Mecanismo de acción

26. Inhibidores de BRAF:
Dabrafenib
• Confirme el estado de mutación BRAF V600 antes del inicio del
tratamiento.
• Dosis: 150 mg dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas)

27. Efectos Secundarios
Frecuente
• Engrosamiento de la piel
• Dolor de cabeza
• Fiebre
• Dolor en las articulaciones
• Cansancio
• Pérdida del cabello
• Erupciones
• picazón
• sensibilidad al sol
• náuseas
Poco frecuente
• Problemas en el ritmo cardiaco
• Problemas hepáticos
• Insuficiencia renal
• Reacciones alérgicas graves
• Problemas graves en la piel o
los ojos
• Altos niveles de azúcar en la
sangre.

28. Inhibidores de MEK

29. GEN MEK
• El gen MEK está en la misma vía de señalización
dentro de las células que el gen BRAF. Por lo tanto,
los medicamentos que bloquean las proteínas MEK
también pueden ayudar a tratar los melanomas con
cambios en el gen BRAF.

30. Inhibidores de MEK:
Trametinib
• Inhibe de forma reversible y selectiva la actividad de quinasa extracelular
activada por mitógeno (MEK) 1 y 2 y la actividad quinasa. MEK es un efector
aguas abajo de la proteína quinasa B-raf (BRAF); Las mutaciones BRAF
V600 dan lugar a la activación constitutiva de la vía BRAF (incluyendo MEK1
y MEK2).
• A través de la inhibición de la actividad quinasa MEK 1 y 2, trametinib causa
disminución de la proliferación celular, detención del ciclo celular y aumento
de la apoptosis (Kim 2013).
• La combinación de trametinib y dabrafenib permite una mayor inhibición de
la vía MAPK, resultando en la muerte celular de melanoma BRAF V600
(Flaherty 2012).
• Se ha informado que trametinib más dabrafenib inhibe sinérgicamente el
crecimiento celular en líneas celulares de cáncer de pulmón que son BRAF
V600E mutante (Planchard 2016).
Mecanismo de Acciòn

31. Inhibidores de MEK:
Trametinib
• Oral: 2 mg una vez al día

32. Gen KIT

33. GEN KIT.
• El gen KIT proporciona instrucciones para hacer una proteína que pertenece
a una familia de proteínas llamadas tirosina quinasas receptoras.
• Las tirosina quinasas receptoras transmiten señales desde la superficie
celular a la célula a través de un proceso denominado transducción de
señales.
• La proteína KIT se encuentra en la membrana celular de ciertos tipos de
células donde una proteína específica, llamada factor de células madre, se
une a ella.
• Esta unión activa la proteína KIT, la cual entonces activa otras proteínas
dentro de la célula añadiendo un grupo de átomos de oxígeno y fósforo (en
posiciones específicas.
• Este proceso, llamado fosforilación, conduce a la activación de una serie de
proteínas en múltiples vías de señalización.

34. GEN KIT
• Las vías de señalización estimuladas por la proteína KIT controlan
muchos procesos celulares importantes tales como crecimiento celular
y proliferación, supervivencia y migración.
• La señalización de proteínas KIT es importante para el desarrollo de
ciertos tipos de células, incluyendo células germinales, células madre
hematopoyéticas, células inmunes llamadas mastocitos, células del
tracto gastrointestinal denominadas células intersticiales de Cajal, y
células llamadas melanocitos.
• Los melanocitos producen el pigmento melanina, que contribuye al
cabello, los ojos y el color de la piel.

35. Mutación de Kit
• Las mutaciones en c-kit se observan en
aproximadamente 15 a 20 por ciento de los pacientes
con melanomas acral o mucosa y en un menor
porcentaje de melanomas que surgen en áreas de daño
crónico de la piel.

36. IMATINIB
• El mesilato de imatinib bloquea la proteína que
produce el oncogén BCR-ABL. Es un tipo de
inhibidor de la tirosina cinasa. También se llama
Gleevec y STI571.

37. Gen NRAS

38. NRAS
• El NRAS gen proporciona instrucciones para hacer una
proteína llamada N-Ras que está involucrada principalmente
en la regulación de la división celular.
• A través de un proceso conocido como transducción de
señales, la proteína transmite señales desde fuera de la
célula hasta el núcleo de la célula. Estas señales instruyen a
la célula a crecer y proliferar o madurar y asumir funciones
especializadas diferenciar.

39. NRAS
• Estas señales instruyen a la célula a crecer y proliferar o madurar y asumir funciones
especializadas diferenciar.
• La proteína N-Ras es una GTPasa, lo que significa que convierte una molécula llamada
GTP en otra molécula llamada PIB.
• La proteína N-Ras actúa como un interruptor, y es activada y desactivada por las
moléculas GTP y GDP. Para transmitir señales, la proteína N-Ras debe ser activada
uniéndola (unión) a una molécula de GTP.
• La proteína N-Ras se desactiva (inactivada) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando
la proteína está unida al PIB, no transmite señales al núcleo de la célula.
• El gen NRAS pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes.
• Cuando se mutan, los oncogenes tienen el potencial de hacer que las células normales
se vuelvan cancerosas.
• El gen NRAS está en la familia Ras de oncogenes, que también incluye otros dos
genes: HRAS y KRAS . Las proteínas producidas a partir de estos tres genes son
GTPasas.
• Estas proteínas desempeñan un papel importante en la división celular, la
diferenciación celular y la autodestrucción de las células (apoptosis).

40. TERAPIACOMBINADA

41. Dabrafenib combinado con
Trametinib
• Trametinib se ha combinado con dabrafenib , un
inhibidor de BRAF, en un esfuerzo para retrasar
el desarrollo de la resistencia al tratamiento y
para reducir algunas toxicidades directamente
asociadas con la inhibición de BRAF

42. Dabrafenib combinado con
Trametinib
• Los factores asociados con un resultado favorable del tratamiento
con la combinación de dabrafenib y trametinib se evaluaron en un
análisis retrospectivo individual de 617 casos de tres ensayos
aleatorios con más de 24 meses de seguimiento después del corte
de datos.
• Para la cohorte entera, la mediana de PFS y la mediana de
supervivencia global fueron 11,1 y 25,6 meses, respectivamente, y
fueron consistentes en tres ensayos.
• Los pacientes con una lactato deshidrogenasa (LDH) normal y
menos de tres órganos que contenían metástasis tuvieron una PFS
significativamente más larga y una supervivencia global en
comparación con aquellos con una LDH al menos dos veces el
límite superior de la normalidad y tres o más sitios de metástasis
de órganos.