El documento resume los resultados de un estudio clínico de fase 3 que comparó el fármaco enzalutamida versus placebo en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración. El estudio encontró que enzalutamida prolongó la sobrevida libre de progresión radiográfica, mejoró la sobrevida global y retrasó el inicio de quimioterapia, con un perfil de seguridad aceptable.

1. Curso Urofarmacología 2015
Dr. Pablo N. Valentini
Cátedra Clínica Urológica
FCM – UNC

3. • El cáncer próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la
sexta causa de muerte relacionada con cáncer en hombres en todo el
mundo.
• Las estrategias para bloquear los receptores de andrógenos se han
desarrollado desde la descripción de la dependencia hormonal.
• La progresión ocurre a pesar de la efectiva supresión de testosterona,
en la mayoría de los pacientes tratados por enfermedad avanzada
con terapia de deprivación de andrógenos.
• El cancer de próstata resistente a la castración, siempre se asocia
con aumentos en los niveles de PSA, sugiriendo que la enfermedad
continúa siendo impulsada por la señalización del receptor de
andrógenos.

4. • Pruebas preclínicas sugieren que la sobreexpresión de receptor de
andrógenos en las celulas tumorales es suficiente para conferir
resistencia a la terapia de deprivación de andrógenos en el cáncer de
próstata y que los niveles de andrógenos intratumorales son a
menudo mayores en pacientes con cáncer de próstata avanzado
• Enzalutamide es un inhibidor de receptor de andrógenos que se une
competitivamente inhibiendo su translocación al nucleo, el
reclutamiento de cofactores y su unión con el ADN (1, 2, 3)
1. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. “Molecular determinants of resistance to antiandrogen
therapy”. Nat Med 2004;10:33-39.
1. Knudsen KE, Scher HI. “Starving the addiction: new oppurtunities for durable suppression of AR
signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:4792-8.
2. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. “Maintenance of intratumoral androgens in
metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth”. Cancer Res
2008;68:4447-54.

5. • Ensayos de fase 1-2(1,2), enzalutamide comparado con
placebo, demostró actividad antitumoral en hombres
con cáncer de próstata resistente a la castración, con
mayor beneficio en hombres que aún no habían
recibido quimioterapia.
1. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. “Molecular determinants of resistance to antiandrogen
therapy”. Nat Med 2004;10:33-39.
2. Knudsen KE, Scher HI. “Starving the addiction: new oppurtunities for durable suppression of AR
signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:4792-8.

6. • En un estudio fase 3 previo, enzalutamide comparado con
placebo, prolongó la sobrevida global y la sobrevida libre de
progresión, mejorando la calidad de vida, con retraso en el desarrollo
de complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración que habían recibido
previamente docetaxel(1).
1. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after
chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97.

7. Metodos:
• Estudio fase 3, multinacional, doble ciego, aleatorio, controlados por
placebo.
• El estudio fue aprobado por el comité examinador independiente en cada
sitio participante.
• Fue diseñado por expertos en cáncer de próstata y empleados de los
patrocinadores, Medivation y Astellas Pharma.
• Los datos eran ingresados en un sistema electrónico que fue verificado
por monitores de una organización de investigación separada.

8. Participantes:
• De septiembre de 2010 a septiembre de 2012, pacientes enrolados en
207 sitios a escala mundial. Se indicó enzalutamide oral (una dosis de
160 mg) vs. placebo.
• Se necesitaba confirmación patológica de adenocarcinoma de próstata
con metástasis documentada y elevación de PSA, progresión en
huesos, tejidos blandos o ambas, a pesar de recibir bloqueo hormonal u
orquiectomía.
• Nivel de testosterona de 50 ng/dl o menos.
• Se permitió terapia con antiandrógenos previa y empleo de corticoides.
• Pacientes eligibles no habían recibido quimioterapia, ketoconazol o
acetato abiraterone.
• Pacientes con historia de convulsiones o una condición que podría

9. Objetivos del estudio:
•Análisis de sobrevida global y sobrevida libre de progresión radiográfica.
•Objetivos secundarios incluyeron:
-Tiempo hasta el inicio de quimioterapia.
-Tiempo hasta el primer evento esquelético.
-La mejor respuesta total de tejido blando.
-Tiempo hasta progresión del PSA.
-Disminución en el nivel de PSA del 50 %.

10. • Enfermedad radiográfica fue evaluada con empleo de
tomografía computada o resonancia magnética. La imágenes
fueron realizadas en el momento de la selección, y en las
semanas 9, 17, y 25, y cada 12 semanas.
• Los radiólogos que determinaron si había progresión, no
conocían las asignaciones del grupo de estudio.

11. Resultados:
Un total de 1.717 pacientes fueron incluidos en el estudio:
-872 en el grupo enzalutamide
-845 en el grupo de placebo
La mediana de tiempo que los pacientes recibieron un fármaco de estudio
fue mayor en el grupo enzalutamide que en el placebo (16,6 meses vs.
4.6 meses).

12. Sobrevida libre de progresión Radiográfica.
-En 12 meses de seguimiento, la sobrevida radiográfica sin progresión fue
de 65 % en el grupo enzalutamide y el 14 % en el grupo de placebo.
-El tratamiento con enzalutamide, comparado con el placebo, causó una
reducción del 81 % del riesgo de progresión radiográfica o muerte.
-Menos pacientes en el grupo enzalutamide tuvieron progresión
radiográfica o murieron (14 % contra 40 %).

13. Sobrevida global:
• La media de seguimiento al momento del análisis intermedio fue
aproximadamente de 22 meses.
• Ocurrieron menos muertes en el grupo enzalutamide que en el grupo
de placebo (28 % Vs. 35 %).
• El tratamiento con enzalutamide, comparado con placebo, causó una
disminución del 29 % el riesgo de muerte (P <0.001).
• La media de sobrevida global fue de 32.4 meses en el grupo
enzalutamida y 30.2 meses en el grupo de placebo.
• Después de la revisión de eficacia intermedia, el comité de supervisión
de seguridad recomendo parar el estudio y ofrecer enzalutamida a
pacientes que recibían placebo.

14. Sobrevida Global

15. Sobrevida libre de progresión radiográfica

16. Objetivos secundarios:
• Enzalutamide fue superior al placebo en lo que concierne a todos los
objetivos secundarios.
• La media hasta el inicio de quimioterapia fue de 28 meses en el grupo
enzalutamida, comparado con 10.8 meses en el grupo de placebo (HR
0.35; P <0.001).
• Enzalutamida redujo el riesgo de un primer evento esquelético, que
ocurrió en 278 pacientes (el 32 %) en el grupo enzalutamide y 309
pacientes (el 37 %) en el grupo de placebo (P <0.001).

17. Pacientes sin tratamiento quimioterapico Pacientes sin progresion de PSA

18. Seguridad:
• Evento adverso grado 3 o mayor ocurrió en el 43 % de los pacientes en el
grupo enzalutamida, comparado con el 37 % en el grupo de placebo.
• La media hasta el primer acontecimiento de grado 3 o más fue de 22.3
meses en el grupo enzalutamida y 13.3 meses en el grupo de placebo.
• Los eventos adversos más comunes que llevaron a la muerte fueron
progresión de enfermedad y deterioro general en la salud, con incidencias
similares en ambos grupos.
• Después del ajuste por el tiempo de exposición, los eventos más
frecuentes en el grupo enzalutamide fueron hot flush, hipertensión arterial,
y caídas.
• El evento adverso grado 3 o mayor más común en el grupo enzalutamide
fue hipertensión arterial, en el 7 % de los pacientes.

19. Eventos adversos

20. Conclusión:
• Enzalutamida aumento el tiempo hasta la progresión radiográfica o
muerte, mejoró la sobrevida global, y retrasó el inicio de quimioterapia
por una media de 17 meses.
• El beneficio fue observado en todos los subgrupos preespecificados,
incluyendo aquellos pacientes de peor pronóstico.
• Redujo considerablemente el riesgo de muerte en 29% sobre el
placebo, aun cuando los pacientes que progresaron en el grupo de
placebo hubieran recibido terapia eficaz antes que aquellos del grupo
de enzalutamida.

21. • Convulsión fue reportada solamente en un paciente en cada grupo,
ambos pacientes tenían historias previas de convulsión
desconocidas por los investigadores.
• Hipertensión arterial fue más observada en el grupo enzalutamide
que en el grupo de placebo (el 13 % contra el 4 %) más a menudo
en pacientes con una historia médica previa y fueron manejados con
empleo de terapias estándar.
• Enzalutamide no fue asociado con hepatotoxicidad. Otros eventos
adversos que fueron relatados más con frecuencia en el grupo
enzalutamide fueron fatiga, dolor, rubor y caídas.

22. • Múltiples agentes reportados mejoran la sobrevida de pacientes con
cáncer de próstata metastásico que han progresado después de la terapia
de deprivación andrógena. El empleo más eficaz de estas terapias (orden
de administración, duración de tratamiento y la eficacia de
combinaciones) aún no ha sido definido.
• En hombres con cáncer de próstata mínimamente sintomático o
asintomático metastásico que no recibieron quimioterapia, enzalutamida,
retraso considerablemente la progresión de enfermedad radiográfica o
muerte, la necesidad de quimioterapia y el deterioro en la calidad de vida,
mejorando la sobrevida global.