El documento resume los resultados clínicos del estudio CheckMate 017, que comparó nivolumab frente a docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso avanzado/metastásico previamente tratados. Nivolumab casi duplicó la supervivencia global a 1 año frente a docetaxel (42% frente a 24%), con una reducción del riesgo de muerte del 41%. Además, nivolumab mostró una tasa de respuesta objetiva superior (20% frente a 9%) y una mayor duración de la respuesta

1. NIVOLUMAB EN CPNM DE
HISTOLOGÍA ESCAMOSA
Mª Paz Quesada Sanz
FEA UGC de Farmacia. AGS Campo de Gibraltar
Septiembre 2016

3. En 2012, la incidencia de CP fue de 26.715 personas (21.780 hombres y 4.935
mujeres). Se espera que esta enfermedad la padezcan más de 40.000 personas
en 2035

7. PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO EN EL CÁNCER

8. MECANISMO DE ESCAPE = PROGRESIÓN DEL CÁNCER

9. NIVOLUMAB: ANTICUERPO monoclonal TIPO IgG4 QUE
BLOQUEA receptor PD-1

10. Receptor de muerte programada 1 (PD-1)
• El Receptor de muerte programada 1 (PD-1) es un receptor inhibidor
perteneciente a la familia del CD28, que interviene en la regulación de
los linfocitos T (regulador negativo).
•PD-1 se expresa en los linfocitos T activados, los linfocitos T de
memoria y los linfocitos T reguladores.
•La función histológica de la vía del PD-1 es ↓ la actividad de los
linfocitos T para garantizar que el sistema inmunitario no esté siempre
“activo” tras una infección vírica o bacteriana.
•Para la activación de la vía del PD-1 es necesario que el PD-1 se una a
los ligandos PD-L1 (presente en tumores de esófago, riñón, cerebro y
pulmón) y PD-L2.
•Estas moléculas coestimuladoras se expresan principalmente en las
células presentadoras de Ag (CPA), los linfocitos B y los linfocitos T
activados.

11. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VÍA PD-1PD-L1
Drake, C. G. et al. (2013) Breathing new life into immunotherapy: review of melanoma, lung and kidney cancer
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2013.208

13. OPDIVO: Indicaciones
• Indicaciones:
1. En monoterapia (3mg/Kg) o en combinación (1mg/Kg)
con ipilimumab para el tratamiento del melanoma
avanzado (irresecable o metastásico) en adultos
(diciembre 2014)
2. En CPNM de histología escamosa (3mg/Kg),
localmente avanzado o metastásico después de QT
previa, basada en platino, en pacientes adultos (marzo
2015).
3. En monoterapia para el tratamiento del carcinoma de
células renales avanzado tras tratamiento previo, en
adultos

14. OPDIVO: Eficacia probada con la dosis de
3 mg/kg cada 2 semanas
La dosis recomendada de OPDIVO es de 3 mg/kg administrado por vía intravenosa
durante 60 minutos cada 2 semanas
SEMANA 1
Iniciar OPDIVO
3 mg/kg cada 2
semanas mediante
perfusión durante
60 minutos
Continuar
mientras se
observe beneficio
clínico o hasta que
no se tolere el
tratamiento
SEMANA 9
Realizar la primera
exploración*
OPDIVO está disponible en dos tamaños de
vial para minimizar el desperdicio de
producto:
- vial de 4 ml con 40 mg de OPDIVO
- vial de 10 ml con 100 mg de OPDIVO
* En el ensayo clínico CheckMate–017, las evaluaciones de los tumores se llevaron a cabo 9 semanas después de la aleatorización.

15. OPDIVO
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
PARA PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
ESCAMOSO AVANZADO/ METASTÁSICO QUE HAN PROGRESADO
DURANTE O DESPUÉS DE QUIMIOTERAPIA PREVIA
B rahm er, J. et al. N ivolum ab versus D oc etaxel in A dv anced S quam ous-C ell N on-S m all-
C ell Lung C ancer (C hec kM ate 017). N E ngl J M ed 31st M ay 2015;0:1-13.

16. DISEÑO DEL ESTUDIO
• Estudio de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado y de
diseño abierto
• En este estudio se incluyó a pacientes con independencia de la
expresión tumoral de PD-L1
• Se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune,
enfermedad pulmonar intersticial sintomática o metástasis cerebrales
no tratadas
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer
(CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.
Variables secundarias: TRO y SLP. También mejoría de los síntomas y estado de salud global

17. CARACTERÍSTICAS BASALES (I)
Brahmer, J. et al. N ivolumab versus D ocetaxel in Advanced Squam ous-C ell N on-Sm all-
C ell Lung C ancer (C heckM ate 017). N Engl J M ed 31st M ay 2015;0:1-13.
En el ensayo se incluyó a pacientes
con las siguientes características:
-Cualquier expresión tumoral de
PDL-1
-Metástasis cerebrales controladas
-Fumadores y no fumadores
-La mayoría de los pacientes era de
raza blanca (93 %) y varones (76%).
- El 80 % presentaba estadío IV de la
enfermedad, con un estado ECOG 1
en el 76% de los pacientes y 0 en el
24 %

18. CARACTERÍSTICAS BASALES (II)
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-
Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.
En el ensayo se incluyó a pacientes
con las siguientes características:
-Cualquier expresión tumoral de
PDL-1
-Metástasis cerebrales controladas
-Fumadores y no fumadores
Se clasificó a los pacientes según
la 7ª edición del Manual de
Estadificación TNM
(TNM-7), de la Asociación
Internacional para el Estudio del
Cáncer de Pulmón. (IASLC).
ECOG = Eastern Cooperative
Oncology Group.

19. 42% de supervivencia global a 1 año con
OPDIVO
OPDIVO, un inhibidor de la vía PD-1, casi duplicó la tasa de supervivencia
global a 1 año en comparación con el tratamiento de referencia
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-
Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.
• OPDIVO demostró una
reducción del 41% del
riesgo de muerte en
comparación con
docetaxel
• Los resultados se
basaron en el análisis
intermedio pre-
establecido que se llevó
a cabo cuando se
registraron
199 acontecimientos (86
en el grupo de OPDIVO
y 113 en el grupo
docetaxel; 86% del
número previsto de
acontecimientos para el
análisis final)

20. OPDIVO ofrece una mejoría estadísticamente
significativa de la SG frente a Docetaxel tras un
seguimiento a los 18 meses
O p d ivo
n = 1 3 5
D o c e tax e l
n = 1 3 7
m SG , m e se s
(IC 9 5 % )
9 ,2
(7 ,3 3 ; 1 2 ,6 2 )
6 ,0
(5 ,2 9 ; 7 ,3 9 )
# e ve n to s 1 0 3 1 2 2
H R = 0 ,6 2 (0 ,4 8 ; 0 ,8 1 ); P = 0 ,0 0 0 4
Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).
El beneficio de la SG también se demostró en los distintos subgrupos de
pacientes, con la excepción de la localización geográfica (se observó un
efecto algo menor en el subgrupo “resto del mundo”, localizaciones distintas de
EEUU y UE) y edad. Con respecto a este último subgrupo, en pacientes > de 75
años, se observó un valor de SG menor (HR = 1.85; IC95 %: 0.76-4.51), SLP
(HR= 1.76; IC95%: 0.77-4.05) y TRO (9.1% vs 16.7%), en comparación con los
resultados de la población global.

21. Supervivencia global por subgrupos. Figura tomada del apéndice del
ensayo CheckMate 017.(21)
Sin embargo, el tamaño reducido de este subgrupo de pacientes N = 29 (11 en el grupo
nivolumab y 18 en el grupo docetaxel), NO permite sacar conclusiones definitivas de estos datos.
Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

22. Se observó beneficio en la SG independientemente de que el estatus PD-L1
fuese + ó -. El papel de la expresión de PD-L1 como BIOMARCADOR no
está claro actualmente.
Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

23. NIVILUMAB CONSIGUE ELEVADAS TASAS DE
RESPUESTA OBJETIVA (variable secundaria)
OPDIVO aumentó más del doble la TRO en comparación con la quimioterapia de
referencia (docetaxel) en pacientes que habían recibido tratamiento previo para el
CPNM escamoso avanzado / metastásico
B rahm er, J. et al. N ivolum ab versus D oc etaxel in A dv anced S quam ous-C ell N on-S m all-
C ell Lung C ancer (C hec kM ate 017). N E ngl J M ed 31st M ay 2015;0:1-13.

24. Las respuestas se observaron entre los 1,6 y los 11,8 meses
(en comparación con los 1,8 y 9,5 meses con doxetaxel)
OPDIVO: Rápida aparición de la respuesta
B rahm er, J. et al. N ivolum ab versus D oc etaxel in A dv anced S quam ous-C ell N on-S m all-
C ell Lung C ancer (C hec kM ate 017). N E ngl J M ed 31st M ay 2015;0:1-13.

25. OPDIVO: Mayor duración de respuesta (> 20.5 meses vs. 8.4 meses).
• En el grupo de OPDIVO no se alcanzó la mediana de la duración de la
respuesta en el momento del análisis (en comparación con los
8,4 meses con docetaxel)
• Las respuestas con OPDIVO duran entre los 2,9 y los 20,5+ meses
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-
Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

26. LA TASA DE SLP FUE SUPERIOR EN EL GRUPO NIVOLUMAB.
B rahm er, J. et al. N ivolum ab versus D oc etaxel in A dv anced S quam ous-C ell N on-S m all-
C ell Lung C ancer (C hec kM ate 017). N E ngl J M ed 31st M ay 2015;0:1-13.

27. OPDIVO mejora los síntomas relacionados con
la enfermedad
Los pacientes del grupo de
OPDIVO experimentaron una
mejoría de los síntomas
relacionados con la enfermedad:
La puntuación media de los
síntomas según la LCSS* en el
grupo de OPDIVO mejoró con el
tiempo
El promedio de la EAV-EQ**
aumentó con el tiempo para
ambos grupos de tratamiento, lo
que pone de manifiesto una
mejoría general del estado de
salud de los pacientes que
siguieron recibiendo el tratamiento
* LCSS: Escala de síntomas de cáncer de pulmón
** EAV-EQ: Escala analógica visual EuroQol
Gralla RJ, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 743)

28. OPDIVO: Perfil de seguridad manejable
•
Se notificaron acontecimientos
adversos de grado 3 y 4
relacionados con el tratamiento
en el 7 % de los pacientes del
grupo de OPDIVO en
comparación con el 55 % de los
del grupo de docetaxel.
•
En los ensayos clínicos con
OPDIVO, se detectaron
reacciones adversas
inmunomediadas, clínicamente
significativas, como neumonitis,
colitis, hepatitis, nefritis e
insuficiencia renal, hipotiroidismo
e hipertiroidismo.
• Las reacciones adversas más
frecuentes fueron fatiga, disnea,
dolor musculoesquelético, pérdida
de apetito, tos, náuseas y
estreñimiento.
1. Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell
Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.
2. Ficha técnica de OPDIVO®.
• En los análisis de seguridad se incluyó a todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco en estudio. No se produjeron
muertes relacionadas con el tratamiento en pacientes tratados con nivolumab. Las muertes relacionadas con el tratamiento se produjeron en tres
pacientes tratados con docetaxel (una por enfermedad pulmonar intersticial, otra por hemorragia pulmonar y otra por septicemia).

29. OPDIVO para pacientes previamente tratados
con cáncer de pulmón no microcítico
escamoso avanzado / metastásico
TRO del 20 %
lograda con OPDIVO
42 % de SG
a 1 año con
OPDIVO
41 % de
reducción del
riesgo de
muerte*
en comparación con
docetaxel
*HR: 0,59; IC del 95 %:
0,44-0,79; p < 0,001
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-
Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

30. VALIDEZ INTERNA DEL ESTUDIO Y LIMITACIONES (I)
1. Ensayo no enmascarado.
Posiblemente por la dificultad de
la administración de los
citostáticos y por la diferente
periodicidad ( c/2 semanas
Nivolumab y c/21 días Docetaxel).
Sin embargo, al considerar como
variable ppal SG, no parece que
vaya a influir de manera
considerable en los resultados.
Además los resultados fueron
revisados por el investigador y por
un comité independiente, lo que ↓
posibilidad de sesgos.

31. VALIDEZ INTERNA DEL ESTUDIO Y LIMITACIONES (II)
2. Además, tras la discontinuación del
tratamiento, el 36% de los
pacientes en el grupo experimental
y el 30% en el grupo control,
recibieron terapia sistémica
posterior. En el grupo Nivolumab el
24% recibió Docetaxel y el 2% en
el grupo Docetaxel recibió posterior
inmunoterapia (anti-PDL1, anti-
CTLA4 y Tremelimumab).Según
esto los pacientes del grupo
Nivolumab pueden verse
beneficiados con un tratamiento
posterior efectivo, mientras que el
grupo de Docetaxel aunque reciba
tratamiento posterior no será tan
efectivo como en el brazo
experimental.

32. NUESTRA EXPERIENCIA

33. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Nivolumab en pacientes
diagnosticados de CPNM de histología escamosa.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio observacional retrospectivo de los
pacientes con CPNM que iniciaron tratamiento con Nivolumab desde
noviembre 2015 hasta agosto 2016. La dosis de Nivolumab administrada
fue de 3 mg/Kg cada 2 semanas y todos los pacientes fueron
premedicados con Granisetron 1 mg iv. Como criterio de eficacia se
consideró la SG, obtenida mediante el método de Kaplan-Meier, y definida
como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la fecha
de éxitus y censurado aquellos pacientes que no hubieran fallecido al final
del estudio.

34. 2
(1-5)
Número de líneas QT previas
Media
Intervalo
6
2
Sexo
- Hombre
- Mujer
3
3
4
1
3
Líneas de QT previas
- Gemcitabina + Cisplatino (o Carboplatino)
- Cisplatino (o Carboplatino) + Etopósido
- Docetaxel 75 mg/m2
- Permetrexed + Cisplatino
- Carboplatino + Vinorelbina
8
0
Estado fumador
- Activo/Exfumador
- No fumador
2
2
4
ECOG
- ECOG 0
- ECOG 1
- ECOG 2
64 (49-84)
4
3
1
Edad (años), media (intervalo)
- <65 años
- 65-75 años
- > 75 años
Nº pacientes
(N = 8)
RESUMEN CARACTERÍSTICAS BASALES PACIENTES INCLUIDOS

35. Se incluyeron las siguientes variables:
Edad (años), sexo, estadio de la enfermedad, ECOG, metástasis en
SNC (sí/no), número de ciclos recibidos, líneas previas de
tratamiento, estado de fumador o exfumador (sí/no) y efectos
secundarios asociados al tratamiento.
RESULTADOS I:
Se incluyeron un total de 8 pacientes, (6 hombres y 2 mujeres),
todos con estadio IIIb-IV y exfumadores, salvo un paciente que era
fumador de 4 cigarrillos/día, con una edad media de 64 ± 12 años.
La media de ciclos recibidos con Nivolumab fue de 6,75±2,6 y de
líneas previas de QT de 2,12±1,35.
En cuanto al estado funcional de los pacientes, 4 presentaban un
ECOG de 2 al inicio del tratamiento, el resto entre 0 y 1. Sólo un
paciente presentó metástasis cerebrales al inicio del tratamiento.

36. RESULTADOS (II):
Dos pacientes fallecieron durante el periodo de estudio. En
un paciente se evidenció metástasis cerebrales por
progresión a nivolumab. El resto (n= 5), mantiene
enfermedad estable.
La mediana de SG fue de 5 meses (IC95% 3.56-6.43):
En cuanto al perfil de seguridad, la mayoría de los
pacientes manifestaron astenia, debilidad muscular,
pérdida de apetito y/o tos que en ningún caso supuso la
suspensión o el retraso del tratamiento.
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
5,250 ,373 4,520 5,980 5,000 ,730 3,569 6,431
Estimación Error típico Límite inferior
Límite
superior
Intervalo de confianza al
95%
Estimación Error típico Límite inferior
Límite
superior
Intervalo de confianza al
95%
Media
a
Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.

37. CONCLUSIONES:
La mediana de SG obtenida en nuestro estudio es inferior a la
publicada en el estudio CheckMate 017 (5 meses vs 9.2 meses) en la que
se comparaba nivolumab 3 mg/Kg c/2 semanas vs docetaxel 75 mg/m2 c/3
semanas y con un perfil de seguridad aceptable.
Sin embargo, hay que considerar que en nuestro caso, 4 pacientes
presentaron un ECOG =2 (paciente sintomático con imposibilidad de
trabajar) mientras que en dicho estudio todos los pacientes presentaron un
ECOG entre 0 y 1 (20 % y 79 %, respectivamente), lo que unido al pequeño
tamaño muestral, puede justificar los datos obtenidos.