ENCUENTRO MEDICO INTERNACIONAL GUATEMALA - COLOMBIA realizado en Burgos (España) del 25 de noviembre al 4 de diciembre de 2012. Co-organizado por el SIO de Guatemala, el CREER de España y Fecoer de Colombia.

1. ELA España 11 años de lucha
contra la Leucodistrofia

2. Más de 200 casos localizados

3. Por categorías
 ALD: 72
 AMN: 25
 MLD: 25
 PMD: 21
 L. Indeterminadas: 21
 S. Krabbe 8
 S. Cach: 7
 S. Aicardi Goutieres: 4
 S. Zellweger:3
 S. Alexander: 3
 Canavan: 3
 Otras LDs.: 11

4. Por provincias
 Álaba 5 casos (1 AMN, 2 Aicardi- Goutieres, Islas Canarias 6 casos (1PMD, 1MLD, 1
1 PMD, 1 ALD) LDIND, 1 Arcardi- Goutieres, 2 Otras LD)
 Albacete 5 casos ( 3 ALD, 1 AMN, 1 Otras Jaén 9 casos (3 P. Like, 1 Canavan, 2 Cach,1
LD) PMD, 2 ALD)
 Alicante 9 casos (5 ALD, 2 L.IND, 1 PMD, 1 La Coruña 5 casos (2ALD, 1MLD,1AMN,1
Zellwerger) PMD)
 Almería 3 casos (1 S. Alexander, 1 L.IND, 1 La Rioja 2 casos (2ALD)
Síndrome de Cach) León 1 caso (AMN)
 Asturias 1 caso (1 S. Alexander) Lerida 2 casos (1PMD, 1ALD)
 Ávila 1 caso (1 Krabbe) Lugo 1 (En estudio)
 Badajoz 5 casos (2 ALD, 1 Zellwerger,1 Madrid 38 casos (5 L.IND, 11ALD, 4PMD, 1
L.IND, 1 Otras LD) Canavan,6MLD, 7AMN, 2 Aicardi- Goutieres, 1
 Bilbao 8 casos (2 PMD, 1 Krabbe, 1 ALD, 5 Krabbe, 1 Otras LD)
AMN)
Málaga 7 casos (5 ALD,1 MLD, 1 Cach, 1 Otra
 Barcelona 8 casos (3 MLD, 2 I.IND, 1 AMN,
1 ALD, 1PMD) LD)
 Burgos 2 casos (1 AMN, 1ALD) Murcia 4 casos (3MLD, 1 Otra LD)
 Cáceres 2 casos (1 S. Alexander, 1 MLD) Navarra 4 casos (2 ALD, 1 L.IND, 1 Otras LD)
 Cádiz 2 casos (3MLD, 1PMD, 2ALD, 1 L.IND, Pontevedra 6 casos (1PMD, 1 Krabbe, 2 ALD,
1 Otras LD) 1 L.IND, 1 Otras LD)
 Castellón 1 caso (1 ALD) Segovia 1 caso (1PMD)
 Ciudad Real 2 caso (1 Cach, 1 Krabbe) Sevilla 5 casos (2 ALD,1 Krabbe, 1 s. Cach, 1
 Córdoba 4 casos (1 PMD, 1L.IND, 1MLD, 1 Otras LD)
Síndrome de Cach) Tarragona 2 caso (1ALD. 1 Krabbe)
 Cuenca 3 casos (3ALD) Toledo 6 casos (3ALD, 1Krabbe, 1 L.IND, 1
 Granada 2 caso (1 ALD, 1 AMN) AMN)
 Gerona 3 casos (1PMD, 1MLD, 1 Canavan) Valencia 7 casos (3ALD,2AMN,1MLD, 1
 Guadalajara 5 casos (3 ALD,1 L.IND, 1PMD) Zellwerger)
 Guipúzcoa 2 casos (2AMN) Valladolid 5 casos (2ALD,1AMN,2MLD)
 Huesca 2 casos (2 L.IND) Zaragoza 7 casos (6ALD, 1 MLD)
 Islas Baleares 5 casos (4ALD, 1L.IND)
.

5. Las leucodistrofias
Las enfermedades desmielinizantes son aquellas que se
caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso
de su evolución.
El término de leucodistrofia se reserva a las enfermedades
desmielinizantes que presentan afectación primaria y
predominante de la mielina del SNC, aunque en alguna de ellas
se afecta ademas el SNP, producida por déficit enzimático y de
origen genético hereditario.
Primeros signos clínicos, en relación con la edad:
 En el lactante predomina la detención e involución del
desarrollo psicomotor, con irritabilidad, dificultad de
alimentación
 El síntoma inicial mas constante a partir del primer año es la
alteración de la marcha
 A partir de los cinco años son los síntomas mentales los
primeros que aparecen: problemas de comportamiento, déficit
de atención, del aprendizaje y del lenguaje
 En el adulto son los síntomas psiquiátricos los que preceden
durante largo tiempo a los síntomas neurológicos, o constituyen
ellos solos el cuadro clínico

6. Diagnóstico diferencial.
Diagnóstico diferencial con otros procesos que cursan con
desmielinización, como son:
 Enfermedad de Leigh.
 Enfermedad de Leber.
 Síndrome de Sjögren-Larson.
 Esclerosis múltiple.
 Enfermedad de Schilder.
 Encefalitis adquiridas: PESS, Encefalomielitis aguda
diseminada, HIV y sarampión.
 Distrofia muscular congénita.
 Condrodisplasia punctata rizomiélica.
De los que se diferencia por:
 su carácter primario,
 su origen genético,
 la ausencia de reacción inflamatoria.

7. El diagnostico diferencial con otros procesos metabólicos
degenerativos se realiza con cada leucodistrofia concreta,
atendiendo a:
 caracteristicas clínicas
 bioquímicas
 neuroimagen
 genético-moleculares.
La diferencia con los procesos que afectan a la sustancia gris
radica en la propia naturaleza de la afectación que condiciona en
las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de
transtornos cognitivos, que se manifiestan cuando la destrucción
de mielina afecta al axon.

8. Categorías:
 Peroxisomales
 Lisosomales
 Cavitarias
 Hipomielinizantes
 Indeterminadas
 No clasificadas

9. Peroxisomales
 ALD / AMN
 Enfermedad de Refsum adulta
 Enfermedades del espectro Zellweger:
 S. Zellweger
 Adrenoleucodistrofia neonatal
 Enfermedad de Refsum infantil

10. Adrenoleucodistrofia (ALD)
Es el tipo de leucodistrofia más común. Afecta a casi el 30 % de los
casos identificados.
Su frecuencia es de 1 cada 17.000 varones.
Ligada al cromosoma X, puede comenzar en la infancia, en la
adolescencia o en la edad adulta.
Se caracteriza por una desmielinización progresiva del sistema
nervioso central y periférico asociada a una insuficiencia suprarrenal
y a una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el
organismo.
Fenotipos:
 Cerebral: Infantil, de los 2 hasta los 10 años (34% de los casos)
Adolescente
Adulta, de un 7 a un 14%, pueden ser diagnosticados
erróneamente de esquizofrenia, u otros
desordenes psiquiátricos
 Medular: Adrenomieloneuropatía (27% de los casos)

11. Dificultades en el diagnóstico:
Primeros síntomas confundidos trastornos o enfermedades mucho
menos severas y más comunes, como problemas de desarrollo y
comportamiento, déficit de atención o problemas de aprendizaje.
Pistas clave:
 Insuficiencia suprarrenal crónica (10-20% de los pacientes ALD)
 Historia familiar con trastornos del comportamiento o del
desarrollo que parecen ser de origen genético, morbilidad
precoz,…
 Desarrollo anormal en el niño
 Disminución de la cognición, el aprendizaje, la conducta, o la
regulación emocional
 Inicio tardío de los síntomas que suelen aparecer antes en la
infancia, tales como problemas de atención o de aprendizaje;
 Dificultades visuales-espaciales o de percepción visual
 Falta de respuesta sostenida a los tratamientos sintomáticos

12. El diagnóstico
 RMN: las lesiones en el cerebro causadas por la
destrucción de la mielina aparecen en la resonancia magnética
antes de que los síntomas neurológicos o psicológicos aparezcan.
Permitirá conocer un parámetro denominado puntuación de Loes,
que clasifica la gravedad de la lesión en el cerebro en una escala
de 0 a 34. Un puntaje de 14 o más indica ALD graves.
 Análisis de sangre: AGCML elevados Esta medida permite
identificar el 100 % de los niños u hombres afectados y del 80 al
95 % de las mujeres transmisoras.
Síndrome de Addison: el paciente será evaluado de
insuficiencia suprarrenal (examen de sangre)
 Genética: mutación del gen ABCD1

13. Importancia del diagnóstico precoz / Opciones terapéuticas
Realizado en las primeras etapas de la afectación cerebral, el
trasplante de células madre hematopoyéticas puede detener o
incluso revertir el avance de desmielinización y los déficit cognitivos.
Riesgos:
 Tasa de mortalidad del 40%.
 Dificultad para conseguir un donante suficientemente
compatible
Terapia Génica para la Adrenoleucodistrofia
 Elimina riesgos propios del trasplante
 Autotransplante, en combinación con la terapia génica
 Otra innovación: vector derivado del virus del sida, modificado
e inactivado, inserta el gen correcto en las células de la médula
ósea. El virus del VIH es el único capaz de introducir un gen
terapéutico en el núcleo de las células que se dividen, como las
células madre y las neuronas, con el fin de permitir un efecto a
largo plazo de este gen.
Resultados:
 Tres niños españoles con un total de 4 en todo el mundo,
tratados mediante este ensayo.
 En dos de ellos la enfermedad ya se ha detenido.

14. Adrenomieloneuropatía (AMN)
27% de los casos
Diferencia con la ALD cerebral infantil curso muy lento y exclusivo de
la edad adulta, entre la segunda y cuarta década.
Afecta a la médula espinal y se presenta con alteración en la marcha,
debilidad e insensibilidad en las piernas, alteraciones esfinterianas e
impotencia.
Errores diagnósticos con:
 Esclerosis múltiple
 Paraparesia espástica de origen familiar
Características:
 Aparición en la tercera década (28±9).
 Polineuropatía.
 Afectación medular de vías largas
 Reacción inmune inexistente o leve.
 Encéfalo afectado en un 45%de los casos en los últimos estadios
de la enfermedad.
 Progresión muy lenta (décadas).
 Insuficiencia adrenal primaria (a menudo).

15. Ensayo clínico en AMN -Validación de biomarcadores de
estrés oxidativo, eficacia y tolerancia de la combinación de
antioxidantes dirigido por la Dra. Pujol (IDIBELL)
El estudio establece una relación directa entre el estrés oxidativo y la
degeneración axonal, uno de los principales factores en el desarrollo de
esta enfermedad
Se pretende revertir los síntomas a través de la combinación de tres
antioxidantes, la N-acetilcisteina, el ácido lipoico y la vitamina E.
12 pacientes españoles han sido incluidos en este ensayo
Perspectivas:
 Primer paso para un ensayo terapéutico randomizado, doble ciego contra
placebo, multicéntrico e internacional
 Posible tratamiento base para los enfermos sin desmielinización
inflamatoria
 Posible coadyuvante junto con las terapias de trasplante de médula o
terapia génica

16. E. Refsum Adulta
Habitualmente primeros síntomas a los 15 años
Autosómica recesiva
Debida a la acumulación de Ac. Fitánico, lo que provoca daños en
retina, cerebro y SNP
 Síntomas:
Ictiosis
Displasia
Retinitis pigmentosa
 Diagnóstico:
Bioquómica: Ac. fitanico en plasma y orina
Genética: alteración del gen PHYH
 Tratamiento:
Alimenticio, mediante reducción en la ingesta de
Ac. Fitánico

17. Síndrome de Zellweger
Enfermedad congénita.
Disminución o ausencia de peroxisomas.
La esperanza de vida es de 6 meses aprox. desde el comienzo de
los síntomas.
 Diagnóstico:
Apariencia facial característica
Hipotonía severa
Hígado hipertrofiado
Niveles de hierro y cobre elevados en sangre
Problemas visuales (cataratas, atrofia óptica)
Sordera neurosensorial

18. Lisosomales
 Leucodistrofia Metacromática
 Síndrome de Krabbe

19. L. Metacromática (MLD)
Representa alrededor del 20% de las leucodistrofias identificadas
y su prevalencia es de 1 entre 40.000 nacimientos.
De herencia autosómica recesiva,
Causada por un déficit de una enzima lisosomal, arilsulfatasa A.
Provoca:
Desmielinización del sistema nervioso central y periférico,
asociada a una acumulación de sulfátidos en el cerebro y los
riñones
Tres formas:
 infantil tardía, siendo esta la más común, con un
comienzo al año o dos de vida;
 Juvenil, que aparece generalmente entre los 4 y 12
años de edad;
 adulta, que puede empezar durante la adolescencia,
pero que en algunos casos no se muestra hasta los 40
ó 50 años.

20. El diagnóstico
 Bioquímico: déficit enzimático de ARSA, mediante una simple
extracción de sangre
 RM: cambios en la vaina de mielina y fibras nerviosas de los
hemisferios cerebrales
 Genética: mutaciones portadas en el gen ARSA
Dificultad en el diagnóstico:
 Los signos clínicos presentados principalmente en la adquisición de
la marcha, pueden no alertar a los especialistas hasta meses
después cuando, el avance de los síntomas hacen que los valores
superen el rango de la normalidad en los ítems madurativos
 Las formas juveniles, al igual que las adultas, suponen un nuevo
reto para los profesionales implicados en el diagnóstico, la ausencia
en los primeros momentos de ataxia puede llevar a pensar en otras
posibles enfermedades principalmente de origen psiquiátrico.

21. Importancia del diagnóstico precoz
Posibilita el desarrollo de un transplante alogénico, que retardará
el avance de la enfermedad
En la forma juvenil y adulta, debe desarrollarse apenas iniciada la
enfermedad, esto es, antes de la aparición de los signos de
degeneración neurológica, lo que permitirá estabilizar las lesiones
cerebrales de desmielinización
Pero, NO será efectivo:
 sobre sistema nervioso periférico
 formas infantiles de la enfermedad una vez que los pacientes
hayan desarrollado síntomas
No se establece como un tratamiento curativo
para la leucodistrofia metacromática

22. Perspectivas terapéuticas
Investigaciones centradas en la terapia de reemplazo enzimático
El primer estudio terapéutico, desarrollado por Shire en la forma infantil
demostró, una buena tolerancia al producto Metazym y la ausencia de
efectos secundarios en los niños.
Pero no se observaron efectos sobre las funciones motoras o cognitivas.
Actualmente, el laboratorio Shire ha abierto un nuevo estudio
multicéntrico para la administración por vía intratecal de la enzima de
reemplazo en niños con MLD infantil. Este ensayo en fase I/II, medirá el
grado de seguridad y la actividad clínica en la función motora bruta.
Terapia génica en MLD
Alternativa al transplante alogénico
Estudio en fase I/II iniciado en 2010 y desarrollado por la Fundación
Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milán, Italia.
Evalúa la inocuidad y la eficacia del tratamiento por transferencia del gen-
medicamento ARSA mediante un vector lentiviral
Se reclutarán cinco pacientes, con una MLD rápidamente progresiva, en
un estadio inicial de la enfermedad. El vector terapéutico será
administrado en el cerebro. Los parámetros de seguridad y de eficacia
serán medidos durante 2 años, para evaluar la eficacia terapéutica
potencial de esta terapia génica intracerebral.
 Resultados:
El primer paciente transplantado, con una forma infantil tardía
presintomática de la enfermedad, presenta una buena reconstitución de la
médula ósea. Su seguimiento a largo plazo permitirá definir la eficacia del
tratamiento.

23. Enfermedad de Krabbe (GLD)
Provocada por la deficiencia de la enzima lisosomal
galactocerebrosidasa.
Formas clínicas:
 Infantil (90% de los casos) suele iniciarse entre los 3-6 meses de
vida con irritabilidad marcada, llanto persistente, sobresalto
exagerado ante los sonidos.
 Juvenil, se inicia entre los 3-10 años con ataxia, ceguera cortical
progresiva, hemiparesia, alteraciones de conducta y demencia
progresiva.
 Adulta, de inicio entre los 10-40 años, cursa con parestesias y
disminución progresiva de la fuerza en extremidades inferiores,
ataxia, disminución progresiva de la agudeza visual y pérdida de
habilidades intelectuales

24. Diagnóstico
 Estudio de neuroimagen por RM: desmielinización de comienzo en
zonas periventriculares de las regiones posteriores de los hemisferios
cerebrales
 Defecto de galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivo de
fibroblastos
 Estudio mutacional del gen GALC.
Actualmente en el Ins. Bioquimica Clínica de BCN, se ha
comenzado ha realizar la secuenciación completa de este gen

25. Importancia del diagnóstico precoz:
El trasplante de médula ósea o de células de cordón umbilical
en fases iniciales de la enfermedad, permite mejorar la evolución
de las formas de presentación infantil (aún asintomática), juvenil
o adulta. La eficiencia del trasplante mejora si se realiza en las
primeras semanas de vida
Perspectivas terapéuticas:
Test de eficacia del trasplante de células madre neuronales
unido a una terapia génica y farmacológica - Dra. Angela Gritti
- HSR-TIGET, Fundación San Raffaele del Monte Tabor, Milán.
El objetivo final es corregir la anomalía metabólica, restaurar la
actividad enzimática, la desmielinización extensa y los daños del
SNC en los modelos murinos de GLD, reproduciendo la
gravedad y la progresión rápida de la enfermedad humana.

26. Cavitarias
 Enfermedad de Alexander
 Enfermedad de Canavan
 Síndrome de Cach
 Leucodistrofia Megalencefálica con quistes
subcorticales (MLC)

27. Enfermedad de Alexander
Producida por la destrucción de la materia blanca en el cerebro por la
formación de depósitos anormales conocidos como fibras de
Rosenthal (agregaciones de proteínas que se producen en los astrocitos)
La supervivencia es muy variable, con pocos pacientes que sobrevivan
varias décadas
La enfermedad se presenta en ambos sexos, y no hay diferencias étnicas,
raciales o geográficas
La mayoría de los pacientes (~ 90%) tienen una mutación en el
cromosoma 17 en el gen de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). El
sitio de la mutación en el gen varía, y se produce sólo en una de las dos
copias de cada gen que está presente en cada célula.
No existe una correlación entre la mutación y la forma o la gravedad de
la enfermedad ( fenotipo-genotipo)
Formas:
 Infantil: la más común, aparece durante los dos primeros años de vida
con retrasos en el desarrollo (tanto mental como físico), seguido por
la pérdida de capacidades, un aumento anormal de tamaño de la
cabeza y a menudo con convulsiones.
 Juvenil de la enfermedad de Alexander es menos común y suele
debutar entre las edades de dos y trece años. Estos niños pueden
tener vómitos, dificultad para tragar y hablar, falta de coordinación y
pérdida del control motor.
 Adulta: la menos frecuente, sus síntomas a veces imitan los de la
enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple

28. Trasmisión genética:
Algunos de los casos del adulto, viven lo suficiente como para tener
descendencia y la enfermedad puede ser heredada a través de
múltiples generaciones de una forma autosómica dominante.
Pero, no todos los pacientes tiene una mutación identificada en
GFAP, por lo que puede haber otras causas genéticas o quizás
incluso no genético que aún no se han identificado.
Perspectivas terapéuticas:
No existe un modelo animal exacto de la enfermedad de Alexander.
Los ratones transgénicos con copias adicionales de un gen humano
normal GFAP desarrollan fibras de Rosenthal y mueren a una edad
temprana, pero no muestran todas las características de la verdadera
enfermedad de Alexander
La investigación actual está dirigida a:
 la comprensión de los mecanismos por los cuales las
mutaciones causan la enfermedad y la detección de
medicamentos aprobados por la FDA que tengan efectos
positivos,
 la identificación de biomarcadores en sangre y líquido
cefalorraquídeo para permitir el conocimiento de la
gravedad o la progresión de la enfermedad y por lo tanto
proporcionar las bases necesarias para futuros ensayos
clínicos.

29. Enfermedad de Canavan
Signos precoces visibles a partir de los primeros meses de la vida (entre 3
y 6 meses por término medio):
Hipotonía muscular, cabeza grande, ceguera (por atrofia óptica),
convulsiones y sordera.
Diagnóstico:
 Características clínicas
 Pertenencia a etnia judia Askenazila
 Aumento de ácido N-acetil-aspártico en orina,
 RM: muestra anomalías difusas y simétricas de la sustancia blanca,
 La espectroscopia de RNM: muestra un aumento de N-acetilaspartato en
relación a la colina y creatinina.
Diagnóstico diferencial:
Con procesos de parecida sintomatologia clínica como: Gangliosidosis o
enfermedad de Krabbe y con los que cursan con macrocefalia como el
síndrome se Sottos y la enfermedad de Alexander, de los que se distingue
por la deficiencia de aspartoacilasa y la aciduria N-acetilaspártica.
Diagnostico prenatal:
Se efectúa por determinación del NAA en líquido amniotico, que se eleva
discretamente durante el segundo trimestre pero con aumentos mínimos
comparados con los que se originan en la vida postnatal, con probable error
de diagnóstico, por lo que es preferible el diagnóstico por análisis de DNA,
sobre todo si se ha identificado la mutación en el caso índice.

30. Perspectivas terapéuticas:
Terapia génica y de reemplazo - Dra. Paola Leone
La Dra. Leone, responsable de la elaboración y caracterización del virus
(AAV, adenovirus, retrovirus) y los vectores no virales para el tratamiento
de la enfermedad de Canavan y otros trastornos.
Los estudios se centran en la necesidad de crear una fuente de células
para que el tratamiento tenga éxito. Estudios previos han demostrado una
subpoblación de células precursoras oligodendrogliales puede ser
aplicado con éxito a los modelos animales de desmielinización para
promover la remielinización.
La terapia de reemplazo se ha centrado en la identificación de un método
para evitar la barrera hematoencefálica. Se está avanzando a la posible
aplicación de lo que sería el primero y único tratamiento aprobado para la
enfermedad de Canavan. Este método de suministro de una sustancia de
reemplazo necesario para el cerebro también proporcionará un gran
beneficio para otras enfermedades neurológicas.
La investigación dirigida hacia la terapia con células madre para generar
las pruebas en las que apoyar una terapia basada en células para curar
Canavan. La investigación apoya que el desarrollo de una fuente de
células es esencial para un desarrollo terapéutico exitoso. Estudios
previos han demostrado que la selección de una subpoblación de células
precursoras oligodendrogliales puede ser aplicado con éxito a los
modelos animales de dysmyelination para promover la remielinización.

31. Síndrome de Cach (VWM )
Signos clínicos:
El principio es marcado después de un desarrollo inicial normal o
moderadamente retrasado, por la aparición de un síndrome
espástico cerebeloso rápido antes de 6 años.
Son muy frecuentes, la sobrevenida de episodios de agravación
brutal, después de traumatismos craneanos minúsculos o
infecciones banales que conducen a menudo a comas
inexplicados o a episodios de letargo con vómitos.
Diagnóstico
En ausencia de marcador bioquímico el diagnóstico se basa en un
conjunto de señales clínicas y radiológicas
La MRI pone de relieve un ataque masivo, simétrico y precoz de
la sustancia blanca, en esta sustancia blanca patológica, existen
zonas llamadas "cavernosas“, con aumento de la densidad de los
oligodendrocitos.
Enfoques terapéuticos:
La mayor parte de las investigacioes se centran en conocer mejor
la fisiopatología de la enfermedad

32. Leucodistrofia Megalencefálica con quistes subcorticales
(MLC)
Características clínicas: Cabeza anormalmente grande, pérdida
de las funciones motrices, epilepsia y decadencia mental
moderada.
Hasta hace poco solo se conocía el gen MLC1 como responsable
de la MLC, actualmente han identificado GLIALCAM como un
segundo gen asociado con la MLC.
La RM de los pacientes muestra inflamación de la sustancia
blanca cerebral y la presencia de quistes subcorticales,
principalmente en las regiones temporales anteriores.
En los pacientes del MLC, los estudios indican mayor contenido
de agua del cerebro.
Investigaciones:
Centradas en conocer el mecanismo molecular de la CLC-2 y la
activación por GlialCAM

33. Hipomielinizantes
 Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher
 Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher- Like
 Hipomielinización y catarata congénita

34. Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMD)
Se estima una frecuencia a nivel mundial de1 caso por cada 100.000
habitantes.
Entre las primeras manifestaciones clínicas que aparecen en los primeros
meses de vida puede reconocerse, estridor, hipotonía y nistagmo y con el
tiempo observarse un retraso psicomotor.
El 60% de los casos de PMD, son debidos a una duplicación del gen PLP,
más raramente se dan triplicaciones o incluso quintuplicaciones.
Las mutaciones puntuales son las responsables del 20% de esta
enfermedad
Formas clínicas:
 Congénita, la más severa de inicio en el período neonatal o
prenatal.
 Clásica, de inicio dentro de los primeros 3 meses de vida hasta los
9 años.
 Transicional intermedia, es la forma menos grave de PMD que se
solapa con la Paraparesia Espástica tipo 2 iniciada en la edad
infanto-juvenil.

35. Diagnóstico:
 Exploración neurológica e historia familiar
 RM tras los 2 primeros años de vida
 No se dispone de marcador bioquímico para esta
enfermedad, la prueba definitiva será la localización de la
mutación patológica del gen PLP
Pronóstico de los afectados:
 Variable
 De forma general, el curso de la enfermedad es por lo
general muy lento, pudiendo permanecer estables durante
años, un diagnóstico precoz y correcto, no puede ofrecer
aun una estrategia terapéutica que cure la enfermedad,
pero puede dar opción a un consejo genético y a una
exhaustiva evaluación de las capacidades del niño que
maximicen su aprendizaje y potencial.

36. Tratamiento:
Sintomático de apoyo
Perspectiva de tratamiento:
Transplante intracerebral de células HuCNS-SC para el PMD
conatal.
StemCells Inc, ha desarrollado una línea exclusiva de las células
madre neurales (HuCNS-SC), las cuales pueden trasplantarse y
diferenciarse en varios linajes neuronales.
Ensayo en Fase I, con cuatro pacientes con PMD connatal. Todos
trasplantados con las células HuCNS-SC y seguidos regularmente
para evaluar la seguridad y tolerabilidad de estas células, la
cirugía y la inmunosupresión.
Resultados:
Los cuatro pacientes toleraron bien el trasplante y las RM
tomadas durante 12 meses después de los trasplantes mostraron
cambios en la mielinización. Dado que la Fase I de los ensayos
clínicos, está diseñada para poner a prueba la seguridad, no la
eficacia, los investigadores se plantean seguir los efectos de esta
terapia a largo plazo.

37. Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher- Like(PMDA)
 Neurorradiología típica y clínica de PMD.
 No tienen duplicación ni mutación en el gen PLP1,
sino una mutación del gen CJA12/ CJA2 que codifica para
la conexina 47.
 La no expresión de esta conexina da lugar a la
inadecuada formación de la mielina y por consiguiente a
las manifestaciones clínicas y neurorradiológicas del
PMDA.
Actualmente en ELA España conocemos 2 casos. Ambos
diagnosticados y seguidos por la Dra. Sierra del C. H. Jaén.
El laboratorio de la Paz (Madrid) se establece como
refencia en diagnósticos genéticos para de PMD y PMDA

38. No Clasificadas
Aicardi – Goutieres
Enfermedad inflamatoria hereditaria caracterizada por una activación
inapropiada del sistema inmunitario que conduce a la destrucción de la
sustancia blanca del cerebro
Provocada por alteraciones genéticas en los genes identificados AGS1 a
AGS5
Las características se muestran nada más nacer o poco después en
aquellos con mutaciones AGS1: disminución de las plaquetas, alteraciones
hepáticas.
En AGS2 se desarrollan en las primeras semanas o meses de vida, aparece
repentinamente irritabilidad, fiebre sin infección. Tras unos meses la
enfermedad parece detenerse.
Aunque los problemas neurológicos son graves, hay pequeños grupos de
niños (habitualmente con mutaciones AGS2) que muestran habilidades de
comunicación y otras funciones neurológicas.
Las investigaciones se centran en entender la base genética y la
patología celular de AGS

39. Leucodistrofias Indeterminadas
Agrupan leucodistrofias en el que el gen responsable
no está identificado
Suponen el 30% de las Lds.
Algunas de ellas son:
 L. Pigmentada ortocromática
 L. Con ataxia progresiva, sordera y cardiopatía
 Leucoencefalopatía con oligodoncia e hipomielinización
ELA España colabora con los especialistas a nivel europeo,
derivando cada nuevo caso para la creación de
protocolos de búsqueda e identificación de nuevos
genes.
Actualmente contamos con 21 casos localizados

40. Nuevas Leucodistrofias
Nueva leucodistrofia del adulto - Prf. Frédéric Sedel (Francia).
Identificación del gen responsable de una leucodistrofia en 3 mujeres originarias de
África del Norte, no pertenecientes a la misma familia y con una edad de 59, 64 y 51
años
Primeros síntomas de la enfermedad:
 1º 57 años (vértigos, nauseas)
 2ª 44 años (temblores aislados)
 3ª 35 años (problemas visuales y psiquiátricos).
Leucoencefalopatía con afectación del tálamo y del tronco cerebral y lactato elevado,
LTBL- Prfa. Marjo van der Knaap (Países Bajos).
Identificación por reconocimiento de señales en RM
7 pacientes de 9meses a 2 años, que presentaban las mismas señales en la RM.
La RM reveló anomalías de señal en la sustancia blanca cerebral profunda, del tálamo,
los ganglios basales centrales, del tronco cerebral y de la sustancia blanca cerebelosa.
Espectroscopia: elevación del lactato en las zonas de señal anormal.
El cuadro clínico era idéntico entre todos los pacientes.
 Desarrollo inicial normal o casi normal, regresión entrelos 6 o 12 meses,
marcada por un espasticidad. A partir de los 2 años, se observó una mejoría
clínica, la severidad de los déficits permanentes son variables. Ningún nuevo
episodio de regresión sobrevino hasta ahora.
 Después de la identificación del defecto genético en este grupo de afectados,
el análisis del gen ha conducidoa otro grupo de pacientes que presenta un
fenotipo similar pero más severo.

41. ALE Y ELA ESPAÑA
UN COMIENZO Y UN AHORA
ALE nace en Abril de 2001, fruto de la iniciativa de un
grupo de familias que se reunían en el Hospital Niño
Jesús de Madrid.
En el 2005 ALE se hermana con la Asociación Europea
contra las leucodistrofias y pasa a denominarse ELA
España.
Compartirá a partir de ese momento, la misma
imagen que sus hermanas Europeas y unirá sus
fuerzas para promover la investigación, sin perder su
autonomía y esencia.
Actualmente constituida por 540 socios y con más
de11 años de experiencia es la entidad de referencia
de Leucodistrofias en España.

42. EL TRABAJO DE ELA ESPAÑA
A 4 niveles:
• Atención socio asistencial
• Formación
• Divulgación y sensibilización
• Promoción de la investigación

43. 1. Atención Socio Asistencial
1.1. SIO:
• Información y orientación
• Servicio de 2º opinión médica
• Acompañamiento
• Apoyo psicológico
• Red de iguales
Entre 800 - 900 consultas anuales, con más de 200 casos
localizados en el territorio español.
Principal filtro de información para: generación de bases de
datos de afectados, hospitales y profesionales de referencia,
diagnóstico de necesidades sociales y sanitarias, creación de
protocolos de actuación, y diseño de actividades dirigidas
cubrir las necesidades observadas

44. Algunos de los datos obtenidos:
• Tan solo el 36% de las familias afectadas por Leucodistrofias
reciben información sobre la enfermedad y su evolución, durante el
desarrollo de la misma, reduciéndose considerablemente este
porcentaje en el momento de diagnóstico
• Un alto número de familias declaran que sus médicos han
reconocido en alguna ocasión que no saben como abordar el caso.
• El 90% de las familias manifiestan no haber recibido apoyo
psicológico durante el desarrollo de la enfermedad del paciente,
considerándolo el 100% de ellas necesario.
• Ninguna de nuestras familias reciben un tratamiento global del
paciente, dentro del mismo centro sanitario, sino que visitan
diferentes profesionales (neurólogo, neumólogo, endocrino,
logopeda, oftalmólogo, rehabilitador,…), sin existir ninguna
coordinación ni comunicación entre ellos.
• El 95% de los afectados tiene un grado de discapacidad superior al
65% y un reconocimiento de dependencia de grado III, pero solo el
36% de los mismos han sido debidamente informados sobre los
recursos que precisarán y como optar a ellos.

45. Los programas que componen las actividades que desarrolla
ELA España, se elaboran en base a los datos obtenidos en el
registro de consultas realizadas a través del Servicio de
Información y Orientación y encuestas de necesidades llevadas
a cabo entre los usuarios del mismo.

46. 1.2. Jornadas de respiro:
En un marco principalmente
lúdico, se busca:
 El contacto entre familias, de
modo que estas puedan
encontrar el apoyo en otras
con más conocimientos, lo
que posibilite no solo la
adquisición de nuevas
habilidades sino que cree
y/o refuerce los lazos entre
ellas, creándose de este
modo un grupo de apoyo y
una importante red de
iguales.
Un espacio distendido en el que los asistentes puedan
disfrutar de actividades con sus hijos y otras familias de la
asociación, reduciéndose así la sobrecarga física y emocional
que conlleva el cuidado permanente al afectado.
Reducir el aislamiento derivado de una enfermedad de baja
prevalencia.

47. “Después del diagnóstico de nuestro hijo, conocimos de la existencia de
esta Asociación, y estas jornadas nos atraían muchísimo, saber qué
personas la dirigían, conocer otros niños y sus familias con la misma
enfermedad y con la misma angustia que experimentábamos nosotros.
En estas jornadas mi hija conoció otros hermanos de afectados y sus
familias, compartieron sentimientos y experiencias, que en un principio
pensaba que solo le ocurrían a nuestra familia, cambiando su punto de
vista.
En las jornadas he aprendido a recibir ayuda y a prestarla, a veces sólo
escuchando o compartiendo esas técnicas domesticas del día a día, que
nos hacían la vida mas fácil, conviviendo y compartiendo las primeras
angustias de nuevos casos, el dolor de la ausencia de los fallecidos.”

48. 1.3. Encuentros de adultos
ELA España cuenta con 25 casos registrados de LD en el adulto,
cuya mayor prevalencia se encuentra en AMN, seguido de L.
Indeterminadas, 2 casos de MLD y 1 de S. Alexander.
Las leucodistrofias en el adulto suponen el 5% del total de
afectados, los cuales presentan características específicas y
necesidades distintas al resto de las familias. Por ello, se crea un
espacio diferente, en el que el protagonista sea el adulto,
orientado a:
 Facilitar el desahogo emocional del afectado y su familia.
 Resolver dudas sobre la enfermedad.
 Facilitar información útil para la vida diaria, el cuidado y el
manejo de la enfermedad.
 Crear y mantener una red de iguales
Siguiendo un esquema similar a las Jornadas de Respiro, se
especializa la información y la temática a tratar para dar
respuesta a las necesidades de este colectivo adulto.

49. “Era la primera vez que tenía la ocasión de compartir unos
días con familias de afectados de mi enfermedad. Fue un
encuentro muy positivo, por la convivencia fraterna y
cercana con las familias, compartiendo más las esperanzas
y la lucha cotidiana que las penas y tristezas. “

50. 1.4. Coloquio Familias Profesionales
Talleres y charlas informativas que pretenden actualizar los
conocimientos de las familias, mejorar la atención al afectado,
informar sobre los últimos avances y promover consultas
individualizadas con los principales especialistas de referencia a
nivel europeo.
Los profesionales implicados en estos coloquios son:
Neuropediatras y neurólogos
Bioquímicos clínicos
Investigadores
Fisioterapeutas
Gastroenterólogos
Médicos rehabilitadores
Psicólogos

51. Comité científico asesor
ELA España cuenta desde el año 2004 con un comité constituto
por:
 3 Neuropediatras.
 2 Investigadores.
 1 Bioquímico.
Funciones:
 Apoyan, informan y orientan al personal y consejo de
administración de ELA España en el desarrollo de las actividades
que componen los diferentes niveles de actuación.
 Participar activamente junto a otros especialista europeos en el
servicio de 2º opinión médica.

52. 2. Formación
2.1. Al afectado:
Talleres y jornadas.
Ej: Jornada de rehabilitación en AMN
2.2. A la familia:
Coloquios y talleres.
Ej: taller de inteligencia emocional
La dispersión geográfica de las familias y las características propias
de la enfermedad, dificultan en gran medida los desplazamientos y
hacen necesario que muchas de esta actividades se agrupen y
formen parte del programa de otras mayores que permitan la
estancia de la familia en un mismo emplazamiento durante al menos
dos días, como pueden ser Encuentros de Adultos, Jornadas de
Respiro, Programa de Atención Residencial,…

53. 2.3 A los profesionales:
Con la que se persigue no solo la formación y actualización
de los conocimientos de los profesionales implicados en el
diagnóstico y tratamiento de las LDs (lo que conlleva una
mejora en el diagnóstico precoz de las mismas),sino también
la creación de redes profesionales a nivel mundial.
 Simposium – 2007.
Simposium satélite en Leucodistrofias que se llevó a cabo
dentro del Congreso Anual de la SENP (Sociedad Española de
Neurología Pediátrica.
Durante la jornada, participaron como ponentes:
• Dra Concha Sierra.
• Dra. Aurora Pujol.
• Prof Odile Boespflug-Tanguy
• Dra. Marisa Girós
• Dr. Jaap Valk
• Dra. Nathalie Cartier
• Prof. Patrick Aubourg

54. Entre los temas tratados se encontraron:
Avances en Terapia Génica en X-ALD y MLD, Radiodiagnóstico y
los últimos avances en otros tipos de Leucodistrofias.
Gracias a este simposium se diagnóstico precoz en el caso de un
primogénito de X ALD, lo que permitió el desarrollo de su
inclusión en un tratamiento terapéutico.
Nº asistentes:147
 Curso de Diagnóstico y Aproximaciones Terapéuticas en LDs -
2010.
Objetivos:
Dotar de conocimientos que faciliten y optimicen el diagnóstico y la
atención al afectado por leucodistrofia.
• Reducción del tiempo de evaluación diagnóstica
• Mejora de la identificación del diagnóstico diferencial
• Mejora de la intervención terapéutica sobre los casos que se
pueda actuar

55. 12 profesionales renombre internacional se encargaron
de llevar a cabo la docencia:
•Pfr. Salvador MARTINEZ. Instituto de Neurociencias de Alicante.
(Alicante España)
•Pfra. Aurora PUJOL. IDIBELL (Barcelona, España).
•Pfra. Diana RODRIGUEZ. Hospital Armand Trousseau (París, Francia)
•Pfr. Patrick AUBOURG. Hospital Saint-Vicent de Paul (París, Francia).
•Pfra. Roberta BIANCHERI. Unit DepT of Neuroscience. (Genova, Italia)
• Pfr. Alfried KOHLSCHUTTER. University Medical Center Hamburg
Eppendorf. (Hambourg, Alemania).
•Prfa. Graziella UZIEL. Fondazione Istituto Neurologico. (Milan, Italia)
•Pfra. Odile BOESPFLUG-TANGUY. Hospital Robert Debré. (París,
Francia).
• Pfr. Enrico BERTINI. Bambino Gesu' Children's Research Hospital.
(Roma, Italia).
•Pfr. Pierre LABAUGE. CHU Montpellier Nîmes, Hôpital Caremeau.
(Nîmes-Montpellier, Francia)
•Pfra. Ingeborg KRAEGELOH-MANN. University Children's Hospital.
(Tubingen, Alemania).
•Dra. Concepción SIERRA. Complejo Hospitalario de Jaen. (Jaen ,
España)

56. Prf. Gröschel, Prf. Labauge, Prf. Aubourg, Prfa. Sierra, Prf.
Martínez, Prfa. Boespflug-Tanguy, Prfa. Rodríguez, Prfa.
Biancheri, Prf. Kohlschutter, Prfa. Uziel, Prf. Bertini, Prfa.
Pujol.

57. El curso se compuso de:
• Sesiones teóricas cuyo fin respondió a mejorar, ampliar y
actualizar los conocimientos sobre los diferentes tipos de
Leucodistrofias y sus avances en terapéutica
• Sesiones de trabajo en grupos reducidos, destinadas a
establecer pautas de reconocimiento de las Leucodistrofias en las
RM.
Dirigido a:
Neurólogos y neuropediatras, pediatras, radiólogos, genetistas…
Nº asitentes: 54
El 51% de los profesionales españoles asistentes, pertenecen a
hospitales de Madrid y Barcelona, provincias donde se recoge
un alto porcentaje de diagnóstico y atención a pacientes
afectados de Leucodistrofias.
La participación de los profesionales han representado a 22
hospitales españoles.

58.  Conferencia “El transplante en Adrenoleucodistrofia y sus
resultados”- 2011
Ofrecida por el Dr. Lawrence Charnas (Division of Pediatric
Clinical Neuroscience, Department of Pediatrics, University of
Minnesota, Minneapolis, MN, USA).
El NAC como tratamiento coadyuvante en el TMO que aumenta el
porcentaje de éxito / posible estrategia terapéutica para los
pacientes con una ALD avanzada.
Desarrollado en el H. Niño Jesús de Madrid y dirigido a
Hematólogos y Neuropediatras

59. 3. Divulgación y Sensibilización
3.1. Campañas en Centros Educativos
 Ponte tus Zapatillas y Vence la Enfermedad
Actividad homóloga a la desarrollada por ELA Francia implantada
en España en el año 2005 y
desarrollada en más de 50
centros españoles.
Auna solidaridad y deporte
en una actividad compuesta
de 4 fases:
1.Difusión en el centro escolar
de un vídeo divulgativo de ELA-España.
2.Charla de sensibilización
3. Búsqueda de padrinos
4. Desarrollo de la carrera solidaria

60. ¿Porqué en centros escolares?
• Educación en valores
• Edad de aparición de los primeros síntomas de la LD de mayor
incidencia (XALD infantil)
• Reconocimiento de síntomas
• Los niños son los embajadores del mensaje de ELA España (por
cada niño sensibilizado se transmite la información a a su
núcleo familiar)
3.2 Participación en ferias de la Salud
3.3 Stands informativos en hospitales/ciudades
Desarrolladas a través de voluntarios y delegados de ELA España
en las diferentes provincias

61. 4. Promoción de la investigación
 Financiación:
En 2005 se crea la Fundación ELA para la investigación que
reagrupa a los mejores especialistas del mundo.
La Fundación ELA concentra su actividad en la investigación
médica sobre leucodistrofias de origen genético y la reparación
de la mielina
Desde su creación, ELA ha financiado 387 programas de
investigación, por más de 30.3 millones de euros.
ELA España, junto al resto de satélites ELA en otros países
europeos, contribuyen a esta inversión mediante la donación de
capital.
ELA España ha invertido más de 120.000€ a la investigación a
través de la Fundación ELA.

62.  Creación de bases de datos:
Estadísticas y bases de datos sobre los pacientes localizados, lo
que permite a los profesionales contar con datos fiables y
agrupados sobre:
• Nº de casos por provincia
• Hospital en que se realizó el diagnóstico
• Especialista que lleva el caso
• Evolución de la enfermedad
• Edad del paciente
• Patrón genealógico de la LD
Lo que resulta de utilidad para paciente e investigadores,
facilitando la localización e información a los pacientes sobre:
• Protocolos de búsqueda genética (patrones genéticos para la
identificación de nuevas leucodistrofias u otras mutaciones
implicadas en las ya descritas)
• Ensayos clínicos, …
 Becas que aseguren y faciliten la permanencia a los ensayos
clínicos.
• Transporte
• Alojamiento
• Envío de muestras
• Apoyo logístico y administrativo

63. Algunos jemplos de ello son las colaboraciónes de ELA España en:
 Ensayo de Terapia Génica en las formas cerebrales de
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X del niño por
transferencia ex vivo del gen ALD en las células CD34+
autólogas, desarrollado por el Prf. Patrick Aubourg, actualmente
del Hospital Kremlin-Bicêtre-Paris. 3 pacientes españoles,
remitidos por ELA España, fueron los primeros en formar parte
del ensayo.
 “Ensayo clínico en adrenomieloneuropatía (AMN): validación de
biomarcadores de estrés oxidativo, eficacia y tolerancia de la
combinación de antioxidantes n-acetilcisteína, ácido lipoico y
vitamina E , dirigido por la Dra. Pujol (IDIBELL). Doce pacientes
españoles se benefician de este primer ensayo clinico.
 Seguimiento e inclusión de pacientes con Leucodistrofias
indeterminadas en los protocolos de búsqueda e identificación de
nuevos genes, Prfa Odile Boesplug-Tanguy (Hospital Robert
Debré), ELA España deriva para el estudio cada nuevo caso
afectado por esta patología.

64. GRACIAS
Carmen Sever Giselle Martínez
Vicepresidenta Trabajadora Social