1) El documento describe diferentes tipos de trombofilia hereditaria y adquirida, incluyendo deficiencias de antitrombina, proteína C, proteína S y el factor V de Leiden. 2) Se detallan la epidemiología, patogenia, manifestaciones clínicas y tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, las cuales pueden verse afectadas por estas trombofilias. 3) También se mencionan la asociación entre cáncer, embarazo y trombosis, y

1. Trombosis y
Trombofilias
Dra. Karen Daniela Pérez Gómez
Hematologia

2. Definición
ENFERMEDAD
TROMBOEMBOLICA VENOSA
La trombosis es una obstrucción local del flujo de la sangre
en algún vaso sanguíneo venoso, que provoca que los
tejidos y células irrigados por ese vaso sufran isquemia. Si
la isquemia se prolonga, se produce una lesión celular
irreversible.
Abraham Majluf-Cruza Fisiopatología de la trombosis Fisiopatología de la trombosis Gac Méd Méx Vol. 2007

3. Historia
TRIADA DE VIRCHOW
Rudolf Virchow
1843
Hipercoagulabilidad
Lesión endotelial
Estasis sanguínea
Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
SÍNDROME DE TROUSSEAU
Armand Trousseau
1865
• Trombosis asociada a cáncer no
diagnosticado

4. epidemiologia
Se registran casi 500,000 casos/año de
TEP con una mortalidad de 2 a 10%.
OMS 2012

5. Manifestaciones
clínicas
TVP
Asintomáticas 25%
Edema
Dolor
Circulación colateral
signos de congestión venosa
TEP
1.Disnea
2.Dolor pleurítico
3.Hemoptisis
4.Síncope
5.Taquicardia
6.Hipotensión
Goldhaber Z, Morpurgo M. Diagnosis, treatment and prevention of pulmonary embolism. JAMA 1992;268:1727-33

8. Definición: trombofilia
Predisposición a trombosis.
Severidad
desproporcionada.
Ganancia de
función
Perdida de la
función
Incremento en
factores de
coagulación y
plaquetas
Disminución de
proteínas
anticoagulantes:
AT, PC, PS y
Factores
fibrinolíticos
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants. Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

10. Tipos de trombofilia
Hereditarias
Estado en que
factores
hereditarios
favorecen un estado
hipercoagulable.
Adquiridas
Relacionada con
factores no
genéticos que
activan el sistema de
coagulación.
Rubio Jurado B y cols. Aspectos básicos entre trombofilia, inflamación y autoinmunidad. El Residente. Vol. VII (1)2012: 16-20

11. Adquiridas
Inmobilidad Cáncer SAF Vasculitis
Embarazo /
Puerperio
Anticonceptivos
orales
Terapia de
reemplazo
hormonal
L-Asparaginasa Hiperlipidemias
Síndrome
nefrótico
Síndrome
mieloproliferativo
Hemoglobinuria
paroxística
nocturna
Deficiencia de
ADAMS 13
Trombocitopatia
inducida por
heparina
Uso de complejo
protrombinico
Obesidad Cirugía Viajes largos
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673.

12. SINDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Se define como la presencia de dos componentes mayores:
Presencia en el plasma de al menos un tipo de auto anticuerpo conocido como
anticuerpo anti fosfolípido.
Anticoagulante lúpico o anticuerpos contra cardiolipina o β2-glicoproteína-1.
La presencia de al menos una manifestación clínica: trombosis arterial o venosa,
así como morbilidad en el embarazo.

15. TROMBOSIS
EN CÁNCER
10 -40 % de los pacientes
con cáncer
18% TVE Previo a cáncer
79% Tx de cáncer
•Mayor prevalencia de metástasis a
distancia (44 vs 5% )
Menor supervivencia a un año (12 vs 36 %
).
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)

16. Neoplasias asociadas
Danish Epidemiology Science Center at the Department of Epidemiology and Social Medicine, University of Aarhus.
Pulmón
17 %
Páncreas
10 %
Gastrointestinal
8 %
Riñón
8 %
Próstata
7 %
Mieloma Múltiple Linfoma SNC, Ovario
Mama, testículo

17. Sitios mas frecuentes
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
Mortalidad 30%

18. TROMBOSIS Y
EMBARAZO
Prevalencia de 1 en 1600 embarazos
Riesgo hasta cinco veces trombosis
Localización: pierna izquierda (85%)y es más a menudo proximal
(72%) y posee mayor
La trombosis es la séptima causa principal de mortalidad
materna y
Más de la mitad de los eventos trombóticos ocurren antes de las
20 semanas de gestación.
El riesgo aumenta más en el puerperio (el período de 6 semanas
después del parto o incluso hasta 12 semanas), probablemente
debido al daño endotelial en los vasos pélvicos que ocurre
durante el parto,

19. Los niveles de factores II,
VII, VIII, IX y X están
aumentados
Los niveles de proteína S
libre disminuyen y la
resistencia adquirida a la
proteína C activada es
común.
La actividad de los
inhibidores fibrinolíticos
PAI-1 y PAI-2 aumenta

20. Tx
HBPM
AVK
DOAC
1.Akl EA, Kahale L, Sperati F, et al. Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin for perioperative thromboprophylaxis in patients with cancer.

21. Hereditarias
Factor V Leiden
PT G20210A
Grupos No-O
Altos niveles de FVIII
Disfibrinogenemia
Hiperhomocisteinemia
Deficiencia AT
Deficiencia PC
Deficiencia PS
Ganancia
de
función
Pérdida
de
función
Franchini M & cols. Uncertain thrombophilia markers. Thromb Haemost 2016; 115(1): 25-30

22. Tipos de trombofilia
Alto riesgo
Deficiencia AT
Deficiencia PC
Deficiencia PS
FVL homocigota
PT 20210 homocigota
Dobles heterocigotas (FVL/PT20210)
Bajo riesgo
FVL heterocigota
PT 20210 heterocigota
Grupo sanguíneo No ”O”
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012 Blood 1987; 69: 1691–1695.

23. Prevalencia
Población
general
Pacientes con
tromboembolismo
venoso
Antitrombina, proteínas y
deficiencia de proteína C
1% 7%
Factor V Leiden Blancos 4-7%
No blancos 0-1%
21%
Protrombina G20210A Blancos 2-3%
No blancos 0-1%
6%
Niveles elevados de FVIII:c 11% 25%
Hiperhomocisteinemia
moderada
5% 10%

24. Coagulación
Cervera Bravo A. Fisiopatología de los trastornos de la coagulación hereditários más frecuentes. Pediatr Integral 2012; XVI(5): 387-398
FTPI

25. Fibrinolisis
Levy JH & cols. Antifibrinolytic Therapy and Perioperative Considerations. Anesthesiology 2018 Mar;128(3):657-670

26. Antitrombina
La principal serpina
inhibidora de la
coagulación
Hepática
Inhibe a todos los
factores de
coagulación
Principalmente
reduce la generación
y la vida media de la
trombina
¿Qué es?
¿Dónde se
produce?
¿A que
factores
inhibe?
¿Cuál es su
principal
función?
Warkentin TE. N Engl J Med 2015; 373:642-655
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Déficit de Antitrombina

27. Epidemiología
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

28. 
Antritrombina Prevalencia
1 en 2000
Europa 1-3%
Asia 5-6%
Raza negra UK
0-7%
México ?
Gen:
SERPIN1
Cromosoma 1q23-25
> 250 mutaciones
Autosómica
dominante
Heterocigota
Homocigota
incompatible con la
vida
Interacción
gen-
ambiente
Mutación R 0.3%
Gen + ambiente R
20.3%
Clínica
TVE 40-50 años
Incrementa R > 50v
de trombosis
Recurrencia 10-17%
Roberts L & cols. Venous thromboembolism and ethnicity. British Journal of Haematology 2009, 146, 369–383
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Max Méndez-López. Trombofilia Primaria: Mejorando el Diagnóstico Basado en Evidencia. Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Vol. 15 (2): 25-30

29.  Antritrombina
Tipo Antígeno
Actividad
(Sin heparina)
Actividad
(Con heparina)
I (disminución)   
II (defecto sitio activo) Normal  
II (defecto sitio de
unión a heparina
Normal Normal 
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673.

30. Proteína C
Glicoproteína
dependiente de
Vitamina K
Hepática
(inactiva)
Inactiva FVa y FVIIIa
Trombina
+ Trombina (EPCR)
+Trombomodulina
*Con su cofactor PS
¿Qué es?
¿Dónde se
produce?
¿Cuál es su
principal
función?
¿Cómo realiza
esta función?
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variant sThromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Martinelli I & cols. Inherited risk factors for venous thromboembolism Nature Reviews Cardiology volume11, pages140–156 (2014)
Déficit de Proteína C

31. Epidemiología
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

32. 
Proteína
C
Prevalencia
1 en 200*-500
Europa 3-5%
Asia 8%
Raza negra UK 4-2%
México 0.65%
Gen: PROC
Cromosoma 2q13-q14
> 200 mutaciones
Autosómica dominante
Heterocigota*
Homocigota
Clínica
Heterocigota
>15v R de ETV
Homocigota más severa
Purpura fulminans
neonatal
Necrosis cutánea con
warfarina
Roberts L & cols. Venous thromboembolism and ethnicity. British Journal of Haematology 2009, 146, 369–383
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673

33.  Proteína C
Tipo Antígeno Actividad
I ( síntesis)  
II (disfuncional) Normal 
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673.
Por mutaciones en el ácido –
carboxiglutámico y en el
dominio proteasa
Laboratorio
Antigeno(niveles)
Actividad proteína C
AVK// Vit K (TP)

34. Proteína S
Glicoproteína
dependiente de
Vitamina K
Hepática
(inactiva)
Funciona como
cofactor de la vía de
la PCA y la del FT
* Libre (40%)
* Unida a
complemento C4BP
(60%)
¿Qué es?
¿Dónde se
produce?
¿Cuáles son
sus
funciones?
¿Cuáles tipos
conoces?
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Martinelli I & cols. Inherited risk factors for venous thromboembolism Nature Reviews Cardiology volume11, pages140–156 (2014)
Björn Dahlbäck Blood 2018 131:1271-1272
Déficit de Proteína S

35. Epidemiología
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

36. 
Proteína
S
Prevalencia
1 en 500
Europa 1-5%
Asia 18%
Raza negra UK 2-8%
México 0.65%
Gen: PROS1
Cromosoma 3q11.2
200 mutaciones
Autosómica dominante
Heterocigota /
homocigota
10v + R
Clínica
Heterocigota:
Recurrente y temprana
Necrosis cutánea
Homocigota: severa
Purpura fulminans
neonatal
**Niveles muy variables
en embarazo
Roberts L & cols. Venous thromboembolism and ethnicity. British Journal of Haematology 2009, 146, 369–383
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

37.  Proteína S
Tipo Proteína S total Proteína S libre Actividad
I ( síntesis)   
II (disfuncional) Normal Normal 
III ( síntesis) Normal  
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673.
El diagnóstico requiere la
medición de su forma unida
a C4 y la libre.

38. Factor V de Leiden
1993
Bjorn Dahlbäck
5 generaciones de una familia con
antecedente de trombosis recurrente
aPTT no prolongado con adición de PCA =
Resistencia: RPCa
Dahlbäck B. & cols. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to
activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Feb 1;90(3):1004-8..
¿Deficiencia de PS?
¿Ab inhibidor de PC?
Pobre respuesta a la PCA
Factor V de Leiden

39. Factor V de Leiden
1994. Bertina Universidad de Leiden
Fenotipo RPCA asociado a mutación en el punto del
exón 10 del gen del factor V:
Sustitución G por A en posición 1691
Mutación Agr 506 Gln
Factor V Leiden (Q506)
Otros: Agr 306 Gly  FV Hong Kong
Arg 306 Thr  FV Cambridge
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673
Recuperado de https://diapharma.com/activated-protein-c-apc-factor-v-leiden/
2.2% Hispanoamericanos

40. Factor
V
de
Leiden
Recuperado de http://what-when-how.com/acp-medicine/thrombotic-disorders-part-2/
Vida media >10v

41. Factor
V
Leiden
Prevalencia
1 en 2500
(homocitogo)
Europa 20%
Asia 0%
Caucásico 5%
México mestizo 2.1%
Gen: F5
Cromosoma 1q23
Mutación: G1691A
Resistente a la activación
proteolítica de PCA
Autosómica dominante
Heterocigota** /
homocigota
Clínica
1era trombofilia +
frecuente
Bajo riesgo de
trombosis
Heterocigoto ETV R 7v
Homocigoto ETV R 80v
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Anderson J & Weitz J. Hypercoagulable States. Clin Chest Med 31 (2010) 659–673.
Roberts L & cols. Venous thromboembolism and ethnicity. British Journal of Haematology 2009, 146, 369–383

42. Epidemiología
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Mutación de
Protrombina G20210A
(del promotor)

43. Protrombina
G20210A
Prevalencia
4 en 10.000
(homocigoto)
Europa (sur) 6.2%
Asia 0%
Caucásicos 2-3%
México ?? %
Gen:
Protrombina
Cromosoma 11p22-q12
Mutación G20210A
Autosómica dominante
Heterocigota
Homocigota
Clínica
2ª trombofilia +
frecuente
Bajo riesgo de ETV
Heterocigoto ETV R 3-4v
Homocigoto ETV R 30v
Roberts L & cols. Venous thromboembolism and ethnicity. British Journal of Haematology 2009, 146, 369–383
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

44. Grupos ABO
Influyen en los niveles séricos de FvW y FVIII.
Los antígenos ABH, modulan la t½ del FvW en
el plasma, a través de diferentes grados de glucosilación.
10 horas  grupo O
25 horas  grupo No-O
Grupo No-O [FvW y FVIII] séricas 25% mayores
1.5 más riesgo de TEV
Gill JC & cols. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood 1987; 69 (6):1691-1695
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Grupos No “O” (ABH)

45. Epidemiología
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9

46. "En personas con trombofilia
asintomática (es decir, sin
antecedentes de TEV),
recomendamos evitar el uso
de tromboprofilaxis
mecánica o farmacológica para
prevenir el TEV". (Grado 1C)

47. En personas heterocigotos para el
FV Leiden, la prevalencia es del 5-7%
comparado con la población general.
La incidencia de un primer episodio
de ETV en heterocigotos con Factor
V Leiden es muy bajo.
En contraste, la incidencia de
hemorragia mayor con el uso de
anticoagulantes orales es de 2-3%.
Mannucci PM & cols. Classic thrombophilic gene variants Thromb Haemost 2015 Nov;114(5):885-9
Bauer, K. The Thrombophilias: Well-Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Internal Med. 2001; 135: 367-373
Linkins, LA et al. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139(11):893-900
Repuesta caso:
evidencia

48. Protocolo de
estudio

50. ¿Quién se
beneficiaría?
Beneficio
Costo
Presenten MAYOR
RIESGO de TEV
Embarazo*
Mayor riesgo de
recurrencia
Mayor tiempo de
tromboporofilaxis
(embarazo o
puerperio)

51. Sospecha
Trombosis en jóvenes
(<50 años) con factores
de riesgo bajos (cirugía
menor, anticonceptivos
orales combinados o
inmovilidad)
Historia familiar
fuerte (familiares de
primer grado, con
afección a edades
jóvenes)
Eventos TE
recurrentes
En sitios inusuales
(v.gr. Esplácnico,
cerebral)
Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous
Thrombosis. N Engl J Med 2017;377:1177-87.

52. Estudio a…
TEV <50 años:
1er episodio espontáneo,
con fuerte historia de TEV en
familiares de primer grado (2
<50a), asociado a
estrógenos, embarazo o
puerperio
ACL, Antiβ2GPI – AT – PC – PS –
, RPCA / FVL – PT20210 – HHcy
Recurrente, sin causa
desencadenante en < 50
años
AT – PC – PS
Sitios inusuales de
trombosis
ACL, Antiβ2GPI – RPCA / FVL –
PT20210 - HHcy. Screening de HPN
y mutación JAK2 V617F
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012

53. Estudio a…
< 50 años con un evento
trombótico arterial en
ausencia de factores de
riesgo CV, especialmente
con historia de TEV.
ACL, Antiβ2GPI – HHcy
Antecedente de necrosis
con antagonistas de
vitamina K.
PC – PS – RPCA / FVL
Familiares en primer
grado de un individuo
con historia de TEV
(eventos espontáneos) y
trombofilia hereditaria
conocida [2A].
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012

54. La duración del tratamiento anticoagulante debe decidirse con referencia a si es o no el primer
episodio de trombosis y el riesgo de hemorragia, independiente si es trombofilia hereditaria
conocida.
No se recomiendan estudios de trombofilia en pacientes no selecionados con TV MS (1B) ó
trombosis relacionada a CVC (1C).
No se recomiendan estudios de trombofilia en trombosis retininana (1B)
Los RN y niños con púrpura fulminante deben ser estudiados con urgencia para déficit de PC y PS
(1B).
British Journal of Haematology, 149, 209–220

55. Búsqueda de trombofilia en familiares asintomáticos con FVL y PTG20210A no está
indicado (1B)**
Búsqueda de trombofilia en familiares asintomáticos con deficiencia de AT, PC y PS, solo
deben considerarse en personas propensas a trombosis. (1B)**
Si un familiar de primer grado con antecedente de trombosis no ha sido estudiado, sugiera
a la mujeres un anticonceptivo alterno a terapia estrogénica. Las pruebas de trombofilia
proporcionan estimación incierta del riesgo de trombosis y no se recomiendan (1C)
British Journal of Haematology, 149, 209–220

56. ¿Y en qué
momento?

57. No durante el episodio agudo ni con factores de riesgo
alto: inmovilidad, cirugía mayor, trauma mayor
Al menos 4 semanas después de suspender warfarina
Al menos 2 días después de suspender DOAC’s y
heparinas
No en embarazo (después de 90 días del postparto
Después de 1 mes de haber suspendido estrógenos
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012
Estudiar si se cree que los
resultados pueden cambiar la
conducta terapeútica
Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous
Thrombosis. N Engl J Med 2017;377:1177-87.

59. Laboratorio diagnóstico
Antitrombina
Medición
funcional
Proteína C
Medición
funcional
Medición
cromogénica
Proteína S
Test
funcional
Determinación
antigénica de
PS libre
FV Leiden
Test de
resistencia
PCA
Genotipo
PT G20210A
Mutación
(PCR)
MacCallum P. Diagnosis and management of heritable thrombophilias. BMJ 2014;349:g4387

60. Los resultados…
NO influyen en el tratamiento inicial
¿Afectan la duración del tratamiento?
Predicen recurrencias
Reducen recurrencias
Sociedad Argentina de Hematología. Guía Trombofilia. 2012

61. Gracias