UNIDAD-2__ANATOMIA_DEL_SISTEMA_INMUNE-medicina_2011_2.pdf

UNIDAD 2
UNIDAD 2
ANATOMIA DEL SISTEMA INMUNE
ANATOMIA DEL SISTEMA INMUNE
Dra. Eva Salinas Miralles
Dra. Eva Salinas Miralles
Medicina
Medicina-
-2011
2011
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Células sanguíneas de un adulto normal
(circulación, órganos linfoides, tejidos)
cels/mm3
Eritrocitos 5.0 x 106
Plaquetas 2.5 x 105
Leucocitos 7.3 x 103
• Neutrófilos 3.7-5.1 x 103 50-70 %
• Linfocitos 1.5 – 3.0 x 103 20-40 %
• Monocitos 1-4.4 x 102 1-6 %
• Eosinófilos 1-2.2 x 102 1-3 %
• Basófilos < 1.3 x 102 < 1 %

Linfocitos:
– Linfocitos B (B-2)
– Linfocitos T:
• Linfocitos T cooperadores
• Linfocitos T citolíticos
• Linfocitos T reguladores
– Linfocitos Natural Killer (NK), NK-T,
T (γδ) y B B-1.
Monocito
Neutrófilo
Eosinófilo
Basófilo
Macrófago
Mastocito o célula cebada
Célula
dendrítica
Células en tejido
R.I.Adaptativa
R.I.lnnata

LINFOCITOS (1 x 1012)
Morfología:
- Linfocito pequeño (virgen, naive): 8-10 µm de
diámetro, núcleo grande y citoplasma escaso.
- Linfocito grande (linfoblasto): 10-12 µm de diámetro,
mayor citoplasma y mas organelas.
ABBAS

2
3
4
5
V1/2 corta, 1 a 2 semanas (tejidos) o meses/años (médula ósea)
V1/2 larga (años) V1/2 1 a 3
meses

Origen y maduración:
Función: los diferentes tipos de linfocitos se diferencian
por sus funciones y productos proteicos, pero no por
su morfología.
ABBAS
Culminan maduración en
órganos linfáticos periféricos (bazo)

• Linfocitos B:
– Receptor para el Ag: molécula de anticuerpo unida a membrana
(Ig): BCR. Poseen 1.5 x 105 moléculas de Ig cada célula B con
idéntico sitio de unión para el antígeno.
Subtipos:
• Linfocitos B B-1: se originan durante la etapa fetal. Localizados en
peritoneo y mucosas.
• Linfocitos B B-2 de la zona marginal: Se originan tras en nacimiento.
Localizados en los senos marginales del bazo
• Linfocitos B B-2 folicular: Se originan tras en nacimiento. Son los
linfocitos B maduros re-circulantes
– Célula efectora: célula plasmática, produce y secreta activamente
Ab.
• Expresan BCR con escasa diversidad.
• Expresan BCR con amplia diversidad.

Célula plasmática:
Morfología característica: núcleo excéntrico con cromatina dispuesta
en forma de rueda de carro, citoplasma abundante, A.G y R.E
conspicuo (halo perinuclear).
Se desarrollan en los órganos
linfáticos y en los lugares en los
que tiene lugar la respuesta
inmunitaria y suelen migrar hacia
la médula ósea donde algunas de
ellas pueden sobrevivir durante
largos periodos de tiempo
después de que se haya
desencadenado la respuesta
inmunitaria e inclusive que se
haya eliminado el Ag.

• Linfocitos T:
– Receptor para el Ag: TCR (α,β de amplia diversidad): Solamente
reconocen antígenos de naturaleza peptídica, unidos a moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y mostrados
en la superficie de otras células (Célula presentadoras de
antígeno, CPA).
• Linfocitos intraepiteliales: TCR (γ,δ): escasa diversidad.
Generan en la etapa fetal. Reconocen glicolípidos unidos
a molécula CD1.
– Marcadores de superficie, clasificación:
• CD4: Linfocitos T cooperadores o helper
• CD8: Linfocitos T citotóxicos o citolíticos.
• CD4, CD25: Linfocitos T reguladores naturales.
– Célula efectora, no cambia el nombre.

• Restricción por el MHC:
– Linfocitos T CD4: reconocen Ag unido a MHC clase II
– Linfocitos T CD8: reconocen Ag unido a MHC clase I
• Relación CD4:CD8 = 2:1
• Linfocitos T cooperadores efectores: secretan citocinas que
participan en la activación de los propios linfocitos T, los linfocitos B
y las células inflamatorias; secretan citocinas reguladoras.
• Linfocitos T citolíticos efectores: secretan pocas citocinas, pero
tienen capacidad para destruir células propias alteradas (virus,
tumorales).
• Linfocitos T reguladores (naturales): secretan citocinas que inhiben
las respuesta inmunes. 10 % de los CD4 circulantes.

• Linfocitos NK:
– Origen y maduración médula ósea.
– No expresan marcadores ni de T ni de B (población de células
nula, 5-10 % linfocitos humanos)
– Linfocitos granulares grandes, con actividad citotóxica sobre
células tumorales y células infectadas por virus.
– No expresan TCR. Reciben señales de través de R de activación
y R de inhibición.
– LAKs, linfocitos NK activados por linfocinas (IL-2 e INF-γ)

• Linfocitos NK-T:
– Origen: médula ósea; maduración: Timo?
– Comparte algunas características de los linfocitos T (TCR αβ de
escasa diversidad-CD1d mostrando glucolípidos) y otras de los
NK (CD16).
– Una vez activados producen grandes cantidades de citocinas
para mantener la producción de Ab por los linfocitos B, la
inflamación y el desarrollo y expansión de células T citotóxicas.
Pueden destruir células.

Células efectoras:
Presentan vida corta
y no se autorrenuevan
CPA (cel. diana)
CPA
CD4
CD8

SISTEMA FAGOCÍTICO MONONUCLEAR
MONOCITOS/MACRÓFAGOS
Morfología:
- Monocito: 10-15 µm de diámetro, núcleo arriñonado,
citoplasma mas amplio.
- Macrófago: células epiteloides
células gigantes multinucleadas
Macrófago

• Macrófagos fijos en tejidos particulares:
– Macrófagos alveolares: pulmones.
– Histiocitos: tej. conectivo.
– Células de kupffer: hígado.
– Microglía: en el SNC.
– Osteoclastos: huesos.
– Células mesangiales: en el riñón
• Macrófagos libres: viajan mediante movimiento ameboide por los tejidos.
8 h
Pueden estar en reposo o activarse por diferentes estímulos:
Fagocitosis, citocinas secretadas por las células T (INF-γ), mediadores de la
respuesta inflamatoria o componentes de las paredes bacterianas.
Origen:

KUBY
Los macrófagos activados
secretan citocinas (IL-1, IL-6,
TNF-α, hematopoyéticas,
enzimas hidrolíticas)
Funciones:
R.I.Innata:
- Fagocitosis de sustancias extrañas (estallido respiratorio: ROI, RNI)
-Inflamación: quimiocinas y citocinas inductoras fiebre (IL-1, IL6, TNF-α)
-Producen factores para fibroblastos y endotelio vascular; reparación tejidos.
R.I. Adquirida:
-Presentación de antígenos a las células T (CPA) y ayudan a su activación.
-Expresan R para opsoninas (IgG y para proteínas complemento (C3b)),
fagocitando m.o opsonizados.
Todas esta funciones son más eficaces
en los macrófagos activados

GRANULOCITOS o
POLIMORFONUCLEARES
Morfología:
- Neutrófilo: núcleo 2-5 lóbulos,
gránulos azul obscuro.
- Eosinófilo: Núcleo bilobulado,
gránulos rosas.
- Basófilos: Núcleo de 2-3
lóbulos, gránulos negruzcos.
Origen y maduración:
médula ósea.
KUBY

Funciones:
- Neutrófilos: 7 a 10 h en sangre tejidos (V1/2 pocos días)
- Fagocitosis (estallido respiratorio).
- Inflamación: responden con rapidez a estímulos quimiotácticos y
son activados por citocinas producidas por macrófagos.
- Expresan R para opsoninas (IgG y para proteínas complemento
(C3b)), fagocitando m.o opsonizados.
- Trampas extracelulares (NETs)
- Eosinófilos: sangre migran a los tejidos.
- Fagocitosis (estallido respiratorio).
- Destrucción parásitos helmintos: R de baja afinidad para la IgE.
PBP, PCE.
- Trampas extracelulares
- Basófilos: sangre.
- No fagocitos, liberan sustancias farmacológicamente activas
relacionas con algunas alergias. R de alta afinidad para la IgE
- Equivalentes en circulación de los mastocitos.

MASTOCITOS
Morfología:
• célula grande de unos 20 µm de diámetro,
• citoplasma repleto de gránulos
Asociada a tejido conectivo o mucoso.
Origen: médula ósea
Maduración: en tejido.
Función:
• Principal célula en el inicio de la respuesta inflamatoria aguda.
• Participa en las reacciones alérgicas liberando sustancias
causantes de las manifestaciones clínicas de las alergias, como
la histamina. R de alta afinidad para la IgE.
• Fagocitosis (estallido respiratorio)
• Trampas extracelulares
• Citocinas, quimiocinas y factores de reparación de tejidos
KUBY

CÉLULAS DENDRÍTICAS
Morfología: presentan proyecciones membranosas.
Localización anatómica: circulantes en bajo número, en epidermis
y dermis, en el tejido conectivo de la mayoría de los órganos
asociadas a vasculatura, asociadas a mucosas: oral, intestinal y
respiratoria y en órganos linfoides.
ABBAS

CLASIFICACIÓN:
- CD de Langerhans: capas epidermales (dermis/epidermis) piel
- CD intersticiales: intersticio de todos los órganos.
- CD derivadas de monocitos: derivan de monocitos que pasan de
sangre a los tejidos.
• CD plasmacitoides: derivan de célula precursora linfoide?
Productoras de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias en
respuesta a patógenos (INF-α en respuesta a virus).
Funciones:
1. I. Adaptativa: Capturar, transportar, procesar y mostrar los antígenos
a los linfocitos T CD4 y CD8 (MHC clase II, MHC clase I).
2. Inmunidad Innata: Fagocitan (estallido respiratorio, aunque menos
intenso); reconocen la presencia de patógenos (PAMPs) regulan el
tipo de respuesta T que se va a desarrollar; al activarse secretan
citocinas proinflamatorias. Intervienen en procesos de inducción de
tolerancia.
Vínculo entre inmunidad innata y adaptativa.
Deriv.
de
precursor
mieloide

Todas ellas, origen: médula ósea.
Circulan entre sangre y linfa y pasan a tejidos linfoides y no-
linfoides donde residen como células inmaduras. Maduran tras
contactar con el Ag
Inmaduras: gran capacidad fagocítica, endocítica (mediada por
receptor) y pinocítica (CENTINELAS), que permite la captura
del Ag y poca actividad CPA.
Maduras: disminuye su capacidad fagocítica, endocítica y
pinocítica y aumentan su actividad procesadora y presentadora
de Ag.

- Cel. dendr. foliculares:
No expresan MCH clase II
Origen: no se originan en la médula ósea.
Localización: se localizan en las zonas ricas en linfocitos B de ganglio
linfático, bazo y tejidos linfoides.
Funciones: intervienen en los procesos de activación y maduración de
la afinidad de los linfocitos B. No procesan al Ag.

Órganos linfoides:
• Optimizar el reconocimiento y activación
del Ag
• Compartimentación anatómica no rígida
CLASIFICACIÓN
- Primarios o centrales o generadores:
- Médula ósea
- Timo
- Secundarios o periféricos:
- Ganglio linfático.
- Bazo.
- Tejido linfoide asociado
a mucosas y cutáneo
(terciario).
- Tej. conjuntivo y casi todos
órganos (exc. SNC) hay agregados
de linfocitos no bien definidos REGUEIRO

• Médula ósea: hematopoyesis, maduración de leucocitos (menos los
linf T en timo y etapa final de B en bazo), selección clonal negativa
de linf B.
• Timo: Maduración, selección clonal positiva y selección clonal
negativa de linf T.
• Org. linfoides secundarios: donde se atrapan los antígenos y los
linfocitos maduros competentes responden a los antígenos
extraños.
– Bazo: Ag por sangre.
– Ganglio linfático: Ag por linfa

• TCR y BCR: reordenamiento genético aleatorio.
• Genes del MHC son muy polimórficos: gran cantidad de alelos en
una misma población con entre-cruzamiento.
• Selección clonal positiva:
– Proceso por el cual se seleccionan aquellos linfocitos T cuyo TCR
es capaz de reconocer a las moléculas MHC que expresan las
células propias (restricción por el MHC).
• Selección clonal negativa:
– Proceso por el cual se eliminan aquellos linfocitos T y B que son
capaces de reconocer antígenos propios (auto-tolerancia).

MÉDULA ÓSEA
• Hematopoyesis:
– En diferentes órganos durante la etapa gestacional.
– Adulto médula ósea de huesos planos.
– En situaciones de daño en la médula ósea o demanda excepcional
de células: hematopoyesis extramedular en hígado y bazo.
– Médula roja: Célula madre o célula pluripotencial o célula stem.
• Maduración de leucocitos.
• Selección clonal negativa de linfocitos B auto-reactivos: células
estromales de médula ósea (auto-tolerancia)
• Aloja células plasmáticas de vida media larga y linfocitos T memoria

GR (120d), neutrófilos (varios d),
linfocitos T (20-30 años).
Humano produce
3.7 x 1011 cels blancas/día.
Célula STEM o Célula Madre
Pluripotencial:
•1/50,000 células
• Auto-renovarse
CD34+
Sca-1
SCF
NK-T
?
(Bazo)
Regulada por factores
de crecimiento o
citocinas algunos
solubles y otros
unidos a células:
células estromales
(céls endoteliales,
macrófagos, células
grasas y fibroblastos)
Durante la infección,
citocinas producidas
por macrófagos y
linfocitos T activados
mantienen la
hematopoyesis
timo

TIMO
Red tridimensional de Células estromales: expresan MHC Clase I y II
KUBY
Selección
clonal +
Selección
clonal -

- Maduración de linfocitos T: linfocitos T inmunocompetentes.
- Selección clonal positiva de linfocitos T: restricción por el MHC
- Selección clonal negativa de linfocitos T: auto-tolerancia
No desarrollo del timo: Síndrome de DiGeorge congénito (ausencia
linfocitos T circulantes)
Estudios en ratones con timectomía.
Alcanza su máximo tamaño en la pubertad y luego se atrofia (grasa)

GANGLIO LINFÁTICO
Corteza: linfocitos B, macrófagos y
cels. dendríticas foliculares
Área independiente del timo
– Folículo linfoide primario: CD
foliculares y cels. B maduras
y vírgenes en reposo.
– Folículo linfoide secundario:
Anillo de cels B empacadas
concéntricamente alrededor
de un centro germinal:
linfocitos B proliferando y
linfocitos T CD4 y CD
foliculares.
Paracorteza: Linfocitos T y CD
(migran).
Área dependiente del timo
- Médula: células plasmáticas
secretoras de anticuerpos
Atrapa Ag en tejidos
locales, que filtra de
la linfa.
KUBY

CXCR5
CCR7
CCL9, CCL21
CCR7
CXCL13
HEV
L B virgen: expresa CXCR5
L T virgen: expresa CCR7
CD foliculares producen CXCL13
CD producen CCL9, CCL21

Bordes paracorteza-corteza
Célula Th-Célula B.
4-6 d de entrada del Ag:
cels B proliferando
y dif. a cels. plasmáticas (médula)
4-7 d: cels B y Th( CXCR5) corteza
a folículo linfoide.
(hipermutación somática y aumento de la
Afinidad; cambio de isotipo; linf B memoria )
Cels. Plasmáticas: médula, médula ósea
25 %
Ag: migración x 10
Seno
Subcapsular
o marginal
Paracorteza: Cels. Dendríticas
MHC clase II activan linf-T
( CXCR5; responden a CXCL13)
Folículos: se
activan Linf.B
( CCR7; responden
a CCL9 y CCL21)
HEV

• Filtra y atrapa Ags en sangre.
• Responde a infecciones sistémicas.
• No circulación linfática.
• Circulación sanguínea: arteria y
vena esplénica.
• La mayoría de los linfocitos circulantes
pasan diariamente por el bazo.
Dos compartimentos
1. Pulpa roja: red de sinusoides poblada
por macrófagos y GR o pigmentos de Fe
derivados de la hemoglobina. Sus
macrófagos limpian la sangre de m.o
recubiertos de anticuerpos.
2. Pulpa blanca: relacionada con el sistema
inmune:
• Hoja linfoide peri-arteriolar: linfocitos T,
CD.
• Entre PALS y seno marginal: linfocitos B
organizados en folículos linfoides
• Zona Marginal: Linfocitos y macrófagos
BAZO

Cels. Dendrit. Interdigitantes
MHC Clase II Linf Th
Linf. Th-Linf B
Linf. T y B migran a
Folículos linfoides.
KUBY
Los linfocitos, células dendríticas y los Ag llegan vía sanguínea (seno marginal)
a la zona marginal y se desplazan a PALS

Maduración final de linfocitos B: linfocito inmaduro (IgM)
• Linfocitos B transicionales 1: PALS, proceso adicional de selección
negativa
• Linfocitos B transicionales 2: folículos esplénicos, maduran a
linfocitos B maduros (IgM, IgD)
Linfocitos B-2 de la zona marginal, responden a Ag timo
independientes (bacterias encapsuladas) produciendo grandes
cantidades de IgM.
Esplenectomía:
• Niños: incremento en la incidencia de sepsis bacterianas acusadas
por bacterias encapsuladas (eliminación por opsonización):
– Streptococcus pneumoniae
– Neisseria meningiditis
– Haemophilus influenza
• Adultos: conduce a un incremento en las bactiremias (infecciones
bacterianas en sangre)

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)
Agregado de linfocitos (T CD4 con fenotipo activado y linfocitos B) y
células accesorias (células de Langerhans) con estructura y
función similar a la de los ganglios linfáticos, situados debajo de
las mucosas del tubo gastrointestinal, vías respiratorias y sistema
urogenital
- Placas de Peyer: lámina propia del intestino delgado.
- Amígdalas: faringe; Tonsilas: paladar y lengua.
- Folículos linfoides submucosos: apéndice y vía aérea superior.
Linfocitos intraepiteliales (T, CD8+), TCR, reconocimiento limitado.
SISTEMA INMUNITARIO CUTANEO
Linfocitos (T CD4 y CD8 con fenotipo activado o de memoria) y
células accesorias (CD Langerhans) con capacidad para generar
reacciones inmunitarias e inflamatorias locales, situados en la
epidermis (queratinocitos) y la dermis.
Linfocitos intraepiteliales o intraepidérmicos (T, CD8+), TCR,
reconocimiento limitado.
TEJIDO LINFOIDE ECTÓPICO

TRÁFICO CELULAR
• Muchos tipos de leucocitos se mueven de un lugar a
otro, mediante procesos de migración controlada.
• Linfocitos: circulan en la sangre y en la linfa y migran a
los tejidos a los lugares de infección o herida.
• Inflamación: respuesta compleja a una herida local u
otro trauma.
• Leucocitos atraviesan entre las células endoteliales de
los vasos sanguíneos intactos: extravasación.

Recirculación de Linfocitos
(linfocitos vígenes)
Este proceso permite a un
máximo número de linfocitos
específicos para diferentes
Ags, encontrarse e
interaccionar con el Ag.
1:100,000 linfocitos reconoce
un antígeno particular.
Completan circuito de 1 a 2
veces por día.
Alojamiento linfocítico
(tejidos específicos)
KUBY

MOLECULAS DE ADHESION
CELULAR (CAMS)
Expresadas en las células endoteliales y en la superficie
de los leucocitos.
Algunas constitutivamente y otras inducidas.
Función:
– Extravasación de leucocitos.
– Incrementan la fuerza de interacción entre células del
sistema inmune.
Se clasifican en cuatro familias principales:

• SELECTINAS: glicoproteínas con un
dominio distal semejante a las lectinas
que les permite unirse a moléculas de
carbohidrato.
– L- Selectina: leucocitos circulantes
– P-selectina
– E-selectina
• SIALOMUCINAS o CAM semejante a
mucinas:
proteínas ricas en serina y treonina que
están altamente glicosiladas. Presentan
carbohidratos sialitados (sialil LewisX), que
se unen a las selectinas:
– CD34
– GlyCAM-1
– PSGL-1: neutrólfilos
HEV
Cels endotelio vascular
KUBY

• INTEGRINAS: proteinas heterodiméricas,
expresadas por leucocitos.
Algunas deben activarse antes de unirse con alta
afinidad a sus ligandos.
Déficit de adhesión de Leucocitos (LAD): Déficit
genético integrina β2, afectando a neutrófilos y
presentando recurrentes infecciones
bacterianas y mala cicatrización de las
heridas.
– VLA-4
– LFA-1
• SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS:
contienen dominio semejante a las
inmunoglobulinas.
Se expresan en células del endotelio vascular.
– ICAM-1,-2,-3.
– VCAM-1 KUBY

Rodamiento Activación Adhesión Extravasación
o diapédesis
KUBY
MAdCAM-1:
• Presenta tanto dominios semejantes a las inmunoglobulinas
(interacciona con integrinas de leucocito), como dominios semejantes
a las mucinas (interacciona con selectinas de leucocitos).
• Se expresa en el endotelio mucoso (HEV) y se encarga de la entrada
de linfocitos a las mucosas.
selectinas quimiocinas integrinas
DIAPEDESIS

CD11b/CD18 o LFA-1
P-
PSGL-1
IL-8
ICAM-1
IL-8
Histamina
TNF
E-selectina
IL-8
ICAM-1,
por TNF, IL-1
C5a, LTB4
PAF, IL-8
con integrinas
PECAM-1
CD99
CXCR1/2

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