Antagonistas del conducto de Ca y sus usos clínicos
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Este documento describe los antagonistas del conducto de calcio, incluyendo su mecanismo de acción, efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Bloquean los canales de calcio tipo L, relajando el músculo liso vascular y miocárdico. Se usan para tratar la hipertensión, taquiarritmias y angina. La nifedipina se usa además para tratar el parto prematuro dado que no afecta la conducción auriculoventricular.
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Antagonistas del conducto de Ca y sus usos clínicos
- 1. Otros vasodilatadores Nicorandilo: Éster del nitrato de nicotinamida VD de la A. coronaria normal ↓ precarga y poscarga. Protección miocardio por preacondicionamiento, por + de los conductos cardiacos Katp. ↓ del riesgo de problemas letales y no letales Aprobado en Europa y Japón y está en fase de revisión para USA.
- 2. Antagonistas del conducto de Ca Ca necesario para la contracción Descubrimiento del conducto de Ca → hallazgo de distintos tipos de conductos en diferentes tejidos. Descubrimiento → medir la corriente de Ca, Ica → fármacos que θ con utilidad clínica. θ canal tipo L Química: Verapamilo Nifedipina Prototipo de las dihidropiridinas Más estudiado Nifedipina Nifedipina
- 3. Farmacocinética Actividad oral Efecto de primer paso ↑ unión a proteínas plasmáticas ↑ metabolismo Verapamilo y diltiazem IV
- 4. Farmacodinamia MA: Nifedipina y dihidropiridinas se unen a subunidad alfa1 Verapamilo y diltiazem a otra región de la misma subunidad alfa1 ↓ de la corriente de Ca transmembrana → Relajación prolongada → ↓ contractibilidad, ↓ frecuencia de marcapasos y ↓ velocidad de conducción
- 5. Efectos en M. liso M. liso vascular + sensible Puede afectar a M. liso bronquial, GI y uterino Arteriolas + sensibles que vénulas PA ↓ con antagonistas de conducto de Ca ↓ RVP Dihidropiridina + efecto en M. liso vascular que en miocardio, comparado con diltiazem y verapamilo
- 6. Efectos en miocardio ↓ Contractibilidad del corazón (según dosis) ↓ GC → ↓ necesidades de O2 → de angina Verapamilo → θ canales de Na (pequeño); diltiazem; -- nifedipina y otras dihidropiridinas Dihidropiridinas → θ a – concentración que a la que produce efectos cardiacos por lo que hay – depresión del corazón que con verapamilo
- 7. Efecto en M. estriado No ↓ la acción M. estriado posee almacenamiento de Ca No depende de la penetración de Ca por la membrana
- 8. Vasoespasmo e infarto cerebral después de hemorragia subaracnoidea Nimodipina + afinidad vasos cerebrales → ↓morbilidad (después de hemorragia SA) Nicardipina se usa IV y dentro de A. cerebrales para θ vasoespasmo Verapamilo (NO vasoseletividad) se usa IA para apoplejía
- 9. Otros efectos Estímulo secreción en glándulas y terminaciones nerviosas Verapamilo Θ liberación insulina Θ Agregación plaquetaria Θ Glucoproteína P Revierte resistencia de células cancerosas a QT
- 10. Efectos tóxicos Θ excesiva de entrada de Ca → ↓ función cardiaca (paro, bradicardia, θ AV, IC) Nifedipina (acción inmediata) agrava IAM en HTA Liberación lenta y acción larga Con antagonistas B → + efectos cardiodepresores Efectos menores: Hiperemia facial Mareo Náusea Estreñimiento (más con verapamilo) Edema periférico
- 11. Mecanismos de efectos clínicos ↓ potencia contráctil de miocardio → ↓ necesidad de O2 → ↓ PA e IV Efecto antiadrenérgico inespecífico → ↓ tensión parietal del VI → ↓ necesidad O2 Alivian y evitan espasmo focal de A. coronaria Verapamio y ditialzem → ↓ conducción nódo AV → Tx. Taquicardia supraventricular de reentrada y atenúa respuestas ventriculares en fibrilación o flúter auricular Nifedipina NO afecta conducción AV Antagonismo simpático inespecífico + diltiazem
- 12. Usos clínicos HTA Taquiarrtmias supraventriculares Miocardiopatía hipertrófica Migraña Fenómeno de Raynaud Nifedipina: Moderado en parto prematuro NO ↓ conducción AV
Notas del editor
- *OTROS NITROVASODIATADORESNicorandilo: Es un Éster del nitrato de nicotinamida con propiedad VD de la A. coronaria normal, pero con efectos más complejos en sujetos con angina. Los estudios sugieren que aminoran la precarga y la poscarga. Ofrece protección al miocardio por preacondicionamiento, por activación de los conductos cardiacos Katp. Se observo una disminución significativa del riesgo relativo de problemas letales y no letales en personas que recibían el fármaco. Se ha aprobado en Europa y Japón y está en fase de revisión para USA.
- *FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL CONDUCO DEL CALCIODesde finales del sigo XIX se sabe que el Ca es necesario para la contracción del M. liso y cardiaco. El descubrimiento del conducto de Ca fue seguido por el hallazgo de distintos tipos de conductos de Ca en diferentes tejidos. El descubrimiento de estos conductos hizo posible mdir la corriente de Ca, Ica, y luego desarrollar Fármacos que la bloquearan y tuvieran utilidad clínica. Aunque los antagonistas disponibles para el uso solo bloquean el canal tipo L, existen antagonistas selectivos de otro tipo de conducto de Ca en investigación. Química Verapamilo es el primer integrante de este grupo que tuvo utilidad clínica. La nifedipina es el prototipode la familia de las dihidropiridinas de los antagonistas de Ca, es el más estudiado de este grupo
- farmacocinética Tienen actividad oral y se caracterizan por un efecto de primer paso, alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas y metabolismo extenso. El verapamilo y el diltiazem también se emplea por via intravenosa
- FarmacodinámicaMA: EL conducto de Ca tipo L activado por voltaje es el tipo dominante en el músculo cardiaco y liso, y se sabe que tiene varios receptores farmacológicos. Está formado por subunidades alfa1, alfa2, beta, gamma y delta. La nifedipina y otras dihidropiridinas se ligan a un sitio en la subunidad alfa1, en tanto que el verapamiloyeldiltiazem lo hacen con receptores similares pero no idénticos en otras regiones de la misma subunidad. Desde el punto de vista alostérico la fijación de un fármaco a los receptores de verapamilo o diltiazem modifica la fijación de la dihidropiridina, las regiones de receptores son estereoselectivas porque se observan diferencias notables en loa afinidad de unión con estereoisómeros y en la potencia farmacológica en el caso de enantiómeros del verapamilo, diltiazem y congéneres de la nifedipina ópticamente activos. El antagonismos de estos fármacos es similar al bloqueo de los conductos de Na por los anestésicos locales. Los fármacos actúan desde la cara interna de la membrana y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos ya los inactivos. La fijación aminora la frecuencia de abertura en reacción con la despolarización.La consecuencia es una disminución intensa en la corriente de catransmembrana, que a su vez hace que se produzca relajación proongada en el M. liso yel cardiaco, con disminución en la contractibilidad de todo el corazón y decrementos de la frecuencia del marcapasos del nódulo sinusal y de la velocidad de conducción del nódulo AV. La respuesta del M. liso al flujo de Ca a través de los conductos de ca también decrese, pero en menor grado. El bloqueo puede revertirse en forma parcial al aumentar la concentración de Ca. El bloqueo se puede revertir por el uso de fármacos que auenten el flujo transmembrana de Ca, como los simpaticomiméticos.
- La mayor parte del M. liso depende de la entrada de Ca por la membrana para mantener el tono de reposo normal y las respuestas contráctiles. Estas células se reflejan por efecto de los antagonistas del conducto de Ca. El M. liso vascular es el más sensible, pero puede demostrarse relajación similar en el M. liso bronquial, gastrointestinal y uterino. En el sistema vascular las arteriolas son más sensibles que las venas; la hipotensión ortostática no es un efecto adverso frecuente. La presión sanguinea disminuye con los antagonistas del conducto de Ca. La reducción de la RVP es un mecanismo por el cual pueden beneficiar al paciente con angina de esfuerzo. La dihidropiridina tiene mayor proporción de efectos en el M. liso vascular que en el corazón, comparado con el diltiazem y la verapamilo. El efecto de la verapamilo VD menor puede ser resultado del bloqueo simultáneo de los conductos del K en el M. liso vascular. Además las dihidropiridina tiene distintas potencias en lechos vasculares específicos.
- El miocardio depende de la entrada de Ca para su función normal La generación de impulsos en el nódulo SA y la conducción AV pueden disminuir o bloquearse del todo con los antagonistas del conducto de Ca. El acoplamiento excitación/contracción de todas las células miocárdicas necesitan Ca, por lo que estos fármacos disminuyen la contractibilidad del corazón, dependiendo de la dosis. En algunos casos puede disminuir el GC, esto es otro mecanismo que produce que los antagonistas de Ca disminuyan la necesidad de oxígeno en sujetos con angina. El bloqueo de canales de Na con verapamilo es pequeño, y es aún menor con diltiazem. Es insignificante con nifedipina y otras dihidropiridinas. El verapamilo y el diltiazem interactúan de manera cinética con el receptor del conducto de Ca de una forma distinta respecto a como lo hacen las dihidropiridinas, bloquean las taquicardia en células que dependen de Ca (Nódulo AV), en forma más selectiva que las dihidropiridinasLas dihidropiridinas bloquean el conducto de ca del M. liso en concentraciones menores de las necesarias para producir efectos cardiacos significativos, por lo que producen depresión del corazón en grado menor que el verapamilo o el diltiazem
- No deprimen la acción del M. estriado, ya que utilizan fondos comunes intracelulares de Ca para mantener el acoplamiento excitación-contracción y no requieren en grado considerable la penetración de Ca a través de la membrana
- La nimodipina (de las dihidropiridinas), tiene afinidad por los vasos cerebrales y aminora la morbilidad después de una hemorragia subaracnoidea.La nicardipina tiene efectos similares y se usa por goteo IV y dentro de A. cerebrales para evitar vasoespasmo cerebral que surge del accidente cerebrovascular El verapamilo a pesar de no poseer vasoselectividad se ha usado intraarterial para apoplejía.
- Ejercen interferencia mínima con el acoplamiento estímulo-secreción en las glándulas y terminaciones nerviosas, pues hay diferencias entre el tipo de conducto de Ca y la sensibilidad de los tejidos. El verapamilo inhibe la liberación de insulina en los eres humanos, pero las dosis necesarias son más altas que las usadas para el Tx de angina y otras enf. Puede interferir en la agregación plaquetaria in vitro, además de prevernir o atenuar el desarrollo de lesiones ateromatosas en animales, pero no se han establecido en estudios clínicos su función en la coagulación sanguínea y ateroesclerosis en humanos El verapamilo bloquea la GP P que se encarga del transporte de fármacos ajenos fuera de la célula cancerosa, otros angatonistas parecen tener el efecto similar. EstaacciónesesteroespecpificaEl verapamilo revierte en forma parcial la resistencia de las células cancerosas a muchos quimioterapéuticos in vitro
- Efectos tóxicos La inhibición excesiva de la entrada de Ca produce depresión grave de la función cardiaca que incluye paro cardiaco, bradicardia, bloqueo AV, IC. Nifedipina de acción inmediata agravaba el peligro de IAM en hipertensos. Los de liberación lenta y acción larga suelen tolerarse de modo satisfactorio. La dihidropiridinas en comparación con inhibidores de la ECA agravan el peligro de trastornos cardiacos adversos. Si se reciben antagonistas B son más sensibles los efectos cardiodepresores de lo antagonistas antes mencionados. Los efectos menores son hiperemia facial, mareo, náusea, estreñimiento y edema periférico Estreñimiento frecuente con verapamilo
- Mecanismos de efectos clínicosReducen la potencia contráctil del miocardio y con ello aminoran las necesidades de oxígeno de esa capa muscular. Este bloqueo produce que el M. liso de las arterias atenúa la presión arterial e IV. Algunos de los fármacos de esta categoría también ejercen un efecto antiadrenérgico inespecífico, que puede contribuir a la VD periférica. Por esto disminuye la tensión parietal del ventrículo izquierdo, que as u vez aminora las necesidades de oxígeno del miocardio. La lentificación de la FC con el uso de verapamilo o el diltiazem disminuye todavía más las necesidades de oxígeno del miocardio. Los fármacos que bloque los conductos del Ca también alivian y evitan el espasmo focal de las A. coronarias, que intervienen en la angina variante. Los tejidos del nodo SA y AV, se afectan en grado extraordinario por el verapamilo, moderada por el diltiazem y el mucha mejor magnitud por las dihidropiridinas. Por ello el verapamilo y el diltiazem reducen la conducción en el nódulo AV y son eficaces para tx de la taquicardia supraventricularde reentrada y atenúa las respuestas ventriculares en la fibrilación o en el flúter auricular. La nifedipina no tiene fecto en la conducción AV. El angatonismo simpático inespecífico es más notorio con diltiazem y no lo es tanto con verapamilo. La nifedipina carece de ese efecto.
- Usos clínicos de los antagonistas de los conductos del calcioEn la hipertensión y en las taquiarritmiassupraventriculares. Tiene eficacia moderada en miocardiopatía hipertrófica, migraña y fenómeno de raynaud. La nifedipina presenta eficacia moderada en el parto prematuro, pero es más tóxica y no tiene la misma eficacia que el atosibán (antagonista de oxitocina)La nifedipina no disminuye la conducción AV por lo que puede usarse con mayor seguridad que el verapamil o el diltiazem en presencia de anomalías de la conducción AV. La combinación verapamilo o diltiazem con antagonistas B puede ocasionar bloqueo AV y depresión de la función ventricular. En IC, estos empeoran la situación, por su efecto inotrópico negativo. La amlodipina no incrementa la mortalidad en sujetos con IC por disfunsión sistólica no isquémica del ventrículo izquierdo y puede emplearse en forma inocua en tales enfermos. Si hay hipotensión las dihidropiridinas pueden atenuarla todavía más El verapamilo y el diltiazem generan menor hipotensión y pueden tolerarse mejor En individuos con taquicardia, flúter y fibrilación auricular el verapamilo y el ofrecen ventajas netas por su efecto antiarrítmicosEl paciente que recibe digitálicos es preciso usar con cautela verapamilo porque puede auemntar las concentraciones de digoxina por interacción farmacéutica. El diltiazem y la nifedipina incrementa la digoxina en sangre, pero es menos frecuente que con verapamiloSi hay angina inestable y se usan antagonistas de conductos de Ca de liberación inmediata y acción breve se pueden agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y en consecuencia están contraindicados. Si hay infarto sin onda Q, el diltiazem disminuye la frecuencia de angina después de este problema puede usarse.