2. I. GENERALIDADES
Los virus son parásitos intracelulares obligados. Carecen de pared y
membrana celulares y no realizan procesos metabólicos. Su
reproducción se sirve de múltiples mecanismos metabólicos del
huésped, y pocos fármacos son lo suficientemente selectivos para
impedir la replicación vírica sin perjudicar al huésped. El tratamiento
de las virosis se complica aún más porque los síntomas clínicos son
tardíos, pues aparecen cuando la mayoría de las partículas víricas ya se
han reproducido. [Nota: esto contrasta con las enfermedades
bacterianas, cuyos síntomas clínicos suelen coincidir con la
proliferación de los patógenos.] En esta fase tardía y sintomática de la
infección vírica la administración de fármacos que bloquean la
replicación vírica tiene escasa eficacia. Sin embargo, algunos
antivíricos son útiles profilácticamente.
3. II. TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES VÍRICAS
RESPIRATORIAS
Las infecciones víricas del aparato respiratorio para las que existe
tratamiento son la gripe A y B, además de las infecciones producidas
por el virus sincitial respiratorio (VSR).los mecanismos de acción de los
antivirales son:
Inhibidores de la neuraminidasa
Inhibidores de la descapsidación vírica
Ribavirina
4. A. Inhibidores de la neuraminidasa
Los ortomixovirus que causan la gripe contienen la enzima neuraminidasa, esencial para su
ciclo vital. La neuraminidasa vírica puede ser inhibida selectivamente por los análogos del
ácido siálico, el oseltamivir y el zanamivir, que impiden la liberación de nuevos viriones y su
diseminación de una célula a otra.
Administración y metabolismo del
oseltamivir y el zanamivir.
1. Modo de acción: Los virus
gripales utilizan una
neuraminidasa específica que
se inserta en la membrana de
la célula huésped para liberar
nuevos viriones. El
oseltamivir y el zanamivir
son análogos transicionales del
sustrato del ácido siálico y
actúan como inhibidores de la
actividad de la enzima. Los
viriones se acumulan en la
superficie interna de la célula
infectada.
2. Farmacocinética:
El oseltamivir es un
profármaco, activo por
v.o., que se hidroliza
rápidamente en el
hígado para
transformarse en su
forma activa. En
cambio, el zanamivir
no es activo por v.o. y
se administra por
inhalación o vía o
intranasal. Ambos
fármacos se
5. Administración y metabolismo del oseltamivir y
el zanamivir.
3. Efectos adversos: Los efectos adversos más frecuentes del oseltamivir son los trastornos
gastrointestinales y las náuseas, que pueden aliviarse si se toma el fármaco con las comidas.
El zanamivir no va acompañado de molestias digestivas, ya que se aplica directamente en las
vías aéreas; en cambio, produce irritación del tracto respiratorio. Debeevitarse el zanamivir
en los individuos con asma reactiva grave o enfermedad respiratoria obstructiva crónica,
por la posibilidad de que aparezca un broncoespasmo potencialmente letal. No se han
descrito interacciones farmacológicas clínicamente significativas con uno u otro fármaco.
4. Resistencia: Se han identificado mutaciones de la neuraminidasa en adultos tratados con
cualquiera de ambos inhibidores de la enzima. Sin embargo, estas mutaciones son a menudo
menos contagiosas y virulentas que el tipo natural.
6. B. Inhibidores de la descapsidación vírica
Modo de acción: Es el Bloqueo de canal de proteina M2 para
evitar la fusion de la célula y el virus
2. Farmacocinética: Los dos fármacos se absorben bien por v.o.
La amantadina se distribuye por todo el organismo y penetra
fácilmente en el sistema nervioso central (SNC), mientras que la
rimantadinano atraviesa la barrera hematoencefálica en la misma
medida. La amantadina no se metaboliza extensamente, se
elimina por la orina y puede acumularse hasta alcanzar
concentraciones tóxicas en los pacientes con insuficiencia renal.
En cambio, la rimantadina se metaboliza ampliamente en el
hígado y se elimina por el riñón junto con sus metabolitos k
3. Efectos adversos: Los efectos adversos son en el SNC que
consisten en insomnio, mareos y ataxia, pero se han descrito
efectos más graves, como alucinaciones y convulsiones.
intolerancia digestiva.
4. Resistencia: La resistencia puede desarrollarse rápidamente
hasta en un 50% de los casos, y las cepas resistentes se
transmiten con facilidad a los individuos que están en estrecho
contacto con el paciente. Se ha observado que la resistencia se
debe a un cambio en un aminoácido de la proteína matriz M2.
Existe resistencia cruzada entre ambos fármacos.
7. C. Ribavirina
La ribavirina es un análogo sintético de la guanosina, eficaz contra una amplia
gama de virus ARN y ADN. Se usa para tratar a los lactantes y niños de corta edad
con infecciones graves por el VSR, entre otros. [Nota: no está indicado su empleo
en el adulto.] La ribavirina también es eficaz para tratar las infecciones crónicas por
hepatitis C cuando se usa combinada con el interferón-α-2b. La ribavirina puede
reducir la mortalidad y la viremia de la fiebre de Lassa.
1. Modo de acción: El modo de acción de la ribavirina sólo se ha estudiado para
los virus gripales. Inicialmente, el fármaco se convierte en sus derivados 5′-fosfato,
cuyo producto principal es el trifosfato de ribavirina; éste actúa inhibiendo la
formación del trifosfato de guano-sina, y esto impide el encapsulamiento del ARNm
vírico, y bloqueando la ARN polimerasa dependiente de ARN.
2. Farmacocinética: La ribavirina es eficaz por v.o. o i.v. Su absorción aumenta si
se toma el fármaco con una comida grasa. Para ciertos procesos víricos
respiratorios, como la infección por VSR, se emplea en aerosol. Los estudios sobre
la distribución del fármaco en primates han mostrado que es retenido en todos los
tejidos, a excepción del cerebro. El fármaco y sus metabolitos se eliminan por la
orina
3. Efectos adversos: anemia transitoria que depende de la dosis. Se ha descrito
un aumento de la bilirrubina en sangre. El aerosol puede ser más seguro, aunque
la función respiratoria se deteriora rápidamente en el lactante al iniciar la
administración por esa vía; por lo tanto, es esencial controlar al paciente.
contraindicada en el embarazo.
La ribavirina
causa efectos
teratógenos.
8. III. TRATAMIENTO DE LAS
INFECCIONES VÍRICAS HEPÁTICAS
Cada uno de los virus de la hepatitis identificados hasta el momento (A, B, C, D y E) tiene una patogenia específica en relación con
su
replicación en los hepatocitos y con la destrucción de éstos. Las hepatitis B y C son las causas más frecuentes de hepatitis crónica,
cirrosis y carcinoma hepatocelular
A. Interferón
B. Lamivudina
C. Adefovir
D. Entecavir
E. Telbivudina
F. Tenofovir
9. A. Interferón
El interferón está constituido por una familia de glucoproteínas inducibles naturales que
interfieren en la capacidad de los virus para infectar las células. Aunque el interferón inhibe
el crecimiento de muchos virus in vitro, su actividad antivírica in vivo ha sido decepcionante.
Algunas
indicaciones
autorizadas del
interferón
Existen al menos
tres tipos de
interferón, α, β y
γ (
10. 1. Modo de acción: No se conoce bien cuál es el mecanismo antivírico, aunque al parecer
interviene la inducción de las enzimas de la célula huésped que inhiben la traducción del
ARN vírico, mecanismo que finalmente conduce a la degradación del ARNm y ARNt
víricos.
2. Farmacocinética: El interferón no es activo por v.o., pero puede administrarse por vía
intralesional, s.c. o i.v. El compuesto activo está en una cantidad muy escasa en el plasma, y
su presencia no guarda relación con la respuesta clínica. La captura y metabolismo del
fármaco en las células hepáticas y renales es responsable de su desaparición del plasma. Hay
una escasa eliminación renal.
3. Efectos adversos: fiebre, escalofríos,mialgias, artralgias y trastornos gastrointestinales.
Son frecuentes la fatiga y la depresión mental. Los principales efectos tóxicos que limitan la
dosis son la supresión de la médula ósea con granulocitopenia, la neurotoxicidad con
somnolencia y trastornos de la conducta, la fatiga intensa y el adelgazamiento, los trastornos
autoinmunes como la tiroiditis y, en raras ocasiones, los problemas cardiovasculares, como la
insuficiencia cardíaca congestiva.
4. Interacciones farmacológicas: El interferón dificulta el metabolismo hepatico de los
fármacos, y se han descrito acumulaciones tóxicas de teofilina. El interferón también puede
potenciar la mielodepresión causada por otros agentes depresores de la médula ósea, como la
zidovudina.
Interferón
11. B. Lamivudina
Este análogo de la citosina es un inhibidor de la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B
(VHB), así como de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La lamivudina ha de fosforilarse mediante las enzimas de la célula huésped a su forma
(activa) de trifosfato. Este compuesto inhibe competitivamente la ADN polimerasa del VHB
a concentraciones cuyos efectos sobre la ADN polimerasa del huésped son insignificantes.
Como ocurre con muchos análogos de los nucleótidos, la semivida intracelular del trifosfato
es muchas horas más prolongada que su semivida plasmática, y esto permite administrar el
fármaco de un modo más espaciado. El tratamiento crónico se asocia con un descenso de los
niveles plasmáticos del ADN del VHB, y también con una mejoría de los marcadores
bioquímicos y una menor inflamación hepática. La lamivudina se absorbe bien por v.o. y se
distribuye ampliamente.
Su semivida plasmática es de unas 9 h. El 70% se elimina sin cambios por la orina. En la
insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina inferior a 50 ml/min) es necesario
reducir las dosis. La lamivudina es bien tolerada, y los episodios de cefalea y mareos son
raros.
12. C. Adefovir
El dipivoxilo de adefovir es un análogo de los nucleótidos que se fosforila a difosfato de
adefovir y se incorpora al ADN vírico, terminando así la síntesis de nuevo ADN e
impidiendo la replicación vírica. El adefovir se administra una vez al día y se elimina por la
orina, en un 45% como compuesto activo; su depuración depende de la función renal. En
pacientes tratados con adefovir se ha observado que mejoraba la función hepática y
disminuía la carga vírica. Como con otros agentes, la interrupción del tratamiento provoca
una exacerbación grave de la hepatitis en cerca de 25% de los pacientes. Parece que el
adefovir no presenta interacciones farmacológicas significativas. El fármaco debe usarse con
precaución en los pacientes con insuficiencia renal.
13. D. Entecavir
El entecavir es un análogo de la guanosina que está autorizado para el
tratamiento de las infecciones por el VHB. Después de la fosforilación a
su trifosfato, compite con el sustrato natural, el trifosfato de
desoxiguanosina, por la transcriptasa inversa vírica. Se ha observado que
es eficaz contra las cepas de VHB resistentes a la lamivudina. Mejora la
inflamación y el tejido cicatrizal hepático. Solamente es necesario
administrar el fármaco una vez al día. El entecavir experimenta filtración
glomerular y secreción tubular. Se metaboliza en cantidad escasa o nula.
Debe valorarse periódicamente la función renal, y hay que evitar los
fármacos que poseen acción tóxica sobre el riñón. Es necesario controlar
estrechamente al paciente durante varios meses después de haber
suspendido el tratamiento por la posibilidad de que aparezca una hepatitis
grave.
14. E. Telbivudina
La telbivudina es un análogo de la timidina que puede emplearse en el tratamiento
de la infección por el VHB. A diferencia de la lamivudina y del adefovir, la
telbivudina no es eficaz contra el VIH u otros virus. El fármaco se fosforila
intracelularmente a su forma trifosfato, que puede competir con el trifosfato de
timidina endógeno por la incorporación al ADN o bien incorporarse al ADN
vírico, donde finaliza el ulterior alargamiento de la cadena de ADN. El fármaco se
administra por v.o. una vez al día, a la hora de las comidas o fuera de ellas. La
telbivudina se elimina sin cambios por filtración glomerular, sin que se hayan
detectado metabolitos. En caso e insuficiencia renal hay que ajustar las dosis. La
combinación con lamivudina no ha sido más eficaz que su administración aislada.
15. IV. TRATAMIENTO DE LAS
INFECCIONES POR VIRUS DEL
HERPES
Los virus del herpes se asocian con una amplia gama de enfermedades; por ejemplo, el
herpes labial, la encefalitis vírica y las infecciones genitales. La acción de los fármacos
que son eficaces contra estos virus se centra en la fase aguda de las infecciones víricas,
pero en la fase latente no tienen efecto alguno. A excepción del foscarnet y el
fomivirseno, todos son análogos de la purina o la pirimidina que inhiben la síntesis del
ADN vírico.
A. Aciclovir
B. Cidofovir
C. Fomivirseno
D. Foscarnet
E. Ganciclovir
F. Penciclovir y famciclovir
G. H. Trifluridina
16.
17. A. Aciclovir
El aciclovir (acicloguanosina) es el prototipo de agente antiherpético.
Posee una mayor especificidad que la vidarabina contra los virus
del herpes. Los tipos 1 y 2 del virus del herpes simple (VHS), el virus de
la varicela zoster (VVZ) y de algunas infecciones mediadas
por el virus de Epstein-Barr son sensibles al aciclovir. Es el tratamiento
de elección para la encefalitis por VHS y su eficacia es mayor
que la de la vidarabina para elevar la tasa de supervivencia. El uso más
habitual del aciclovir es el tratamiento de las infecciones por
herpes genital. También se administra profilácticamente a los pacientes
seropositivos antes del trasplante de médula ósea y después del
trasplante cardíaco, para protegerlos durante los tratamientos
inmunodepresores postrasplante.
18. 1. Modo de acción: El aciclovir, un análogo de la guanosina que carece de una verdadera fracción
glúcida, es monofosforilado en la
célula por la enzima codificada del herpes simple, la timidina cinasa (fig. 38.9). Las células infectadas
por el virus son, por lo tanto,
más susceptibles. El análogo monofosfato es convertido en las formas di- y trifosfato por las células del
huésped. El trifosfato de
aciclovir compite con el trifosfato de desoxiguanosina como sustrato para la ADN polimerasa vírica y se
incorpora al ADN vírico,
terminando así precozmente la cadena de ADN (v. fig. 38.9). La unión irreversible del molde estimulador
que contiene aciclovir a la
ADN polimerasa vírica inactiva la enzima. El fármaco es menos eficaz contra la enzima del huésped.
2. Farmacocinética: El aciclovir puede administrarse por vía i.v., v.o. o tó-pica. [Nota: la eficacia de las
aplicaciones tópicas es dudosa.]
El fármaco se distribuye bien por todo el organismo, incluido el líquido cefalorraquídeo (LCR). El
aciclovir se metaboliza
parcialmente a un producto inactivo. La eliminación urinaria se produce por filtración glomerular y
secreción tubular (fig. 38.10). El
aciclovir se acumula en los pacientes con insuficiencia renal. Su éster valilo, el valaciclovir, posee una
mayor biodisponibilidad oral y
se hidroliza rápidamente a aciclovir, de modo que se alcanzan concentraciones de este último
comparables a las obtenidas con la
administración i.v. de aciclovir.
19. 3. Efectos adversos: Los efectos adversos del
aciclovir dependen de la vía de administración.
Por ejemplo, puede aparecer irritación
local en la aplicación tópica, y cefalea, diarrea,
náuseas y vómitos tras la administración oral.
Con las dosis altas o en los pacientes
que reciben el fármaco por vía i.v. es posible
que se produzca una disfunción renal
transitoria. Las dosis altas de valaciclovir
pueden
causar trastornos digestivos y púrpura
trombocitopénica trombótica en los pacientes
con sida.
4. Resistencia: En algunas especies víricas
resistentes se han observado alteraciones o
déficit de timidina cinasa y ADN polimerasas;
la
mayo-ría se han aislado en pacientes
inmunodeprimidos. Se observa resistencia
cruzada a los otros ciclovirus. [Nota: el
citomegalovirus (CMV) es resistente porque
21. B. Cidofovir
El cidofovir está autorizado para el tratamiento de la retinitis por CMV en los pacientes con sida. Es un
nucleótido análogo de la
citosina cuya fosforilación no depende de las enzimas víricas. Inhibe la síntesis de ADN. La lenta
eliminación de su metabolito
intracelular activo permite administrar el cidofovir a intervalos prolongados y prescindir del acceso
venoso permanente que se utiliza en
el caso del ganciclovir. El cidofovir se administra por vía i.v., intravítrea (en el humor vítreo ocular, entre
el cristalino y la retina) y
tópica. Posee una considerable toxicidad sobre el riñón (fig.38.11) y está contraindicado en los pacientes
con insuficiencia renal previa
o que reciben también fármacos nefrotóxicos, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos. También
pueden aparecer neutrocitopenia,
acidosis metabólica e hipotonía ocular. En el tratamiento con cidofovir debe administrarse también
probenecid para reducir el riesgo de
nefrotoxicidad; sin embargo, este último provoca exantemas, cefalea, fiebre y náu-seas. Desde la
introducción del tratamiento
antirretrovírico de gran actividad (TARGA) ha disminuido notablemente la prevalencia de las infecciones
por CMV en los pacientes
inmunodeprimidos, y también ha disminuido la importancia del cidofovir en el tratamiento de estos casos.
22. V. GENERALIDADES DEL
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN
POR EL VIH
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN)
inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos (ITINN)
inhibidores de la proteasa,
inhibidores de la entrada
inhibidores de la integrasa.
23. Mecanismo de acion
Fármacos utilizados para impedir la replicación del VIH.
ITIAN, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos y nucleótidos; ITINN, inhibidores de la
transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos.
25. 1. Mecanismo de acción: Los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN) son análogos de los
ribósidos (nucleósidos o nucleótidos que contienen ribosa) naturales, que carecen de un grupo 3′-hidroxilo. Después de penetrar en
las células, son fosforilados por diversas enzimas celulares para convertirse en el análogo trifosfato correspondiente, que es
incorporado preferentemente al ADN vírico por medio de la transcriptasa inversa del virus. Como consecuencia de la ausencia del
grupo 3′-hidroxilo, no puede formarse un enlace 3′-5′-fosfodiéster entre el trifosfato de nucleósido que se incorpora y la cadena
creciente de ADN, y finaliza el alargamiento de dicha cadena. Las afinidades de los fármacos por muchas ADN polimerasas de las
células del huésped son menores que las existentes por la transcriptasa inversa del VIH, aunque la polimerasa γ mitocondrial del ADN
es sensible a concentraciones terapéuticas.
2. Farmacocinética: Los ITIAN se eliminan principalmente por vía renal y todos requieren el ajuste de las dosis en caso de insuficiencia
renal, a excepción del abacavir, que es metabolizado por la alcohol deshidrogenasa y la glucuroniltransferasa. Cuando la depuración
de la creatinina es inferior a 50 ml/min deben ajustarse las dosis.
3. Efectos adversos: Se cree que muchas de las acciones tóxicas de los ITIAN se deben a la inhibición de la ADN polimerasa
mitocondrial en ciertos tejidos. Por regla general, los didesoxinucleósidos, por ejemplo, la zalcitabina, la didanosina y la estavudina,
poseen una mayor afinidad por la ADN polimerasa mitocondrial, y esto genera toxicidad, con neuropatías periféricas, pancreatitis y
lipoatrofia. Cuando se administra más de un ITIAN, debe procurarse que no se solapen las toxicidades. Todos los ITIAN se han
asociado con una acción tóxica hepática potencialmente mortal, que se caracteriza por acidosis láctica y hepatomegalia con
esteatosis.
4. Interacciones farmacológicas: Debido a la excreción renal de los ITIAN, no se observan muchas interacciones farmacológicas con
estos agentes, a excepción de la zidovudina y el tenofovir (v. más adelante).
5. Resistencia: La resistencia a los ITIAN está bien caracterizada. La mutación más frecuente se produce a nivel del codón 184 vírico,
que confiere un alto grado de resistencia frente a la lamivudina, aunque cabe destacar que restaura la sensibilidad a la zidovudina y al
tenofovir. Hay resistencia cruzada y antagonismo entre los agentes de la misma clase de análogos (timidina, citosina, guanosina y
adenosina), y por esta razón está contraindicado utilizar fármacos de la misma clase (p. ej., zidovudina + estavudina).
27. C. Estavudina (d4T)
La estavudina es un análogo de la timidina
con un doble enlace entre los carbonos 2′ y 3′
del azúcar. Es un potente inhibidor de ciertas
enzimas celulares, como las ADN
polimerasas β y γ, y reduce la síntesis del
ADN mitocondrial, con la consiguiente
acción tóxica. El
fármaco se absorbe casi completamente tras
la ingestión oral y no se ve afectado por la
presencia de alimentos. Atraviesa la barrera
hematoencefálica. Aproximadamente la mitad
del fármaco original se excreta por la orina, y
la insuficiencia renal intefiere en su
eliminación. La acción tóxica más importante
y frecuente es la neuropatía periférica,
además de la lipoatrofia y la hiperlipidemia.
28. D. Didanosina (ddl)
El segundo fármaco que se autorizó para tratar la infección por el VIH-1 fue
la didanosina (didesoxiinosina, ddl), que carece de los
grupos 2′- y 3′-hidroxilo. Al entrar en la célula huésped, la ddl se
biotransforma en trifosfato de didesoxiadenosina (ddATP) a través de
una serie de reacciones que consisten en la fosforilación de la ddl, la
aminación a monofosfato de didesoxiadenosina y la ulterior
fosforilación. Al igual que la AZT, la ddATP resultante se incorpora a la
cadena de ADN y pone fin a su alargamiento. Por su labilidad
en medio ácido, la absorción de ddl mejora si se toma en ayunas. El fármaco
penetra en el LCR, aunque en menor grado que la AZT.
Cerca del 55% del fármaco original aparece en la orina (fig. 38.19). La
pancreatitis, potencialmente letal, es un efecto tóxico
importante del tratamiento con ddl, de modo que es necesario controlar los
niveles de amilasa sérica. La acción tóxica que limita las
dosis de ddl es la neuropatía periférica. Como sus perfiles de efectos
adversos son semejantes, no se recomienda el uso simultáneo de
ddl y estavudina.
29. E. Tenofovir (TDF)
El tenofovir es el primer fármaco aprobado con estructura análoga a la de los nucleótidos, es decir, un
fosfonato de nucleósido
acíclico análogo del 5′-monofosfato de adenosina. Las enzimas celulares lo convierten en difosfato, que
es el inhibidor de la
transcriptasa inversa del VIH. Puede haber resistencia cruzada con otros ITIAN, pero algunas cepas
resistentes a la AZT conservan su
sensibilidad al tenofovir. El fármaco debe tomarse con las comidas, para aumentar su biodisponibilidad.
El tenofovir tiene una semivida
prolongada y puede administrarse una vez al día; la mayor parte se recupera sin cambios en la orina, y su
eliminación se realiza por
filtración y secreción activa. Hay que controlar el nivel de creatinina sérica y ajustar las dosis en caso de
insuficiencia renal. Son
frecuentes los trastornos digestivos con náuseas, diarrea y vómitos (fig. 38.20). El tenofovir es el único
ITIAN con interacciones
farmacológicas significativas: aumenta las concentraciones de la ddl hasta tal punto que es necesario
reducir las dosis de ésta si se
administran los dos fármacos de modo simultáneo, aunque esta administración conjunta ya no se
recomienda; además disminuye las
concentraciones de atazanavir, y esto obliga a reforzar el atazanavir con ritonavir (v. pág. 476) para
mantener unas concentraciones
eficaces del primero en caso de que se administre también tenofovir.
Figura 38.20
Administración, metabolismo y toxicidad del
tenofovir.
30. Lamivudina (3TC)
La lamivudina (2′-desoxi-3′-tiacitidina, 3TC) está autorizada
para el tratamiento del VIH en combinación con la AZT, pero
no debe
usarse con otros análogos de la citosina debido a su
antagonismo. La lamivudina pone fin a la síntesis de la
cadena provírica de ADN,
e inhibe la transcriptasa in-versa del VIH y el VHB. Sin
embargo, no interfiere en la síntesis del ADN mitocondrial ni
afecta a las células
precursoras de la médula ósea. Tiene una buena
biodisponibilidad en la administración oral, su excreción
tiene lugar por vía renal y se
tolera bien.
31. G. Emtricitabina (FTC)
La emtricitabina, un derivado fluorado de la lamivudina, inhibe la
transcriptasa reversa del VIH y el VHB. En un ensayo clínico a
pequeña escala se observó que el fármaco era al menos tan eficaz como la
lamivudina en el tratamiento de las infecciones por el VIH.
La emtricitabina es activa porlongada, de 39 h. El fármaco se elimina
esencialmente sin modificar por la orina. No afecta a las
isoenzimas del citocromo P450 y carece de inter-acciones significativas
con otros fármacos. Los efectos adversos más frecuentes son
cefaleas, diarrea, náuseas y exantemas. La emtricitabina causa
hiperpigmentación palmar y plantar y se ha asociado con acidosis
láctica, hígado graso y hepatomegalia. Al suspender la administración de
emtricitabina en los pacientes infectados por el VIH puede
producirse un empeoramiento de la hepatitis.
32. H. Zalcitabina (ddC)
La zalcitabina fue el primer análogo de la
citosina que se desarrolló; sin embargo, se
retiró del mercado por su grave toxicidad.
33. I. Abacavir (ABC)
El abacavir es un análogo de la guanosina. Puede presentar cierta resistencia cruzada con las
cepas resistentes a la AZT y a la
lamivudina. El abacavir se absorbe bien por v.o. y sus metabolitos aparecen en la orina
(fig.38.21). La mayor parte del fármaco se
metaboliza a través de reacciones no dependientes del citocromo P450. Se han identificado
un derivado del ácido carboxílico y una
forma glucuronada. Los efectos adversos comunes son trastornos gastrointestinales, cefalea y
mareos. Aproximadamente en el 5% de
los casos aparece una “reacción de hipersensibilidad”, con fiebre farmacológica y uno o más
de los siguientes síntomas: exantema,
trastornos digestivos, malestar general y dificultad respiratoria (fig.38.22). En los individuos
sensibilizados no debe administrarse
NUNCA una nueva dosis de prueba, ya que puede producirse rápidamente una grave
reacción letal. Está disponible una prueba genética
de HLA, recién autorizada, para investigar la posibilidad de que aparezca esta reacción. En la
figura 38.23 se muestran algunas
reacciones adversas que se observan habitualmente con los análogos de los nucleósidos.
Algunas reacciones adversas producidas por los análogos de nucleósidosReacciones de hipersensibilidad al abacavir.
34. VII. ITINN EMPLEADOS PARA TRATAR
EL SIDA
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
(ITINN) son inhibidores no competitivos y muy selectivos de la
transcriptasa inversa del VIH-1. Se unen a la transcriptasa inversa del
VIH en un lugar adyacente al sitio activo, donde inducen un cambio
estructural que inhibe la enzima. No requieren activación por las enzimas
celulares. Su principal ventaja es la ausencia de efectos sobre los
elementos hematopoyéticos del huésped, así como de resistencia cruzada
con los ITIAN. Sin embargo, estos fármacos se asocian a
resistencias cruzadas dentro de la clase de los ITINN, interacciones
farmacológicas y una alta incidencia de reacciones de
hipersensibilidad, como los exantemas.
35. y
A. ITINN de primera generación
1. Nevirapina (NVP): La nevirapina se utiliza en combinación con otros fármacos antirretrovíricos para el tratamiento de las infecciones
por el VIH-1 en adultos y niños. Por su potencial acción hepatotóxica grave, no debe iniciarse la administración de nevirapina en las
mujeres con cifras de células T CD4+ superiores a 250/mm3, ni en hombres con cifras que superen las 400/mm3. La nevirapina se
absorbe bien por v.o. y su absorción no se ve afectada por los alimentos o los antiácidos. La naturaleza lipófila de la nevirapina es
responsable de su llegada al feto y a la leche materna, y de su amplia distribución por los tejidos, incluido el SNC. La eliminación de la
nevirapina depende de su meta-bolización; la mayor parte del fármaco se elimina a través de la orina en forma de glucurónidos de los
metabolitos hidroxilados (fig. 38.24). La nevirapina es un inductor de la familia CYP3A4 de las enzimas del citocromo P450,
metabolizadoras de fármacos. La nevirapina aumenta el metabolismo de los inhibidores de la proteasa, pero en la mayo-ría de las
combinaciones no es necesario ajustar las dosis. La nevirapina aumenta el metabolismo de diversos fármacos, como los
anticonceptivos orales, el ketoconazol, la metadona, el metronidazol, la quinidina, la teofilina y la warfarina. Los efectos adversos
observados con más frecuencia consisten en exantema, fiebre, cefalea, elevación de las transaminasas séricas y hepatotoxicidad letal.
Se han observado efectos dermatológicos graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Es
obligado un período de 14 días de ajuste a la mitad de la dosis para reducir el riesgo de que surjan reacciones epidérmicas graves.
Figura 38.24
Administración, metabolismo y toxicidad de la
nevirapina.
36. 2. Delavirdina (DLV): La delavirdina no ha sido objeto de ensayos clínicos tan
amplios como los que se han realizado con la
nevirapina, y no se recomienda como agente preferente o alternativo para el
tratamiento inicial, según las normas del U.S.
Department of Health and Human Services (DHHS). La delavirdina se absorbe
rápidamente tras la administración oral y no se ve
afectada por la presencia de alimentos. Se metaboliza extensamente y muy poca
cantidad se excreta como compuesto original. Su
eliminación se realiza por las vías fecal y urinaria, en proporciones
aproximadamente iguales. La delavirdina es un inhibidor del
metabolismo de los fármacos mediado por el citocromo P450, incluido el de los
inhibidores de la proteasa. La fluoxetina y el
ketoconazol aumentan los niveles plasmáticos de delavirdina, mientras que la
fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina los
disminuyen sustancialmente. Los exantemas son el efecto adverso más común
producido por la delavirdina.
37.
38. Efavirenz (EFV): El tratamiento con efavirenz causa un aumento de las cifras de células CD4+ y un
descenso de la carga vírica
comparables a los obtenidos con los inhibidores de la proteasa en la utilización conjunta con los ITIAN;
por lo tanto, es el ITINN de
elección en las recomendaciones del DHHS. Tras la administración oral, se distribuye bien por el
organismo, incluido el SNC
(fig.38.25). La biodisponibilidad aumenta cuando se toma con una comida rica en grasas. A dosis
terapéuticas, la mayor parte del
fármaco (99%) se une a la albúmina plasmática. Su semivida es superior a 40 h y esto permite
administrarlo una vez al día, según se
recomienda. El efavirenz se metaboliza ampliamente a productos inactivos. Es un potente inductor de las
enzimas del citocromo P450
y puede reducir las concentraciones de los fármacos que son sustratos de dicho sistema enzimático. La
mayoría de los efectos
adversos son tolerables y están en relación con el SNC: mareos, cefalea, pesadillas y pérdida de la
capacidad de concentración (fig.
38.26). Casi la mitad de los pacientes experimenta estos trastornos, que suelen resolverse en unas pocas
semanas. El exantema es el
otro efecto adverso más común, con una incidencia aproximada del 25%. Son raras las reacciones graves,
potencialmente letales. El
efavirenz no debe administrarse a la embarazada.
Figura 38.25
Administración y metabolismo del efavirenz
Figura 38.26
Reacciones adversas al efavirenz.
39.
40. B. INNTI de segunda generación
1. Etravirina (ETR): La etravirina es el primer INNTI de segunda generación. Es activa
contra muchas de las cepas de VIH que son
resistentes a los INNTI de primera generación. En efecto, las cepas de VIH con la mutación
de resistencia K103N común a los
INNTI de primera generación son del todo susceptibles a la etravirina. Después de la
administración oral, la etravirina se distribuye
bien, y la biodisponibilidad mejora cuando se ingiere con una comida grasosa. Aunque tiene
semivida de unas 40 h, está indicada para
administración dos veces al día. Se metaboliza de manera extensa a productos inactivos.
Dado que la etravirina es un potente
inductor de CYP450, tal vez se requiera elevar las dosis de sustratos de CYP450 cuando se
administran con etravirina. El efecto
secundario más común es exantema. Por lo demás, la etravirina es bien tolerada, está libre de
los efectos secundarios en el SNC que
se observan con efavirenz, y su categoría para el embarazo es B. Está indicada para pacientes
adultos ya tratados contra el VIH con
resistencia a múltiples fármacos que tienen evidencia de multiplicación vírica actual.
Figura 38.27
Número estimado de casos y fallecimientos por
sida en Estados Unidos. El fondo verde indica
los años en que se empleó habitualmente el
41.
42. VIII. INHIBIDORES DE LA PROTEASA
USADOS PARA TRATAR LA INFECCIÓN
POR VIH
Figura 38.27
Número estimado de casos y fallecimientos por
sida en Estados Unidos. El fondo verde indica
los años en que se empleó habitualmente el
tratamiento antirretrovírico combinado.
43. 1. Mecanismo de acción: Todos los fármacos de este grupo son inhibidores reversibles de la aspartilproteasa del VIH, la enzima vírica
responsable de la escisión de la poliproteína vírica en una serie de enzimas esenciales (transcriptasa inversa, proteasa e integrasa) y
proteínas estructurales. Los inhibidores de la proteasa presentan una afinidad al menos 1.000 veces mayor por las enzimas del VIH-1
y el VIH-2 que por las proteasas humanas comparables, como la renina y la catepsina D/E. Esto explica su toxicidad selectiva. La
citada inhibición impide que maduren las estructuras víricas y da lugar a la producción de viriones no infectantes. En los pacientes
que no han recibido nunca antirretrovíricos, el tratamiento con un inhibidor de la proteasa y dos ITIAN, como recomienda el DHHS,
logra reducir la viremia hasta niveles indetectables en el 60 a 95% de los casos. Los fracasos de esta pauta en las circunstancias
antedichas se deben casi siempre a la falta de colaboración del paciente.
2. Farmacocinética: La mayoría de los inhibidores de la proteasa presentan escasa biodisponibilidad por v.o. Las comidas ricas en grasas
aumentan sustancialmente la biodisponibilidad de algunos de estos fármacos, como el nelfinavir y el saquinavir; en cambio,
disminuyen la del indinavir y no influyen esencialmente en la de otros. Todos estos fármacos son sustratos para la isoenzima
CYP3A4 del citocromo P450, y determinados inhibidores de la proteasa son metabolizados también por otras isoenzimas P450. Su
metabolismo es extenso y una cantidad muy pequeña de los inhibidores de la proteasa se elimina sin cambios por la orina, por lo cual
no es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. La distribución en algunos tejidos puede verse afectada por el hecho de que
los inhibidores de la proteasa son sustratos para la glucoproteína P, responsable de la expulsión celular de múltiples fármacos. La
presencia de esta bomba de expulsión en las células endoteliales de los capilares cerebrales puede limitar el acceso de los inhibidores
de la proteasa al SNC. Estos fármacos se unen sustancialmente a las proteínas del plasma, específicamente a la glucoproteína ácida
α1. Esto puede tener importancia clínica, porque la concentración de dicha glucoproteína aumenta en respuesta a los traumatismos y
a la cirugía.
3. Efectos adversos: Los inhibidores de la proteasa causan a menudo parestesias, náuseas, vómitos y diarrea (fig. 38.28). También puede
haber trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, con diabetes, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La
administración crónica da lugar a una redistribución de la grasa y a una pérdida adiposa en las extremidades y acumulación en el
abdomen y en la base del cuello (“joroba de búfalo”; fig. 38.29), así como a un aumento del tamaño mamario. Estas alteraciones
físicas pueden indicar a otros que el individuo es seropositivo.
44. Figura 38.28
Algunos efectos adversos de los inhibidores de
la proteasa del VIH.
Figura 38.29
Acumulación de grasa en la base del cuello en
un paciente al que se administra un inhibidor
de la proteasa.
Las interacciones farmacológicas son
muy frecuentes. Los fármacos cuya
metabolización es la base para que finalice su
efecto pueden acumularse a niveles tóxicos.
Como
ejemplos de interacciones potencialmente
peligrosas por la administración de fármacos
contraindicados con los inhibidores de la
proteasa cabe citar la rabdomiólisis asociada a
la simvastatina o la lovastatina, la sedación
excesiva asociada al midazolam o el
triazolam, y la depresión respiratoria con el
fentanilo (fig. 38.30). Otros fármacos cuyas
interacciones requieren la modificación de
las dosis y cierta precaución son la war-farina,
el sildenafilo y la fenitoína (fig. 38.31).
Además, los inductores de las isoenzimas
CYP pueden disminuir las concentraciones
plasmáticas de la proteasa a niveles
subóptimos, lo cual contribuye al fracaso del
tratamiento. Fármacos como la rifampicina o el
hipérico también están contraindicados con los
inhibidores de la proteasa. Hay que
prestar mucha atención a estas interacciones
perjudiciales.
45. B. Ritonavir (RTV)
El ritonavir ha dejado de usarse como único inhibidor de la proteasa; en cambio,
se emplea como “reforzador farmacocinético” de
otros inhibidores de la proteasa. El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A,
y su administración conjunta (a dosis bajas) aumenta
la biodisponibilidad del segundo inhibidor de la proteasa utilizado, y a menudo
permite espaciar más las dosis. El aumento de las
concentraciones de Cmin resultante de los “inhibidores de la proteasa reforzados”
ayuda también a prevenir la aparición de resistencia.
Por lo tanto, estos “inhibidores de la proteasa reforzados” son los fármacos de uso
preferente en las recomendaciones del DHHS. La
metabolización y la excreción biliar son los métodos principales de eliminación.
El ritonavir tiene una semivida de 3 a 5 h. Debido a que
inhibe principalmente las isoenzimas del citocromo P450, se han identificado
numerosas interacciones farmacológicas. El ritonavir
autoinduce además su metabolización y la de algunos sustratos. Los efectos
adversos más comunes son náuseas, vómitos, diarrea,
cefalea y parestesias peribucales.
46.
47. Figura 38.30
Fármacos que no deben administrarse
simultáneamente con los inhibidores de la
proteasa.
48. C. Saquinavir (SQV)
Para aumentar al máximo la biodisponibilidad de este fármaco, se
administra con una dosis baja de ritonavir. Las comidas ricas en
grasa también aumentan su absorción. La eliminación del saquinavir se
realiza principalmente por metabolismo, seguida de excreción
biliar. Su semivida es de 7 a 12 h, y esto obliga a administrar varias dosis
diarias. Hay que evitar en lo posible los fármacos que
aumentan el metabolismo del saquinavir, como la rifampicina, la
rifabutina, la nevirapina, el efavirenz y otros inductores enzimáticos.
Los efectos adversos más comunes del saquinavir son cefalea, astenia,
diarrea, náuseas y otros trastornos gastrointestinales. Puede
producirse un aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas,
sobre todo en los pacientes con hepatitis B o C concomitantes.
49. Figura 38.31
Fármacos que obligan a modi•car las dosis o a
tener precaución si se administran con
cualquier inhibidor de la proteasa.
50. D. Indinavir (IDV)
El indinavir se absorbe bien por v.o. y, de todos los inhibidores de la proteasa, es
el que menos se une a las proteínas (60%). La acidez
gástrica es necesaria para su absorción. Disminuye la absorción cuando se
administra con las comidas, aunque puede tomarse un
ligero bocadillo bajo en grasas. El ritonavir evita este problema y permite además
la administración dos veces al día. El indinavir se
elimina por metabolización y depuración hepática, y hay que reducir las dosis en
caso de insuficiencia hepática. El indinavir tiene la
semivida más breve de todos los inhibidores de la proteasa, 1,8 h. Se tolera bien,
aunque con predominio habitual de los síntomas
digestivos y la cefalea. El indinavir provoca característicamente nefrolitiasis e
hiperbilirrubinemia. Es importante mantener una
hidratación adecuada para disminuir la formación de cálculos renales; para ello,
los pacientes han de beber al menos 1,5 L de agua al
día. La redistribución de la grasa es particularmente molesta con este fármaco.
51. E. Nelfinavir (NFV)
El nelfinavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa. Se absorbe bien
y no requiere unas condiciones estrictas alimentarias o
hídricas, aunque se administra habitualmente con las comidas. El
nelfinavir se metaboliza por la acción de varias isoenzimas CYP. El
principal metabolito del nelfinavir, producido por la isoenzima CYP2C19,
posee una actividad antivírica equivalente a la del compuesto
original, pero sus concentraciones plasmáticas son sólo el 40% de las que
alcanza este último. El nelfinavir es el único inhibidor de la
proteasa que no puede reforzarse con ritonavir, porque no se metaboliza
extensamente por acción de la CYP3A. La semivida del
nelfinavir es de 5 h. La diarrea es el efecto adverso más común y puede
controlarse con loperamida. Al igual que otros miembros de
esta clase, el nelfinavir puede inhibir el metabolismo de determinados
fármacos, lo que obliga a modificar las dosis o abstenerse del
uso conjunto.
52. F. Fosamprenavir (fAPV)
El fosamprenavir es un profármaco que se metaboliza a amprenavir
después de la absorción oral. Su semivida plasmática prolongada
permite la administración de dos dosis diarias, y la coadministración de
ritonavir aumenta los niveles plasmáticos del amprenavir y
disminuye la dosis total diaria. El fosamprenavir reforzado con ritonavir
es uno de los inhibidores de la proteasa preferentes, según las
recomendaciones del DHHS. Es frecuente la aparición de náuseas,
vómitos, diarrea, astenia, parestesias y cefalea. Como otros
miembros de esta clase, el fosamprenavir puede inhibir el metabolismo de
otros fármacos, obligando así a modificar las dosis o a
abstenerse del uso combinado.
53. G. Lopinavir (LPVr)
E l lopinavir es un peptidomimético inhibidor de la proteasa. Es uno de
los inhibidores de la proteasa preferentes, según las
recomendaciones del DHHS. El lopinavir presenta una biodisponibilidad
intrínseca muy escasa, que aumenta sustancialmente al incluir
en la formulación una dosis baja de ritonavir. Los efectos adversos más
frecuentes del lopinavir son los de tipo gastrointestinal y la
hipertrigliceridemia, además de los propios de los inhibidores de la
proteasa. Como otros miembros de esta clase, el lopinavir puede
inhibir el metabolismo de otros fármacos, obligando a modificar las dosis
o a abstenerse del uso combinado. Hay que evitar los
inductores enzimáticos y el hipérico, pues disminuyen las concentraciones
plasmáticas del lopinavir. La solución oral contiene alcohol;
por lo tanto, la administración de disulfiram o metronidazol puede
originar reacciones desagradables.
54. Figura 38.32
Resumen de los inhibidores de la proteasa.
[Nota: el lopinavir se coformula con ritonavir;
el ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir
y, por lo tanto, causa un aumento de la
concentración de éste en el plasma.]
55. H. Atazanavir (ATV)
E l atazanavir, que inhibe la proteasa del VIH, no está relacionado estructuralmente con otros inhibidores
de la proteasa. La
combinación de atazanavir y ritonavir es la preferible para la administración una vez al día de
inhibidores de la proteasa. El atazanavir
se absorbe bien por v.o. La presencia de alimentos aumenta la absorción y la biodisponibilidad. El
fármaco se encuentra con frecuencia
unido a las proteínas (86%) y experimenta una gran biotransformación, catalizada por la CYP3A4. Se
excreta principalmente por la
bilis. Su semivida es de unas 7 h, pero sólo es necesario administrarlo una vez al día. El atazanavir es un
inhibidor competitivo de la
glucuroniltransferasa y entre sus efectos adversos cabe citar la hiperbilirrubinemia benigna con ictericia.
El atazanavir prolonga el
intervalo PR y enlentece la frecuencia cardíaca. El fármaco presenta un menor riesgo de provocar
hiperlipidemia, pero se desconoce si
se asocia a una probabilidad menor de causar resistencia a la insulina y lipodistrofia, como se observa
con otros inhibidores de la
proteasa. Como otros fármacos de esta clase, el atazanavir es un potente inhibidor de la CYP3A4 y
presenta muchas interacciones
farmacológicas potenciales. Está contraindicado con los inhibidores de la bomba de protones y su
administración debe separarse 12 h
de la de antagonistas H2y antiácidos.
56. I. Tipranavir (TPV)
El tipranavir inhibe la proteasa del VIH en los virus resistentes a los otros
inhibidores de la proteasa. Se absorbe bien con los alimentos.
Su semivida es de 6 h y debe administrarse dos veces al día en
combinación con el ritonavir. El tipranavir ejerce una acción particular
como inductor del citocromo P450, además de ser un sustrato diferente de
los otros inhibidores de la proteasa. Sus efectos adversos
son similares a los de los demás inhibidores de la proteasa, excepto por
dos advertencias especiales sobre casos raros registrados de
hepatitis grave o letal y de hemorragias intracraneales, que también
pueden ser letales. La mayoría de estos pacientes presentaban
comorbilidades subyacentes. El tipranavir es útil como pauta de “rescate
“ en pacientes con resistencias a múltiples fármacos.
57. J. Darunavir (DRV)
El darunavir es el inhibidor de la proteasa que se ha autorizado en fecha más reciente.
También es activo contra la proteasa VIH
resistente a los otros inhibidores de la proteasa. El darunavir se absorbe bien cuando se
administra con alimentos, y la semivida final de
eliminación es de 15 h cuando se combina con ritonavir. El darunavir es metabolizado
extensamente por las enzimas CYP3A, y
también es un inhibidor. Los efectos adversos son similares a los de los demás inhibidores de
la proteasa, además de la posible
aparición de un exantema. En los primeros informes se observó una disminución del riesgo
de hiperlipidemia, pero se desconoce si las
probabilidades de causar resistencia a la insulina y lipodistrofia son menores que con otros
inhibidores de la proteasa. El darunavir es
útil como pauta de “rescate” en pacientes con resistencias a múltiples fármacos, y se están
realizando estudios en pacientes sin
tratamientos previos.
En la figura 38.32 se resumen las características de los inhibidores de la proteasa.
58. IX. INHIBIDORES DE LA ENTRADA USADOS
PARA TRATAR LA INFECCIÓN POR VIH
A. Enfuvirtida
La enfuvirtida es un inhibidor de la fusión. Para que el VIH penetre en la célula huésped, debe fusionar
su membrana con la de esta última gracias a cambios
estructurales en la glucoproteína gp41 transmembrana vírica, que tienen lugar cuando el VIH se une a la
superficie de la célula
huésped. La enfuvirtida es un péptido con 36 aminoácidos que se une a gp41 e impide los mencionados
cambios estructurales. En
combinación con otros antirretrovíricos, la enfuvirtida está autorizada para los pacientes ya tratados y que
presentan replicación vírica
a pesar de estar recibiendo fármacos antirretrovíricos. En su calidad de péptido, debe administrarse por
vía s.c. La mayoría de los
efectos adversos dolor, el eritema, la induración y los nódulosEl maraviroc es el segundo inhibidor de la
entrada. Dado que se absorbe bien por v.o., se presenta en comprimidos. El maraviroc
bloquea el correceptor CCR5 que actúa junto con la gp41 para facilitar la entrada del VIH a través de la
membrana celular. El VIH
puede expresar los correceptores CCR5 o CXCR4, o ambos. Es necesario realizar una prueba para
determinar el tropismo y poder
distinguir entre los correceptores CCR5 y CXCR4, así como el tropismo vírico mixto y dual. Sólo puede
tratarse con maraviroc el
virus que expresa el CCR5. El maraviroc es metabolizado por las enzimas hepáticas del citocromo P450,
y cuando se administra con
inhibidores de la proteasa deben reducirse las dosis. El fármaco suele tolerarse bien.
59. X. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
USADOS PARA TRATAR LA INFECCION
POR VIH: RALTEGRAVIR
El raltegravir es el primero de una nueva
clase de antirretrovíricos conocidos como
inhibidores de la integrasa. El raltegravir
inhibe específicamente el paso final en la
integración de la transferencia de la hebra
del ADN vírico al ADN de la célula
huésped. Su semivida es de unas 9 h y, por
lo tanto, se administra dos veces al día. La
vía metabólica es la glucuronidación
mediada por UGT1A1; no se producen
interacciones con los inductores,
inhibidores o sustratos de la CYP450. El
raltegravir se tolera bien; los efectos
adversos más frecuentes son náuseas,
cefalea y diarrea. En combinación con otros
fármacos antirretrovíricos, está autorizado
para los pacientes ya tratados y que
presentan replicación vírica a pesar de
estar recibiendo antirretrovíricos.