Este documento resume las novedades en el tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Señala que los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento y que los beta-2 agonistas de acción larga asociados a corticoides inhalados están indicados en pacientes con exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50%. Sin embargo, se necesitan más estudios para avalar el uso de la doble broncodilatación y la triple terapia. Las evidencias son insuficientes para recomendar el uso crónico de roflumilast,

1. Novedades en el tratamiento
farmacológico de la EPOC
Vicente R. Cabedo García
Centro de Salud “El Barranquet” (Castellón)

2. Infac
20 LIBURUKIA 7 Zk 2012
VOLUMEN 20 Nº 7 2012
ESKUALDEKOFARMAKOTERAPIINFORMAZIOA
INFORMACIÓNFARMACOTERAPÉUTICADELACOMARCA
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NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO DE LA EPOC ESTABLE

3. ✤Introducción
✤Tratamiento farmacológico de la EPOC
✤Áreas de acuerdo de las guías de práctica
clínica (GPC)
✤Áreas de incertidumbre y discrepancias en
las GPC
✤Aspectos de seguridad de los
medicamentos
✤Ideas clave

4. Introducción
• Enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por una
limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada
principalmente al humo del tabaco.
!
• Supone un problema de salud pública de gran magnitud
!
• Aumento previsible de su incidencia en un futuro inmediato
(infradiagnóstico)
!
• Prevalencia en población de 40-80 años: 10,2%.

5. Clasificación I
• Tradicionalmente según el FEV1
!
• GOLD 2011 y la Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
proponen nuevos sistemas de clasificación de la EPOC:
– no todos los pacientes con un mismo grado de obstrucción tienen
la misma sintomatología ni el mismo pronóstico, ni necesitan el
mismo tratamiento.
– síntomas y frecuencia de exacerbaciones deben ser tenidos en
cuenta.

6. Clasificación GOLD 2011
•A: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y pocos síntomas (grados
0-1 en la escala de disnea modificada del Medical Research Council –
mMRC-)
!
•B: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y más síntomas (mMRC ≥ 2)
!
•C: GOLD 3-4, y/o ≥ 2 exacerbaciones/año y pocos síntomas (mMRC
0-1)
!
•D: GOLD 3-4 y/o ≥ 2 exacerbaciones/año y más síntomas (mMRC
≥2)

7. Clasificación GesEPOC*
• Tipo A: EPOC no agudizador con enfisema o bronquitis crónica
!
• Tipo B: EPOC mixto con asma, tenga o no agudizaciones
frecuentes
!
• Tipo C: EPOC agudizador con enfisema
!
• Tipo D: EPOC agudizador con bronquitis crónica
*Proyecto nacido por iniciativa de la SEPAR y en el que participan diversas sociedades científicas, el Foro Español de Pacientes y la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
(UETS) de la Agencia Laín Entralgo . Cuenta también con laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores.

9. Tratamiento. Objetivos
• Aliviar los síntomas y prevenir las agudizaciones
!
• Mejorar la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio
!
• Preservar la función pulmonar o reducir su deterioro
!
• Aumentar la supervivencia
!
• Prevenir, detectar y tratar precozmente las complicaciones
!
• Minimizar los efectos adversos de la medicación

10. Tratamiento. Aspectos clave

11. Tratamiento farmacológico
• Ningún fármaco ha demostrado de manera concluyente modificar la
progresión de la enfermedad
!
• Sí puede aliviar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las
exacerbaciones y mejorar la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida
!
• El tratamiento farmacológico ha de ser progresivo
!
• Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento
farmacológico de la EPOC
!
• La efectividad no se debe evaluar únicamente por la mejoría en el FEV1

12. Áreas de acuerdo en las GPC
• Los broncodilatadores de acción corta deberían utilizarse a demanda
para el alivio inmediato de los síntomas sea cual sea el nivel de
gravedad.
!
• Si hay síntomas permanentes, los broncodilatadores de acción larga son
más convenientes y más efectivos que los de acción corta
!
• Si hay exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50% es adecuado utilizar los
beta-2 agonistas de acción larga (LABA) + corticoides inhalados (CI).
!
• La teofilina no debería utilizarse de primera línea
!
• Los CI en monoterapia no deben utilizarse

13. ¿Qué broncodilatador de acción larga?
• Se considera buena práctica clínica basarse en las
preferencias del paciente, la respuesta individual al fármaco
y/o aspectos económicos.
!
• Tiotropio vs LABA
– Tiotropio obtiene mejoras en la función pulmonar aunque las diferencias no son
clínicamente relevantes. La disnea, el estado de salud general y el uso de medicación
de rescate son similares. En cuanto al riesgo de exacerbaciones tiotropio podría ser
superior a salmeterol.
– La evidencia es insuficiente para hacer recomendaciones de tiotropio frente a
indacaterol.
!
• Indacaterol vs salmeterol/formoterol
– El indacaterol mejora el FEV1 en mayor medida pero no está claro que las
diferencias sean clínicamente relevantes.
– No se ha evidenciado la superioridad de indacaterol en otras variables

14. ¿Cuándo está justificado el uso de CI?
• En pacientes con agudizaciones frecuentes, los CI+LABA disminuyen las
agudizaciones y mejoran la calidad de vida frente a LABA en monoterapia
(principalmente en FEV1 <50%)
!
• No se ha evidenciado la superioridad de CI+LABA frente a tiotropio en la
reducción de agudizaciones
!
• GesEPOC propone el uso de CI+LABA en fenotipo mixto
!
• Se recomiendan las asociaciones de CI+LABA a dosis fijas
!
• El dispositivo de inhalación se adaptará a las preferencias del paciente
!
• Las dosis de CI utilizadas en los ensayos son moderadas-altas, pero se
desconoce si dosis más bajas son también eficaces, y con menor toxicidad

15. Áreas de incertidumbre I
DOBLE BRONCODILATACIÓN
!
• En una revisión Cochrane que compara LABA+LAMA frente a
monoterapia:
– Pequeñas diferencias no clínicamente relevantes en la escala
SGRQ y en el FEV1 frente a tiotropio solo. Sin diferencias en nº de
exacerbaciones, hospitalizaciones o mortalidad.
!
• No hay evidencia suficiente sobre si es mejor la asociación LABA
+LAMA frente a LABA+CI
!
• La doble broncodilatación se recomienda en pacientes que persisten
sintomáticos a pesar de la monoterapia si hay poco riesgo de
exacerbaciones o como alternativa a LABA+CI en caso de rechazo o
intolerancia al corticoide inhalado

16. Áreas de incertidumbre II
TRIPLE TERAPIA (LAMA+LABA+CI)
!
• La evidencia es demasiado limitada como para recomendarla de
rutina en todos los pacientes con FEV1 < 50%
• En general, se recomienda en EPOC grave o muy grave con mal
control de síntomas y riesgo elevado de exacerbaciones
!
LAMA (tiotropio) + CI
!
• No existen ensayos clínicos que comparen esta opción, por lo que
esta combinación no se suele recoger en las recomendaciones de
las GPC.

17. Áreas de incertidumbre III
ROFLUMILAST (®Daxas, ®Libertek)
!
• Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) por vía oral.
!
• Indicación: tratamiento de mantenimiento en EPOC grave asociada a bronquitis
crónica con exacerbaciones frecuentes y adicional al tratamiento broncodilatador.
!
• Sin ECA frente a CI o teofilina; ni añadido a la terapia doble o triple en pacientes
con EPOC grave.
!
• Frente a placebo: Mejora del FEV1
no clínicamente relevante y disminución de
tasa de exacerbaciones no consistente tras 8 meses.
!
• Más efectos adversos que terapia inhalada (gastrointestinales y cefaleas). Sin
datos de seguridad a más de un año.
!
• Su lugar en terapéutica es muy incierto.

18. Áreas de incertidumbre IV
MUCOLÍTICOS
• Su uso en la EPOC es controvertido.
!
• Algunas revisiones sistemáticas con resultados positivos, pero
ensayos pequeños y heterogéneos: interpretar con precaución.
!
• Es posible que sean más eficaces en pacientes que no reciben CI
!
• Las guías no recomiendan su uso rutinario
!
• Ninguna GPC contempla estos medicamentos en las
exacerbaciones, sino como uso crónico.

19. Áreas de incertidumbre V
ANTIBIÓTICOS
!
• Ensayos clínicos con macrólidos o quinolonas en la fase estable de
la EPOC con resultados positivos para la prevención de las
reagudizaciones
!
• Sin embargo, datos de eficacia escasos y posibles repercusiones
en relación con los efectos adversos y la aparición de resistencias
antibióticas a nivel poblacional
!
• Se consideran aún en fase de experimentación

20. Áreas de incertidumbre VI
ENFOQUE DE TRATAMIENTO SEGÚN FENOTIPOS CLÍNICOS
!
• Faltan ensayos clínicos específicos para evaluar la eficacia de los
tratamientos en los distintos fenotipos de la EPOC.
!
• Algunas recomendaciones de GesEPOC:
– Fenotipo no agudizador con enfisema o bronquitis crónica:
broncodilatadores de larga duración
– Fenotipo mixto con asma: broncodilatador de larga duración con CI.
– Fenotipo agudizador con enfisema: broncodilatadores de acción larga a
los que se pueden añadir los CI y la teofilina según el nivel de gravedad.
– Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: broncodilatadores de acción
larga a los que según la gravedad se pueden añadir CI, roflumilast o
mucolíticos o, en casos especiales, antibióticos de forma preventiva.
!
• Las recomendaciones de GesEPOC no están, de momento,
respaldadas por un alto grado de evidencia

21. Aspectos de seguridad
• No se ha encontrado una asociación entre el uso de LABA y una
pérdida acelerada de función pulmonar o aumento de la mortalidad
en EPOC
!
• Los datos disponibles no apoyan la asociación entre el uso de
tiotropio (Handihaler®) y un aumento de eventos adversos
cardiovasculares. No obstante, hay dudas sobre seguridad de
tiotropio en dispositivo Respimat®
!
• Cuando se indican CI, es importante tener en cuenta, además de
otros efectos adversos ya conocidos, el posible aumento del riesgo
de neumonía.
– Se ha descrito con fluticasona; sin embargo, un metaanálisis no encontró esta
relación con la budesonida.

22. Uso de betabloqueantes en EPOC
• En general, la presencia de comorbilidades no debe modificar el
tratamiento de la EPOC
!
• Tampoco la presencia de EPOC debe alterar el tratamiento de
otras comorbilidades
!
• Diversos estudios han apoyado el uso de los betabloqueantes
cardioselectivos en pacientes con EPOC y enfermedad
cardiovascular (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica)
!
– no empeoran la función pulmonar e incluso pueden disminuir la mortalidad

23. Ideas clave
• Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento
farmacológico de la EPOC.
!
• Los beta-2 agonistas de acción larga asociados a corticoides inhalados
están indicados en pacientes con exacerbaciones frecuentes y FEV1 <
50%.
!
• Se necesitan más estudios para avalar el uso de la doble
broncodilatación y la triple terapia.
!
• Las evidencias son insuficientes para recomendar el uso crónico de
roflumilast, mucolíticos y antibióticos en la prevención de exacerbaciones.
!
• El nuevo enfoque de tratamiento en función del fenotipo clínico no está
actualmente respaldado por la evidencia.

24. Tabla de costes
exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50%.
Se necesitan más estudios para avalar el uso de la doble broncodilatación y la triple terapia.
Las evidencias son insuficientes para recomendar el uso crónico de roflumilast, mucolíticos y antibióticos en la
prevención de exacerbaciones.
El nuevo enfoque de tratamiento en función del fenotipo clínico no está actualmente respaldado por la evidencia.
Tratamientos inhalados en la EPOC
Efectos adversos Coste 30 días tto.
FORMOTEROL
Temblores, palpitaciones, taquicardia,
hipopotasemia, cefalea
23-32 ¤
SALMETEROL 34-39 ¤
INDACATEROL 50,13 ¤
TIOTROPIO
Boca seca, retención urinaria, incremento
presión ocular, irritación faríngea
El inhalador RESPIMAT podría aumentar la
mortalidad.
52,76 ¤
FORMOTEROL/BUDESONIDA
Los de los LABA* y además:
Candidiasis orofaríngea
Neumonía (¿sólo para fluticasona?)
64,72 ¤
(9/320)
SALMETEROL/FLUTICASONA
83,03 ¤
(50/500)
* LABA: Broncodilatadores de acción larga.
Está comercializada la asociación de formoterol y beclometasona, pero sólo está aprobada su indicación en asma.

25. NUEVOS MEDICAMENTOS(¿?)
INHALADOS EN LA EPOC

26. NUEVOSMEDICAMENTOSINHALADOS
ENLAEPOC:¿QUÉNOSAPORTAN?
Infac ESKUALDEKOFARMAKOTERAPIINFORMAZIOA
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VOLUMEN 23 Nº 9 2015

27. Sumario
• Introducción
!
• Anticolinérgicos de acción larga (LAMA):
- ‚aclidinio,
- ‚glicopirronio,
- ‚umeclidinio
!
• Beta-2 agonistas de acción larga (LABA):
- ‚olodaterol
!
• Asociación LAMA/LABA:
- ‚aclidinio/formoterol,
- ‚glicopirronio/indacaterol,
- ‚umeclidinio/vilanterol
!
• Asociación corticoide inhalado (CI)/LABA:
- ‚furoato de fluticasona/vilanterol

28. Introducción (I)
Disponibles en el mercado nuevos medicamentos inhalados para la EPOC
estable en unos pocos años: 4 nuevas moléculas y 4 asociaciones.
!
Podría ser motivo de confusión:
•dispositivos de inhalación diferentes
•no intercambiables
•distintas indicaciones
•escasos datos comparativos de eficacia y seguridad a largo plazo
!
El objetivo del tratamiento farmacológico de la EPOC estable es aliviar los
síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y
mejorar la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio.

29. Introducción (II)
Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC
!
•Broncodilatadores de acción corta: beta-2 agonistas (SABA), anticolinérgicos (SAMA): a
demanda para el control rápido de los síntomas.
!
•Broncodilatadores de acción larga en monoterapia: beta-2 agonistas (LABA), anticolinérgicos
(LAMA): si síntomas permanentes que requieren tratamiento de mantenimiento
!
•LABA asociados a los corticoides inhalados (CI): en pacientes con exacerbaciones
frecuentes y FEV1 < 50%
!
•Combinaciones a dosis fijas (LAMA/LABA o CI/LABA):
- Ventajas: comodidad para el paciente y menor coste
- Inconvenientes: menores opciones para ajustar la dosis, mayor dificultad a la hora de
atribuir los efectos adversos y mayor riesgo de duplicidades en el tratamiento con
potenciales errores de medicación

30. Introducción (III)
Elección del tratamiento farmacológico:
Individualizado, según gravedad de los síntomas, el riesgo de exacerbaciones, las preferencias y
respuesta del paciente, efectos adversos, adecuación y coste de los dispositivos.
!
El tratamiento es escalonado. Antes de pasar al siguiente escalón y/o asociar tratamientos, es
necesario valorar la adherencia al tratamiento, la técnica de inhalación y la adecuación del
dispositivo de inhalación.
!
Áreas de incertidumbre:
No hay suficiente evidencia para:
-Apoyar la elección de un LAMA frente a un LABA,
-La selección de una combinación concreta de LAMA/LABA frente a las otras
-Recomendar la asociación LAMA/LABA frente a las combinaciones CI/LABA.
Queda por establecer la eficacia y seguridad de la triple terapia LAMA/LABA/CI.

31. ANTICOLINÉRGICOS o antimuscarínicos
inhalados DE ACCIÓN LARGA (LAMA)
• Indicación: tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de
los síntomas en pacientes con EPOC.
!
• Mecanismo de acción: antagonismo de los receptores muscarínicos que
median la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, lo cual
produce broncodilatación
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h
Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas. 50,13
Olodaterol Respimat®
2 inh/24 h
Striverdi®
, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones,
30 dosis. 41,68
Salmeterol
Inhalador
de
cartucho
presurizado
Accuhaler®
2 inh/12 h
1 alveolo/12
h
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 25 µg suspensión
para inhalación, 120 dosis.
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 50 µg polvo para
inhalación, 60 alveolos.
33,97-36,98
35,61-38,7
LAMA
Aclidinio Genuair®
1 inh/12 h Eklira®
, Bretaris®
, 322 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 47,61
Glicoprirronio Breezhaler®
1 inh/24 h
Seebri®
, Enurev®
, Tovano®
, 44 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
47,61
Tiotropio
Handihaler®
Respimat®
1 inh/24 h
2 inh/24 h
Spiriva®
, 18 µg polvo para inhalación, 30 cápsulas.
Spiriva®
, 2,5 µg solución para inhalación, 30 dosis.
49,06
47,61
Umeclidinio Ellipta®
1 inh/24 h Incruse®
, 55 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 45,27
Tabla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas
en la EPOC (Adaptado de 5)
Grupo Fármaco
Dispositivo
de inhala-
ción
Dosis pauta Nombre comercial y presentación
Coste
tratamiento
( )/30 días
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h
Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
50,13
®

37. ANTICOLINÉRGICOS DE ACCIÓN LARGA
(LAMA)
Aclidinio
!
-Solo ensayos frente a placebo.
!
-Mejora la función pulmonar, la disnea, el estado de salud y el uso de medicación de rescate de
forma clínicamente relevante.
!
-Exacerbaciones: reducción estadísticamente significativa, pero de relevancia clínica
cuestionable.
SEGURIDAD
En general, son fármacos bien tolerados, con un perfil de seguridad consistente con su mecanismo de acción: sequedad
de boca, estreñimiento y retención urinaria.
En los ensayos clínicos frente a placebo, los efectos adversos observados con más frecuencia han sido: cefalea, tos, naso-
faringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias.
En algunos pacientes se han observado alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclidi-
nio, fibrilación auricular con glicopirronio y arritmias con umeclidinio). Los pacientes con enfermedad cardiovascular fueron
excluidos de los ensayos clínicos con estos fármacos y la enfermedad cardiovascular puede verse agravada por el efecto
anticolinérgico. Dentro del plan de farmacovigilancia solicitado por la EMA para estos tres LAMA, se ha incluido la realización
de un estudio post-autorización para evaluar el riesgo de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares, que se han obser-
vado previamente en los ensayos clínicos.
Tabla 2. (Adaptado de 16)
1
: se considera relevante una diferencia de entre 100 y 140 ml.
-
te 1 unidad en una escala graduada de -9 (disnea grave) a +9.
una escala de 0 a 100 (impacto importante), se considera una mejora clínicamente relevante un valor 4 unidades.
del 22%.

38. ANTICOLINÉRGICOS DE ACCIÓN
LARGA (LAMA)
Glicopirronio
!
-Ensayos frente a placebo y a tiotropio: no inferior a tiotropio sin llegar a demostrar
superioridad en la función pulmonar.
-Sin diferencias estadísticamente significativas en las variables orientadas al paciente
(disnea, estado de salud y uso de medicación de rescate).
-Exacerbaciones: reducciones similares a tiotropio en un estudio de 12 semanas.
!
Umeclidinio
!
-Solo ensayos frente a placebo.
-La mejora en la función pulmonar frente a placebo es de relevancia clínica cuestionable.
-No ha demostrado mejorar la calidad de vida ni reducir la medicación de rescate en
estudios de más de 12 semanas.
-No dispone de estudios adecuadamente diseñados para evaluar su eficacia en la
reducción de exacerbaciones.

39. ANTICOLINÉRGICOS DE ACCIÓN
LARGA (LAMA)
SEGURIDAD: Buena tolerancia
!
Efectos adversos:
•sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria.
•cefalea, tos, nasofaringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias.
•alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclidinio, fibrilación auricular
con glicopirronio y arritmias con umeclidinio)
!
Precauciones:
-enfermedad cardiovascular grave (pacientes con enfermedad cardiovascular fueron excluidos de los
ensayos clínicos),
-problemas de retención urinaria
-glaucoma de ángulo estrecho.
SEGURIDAD
En general, son fármacos bien tolerados, con un perfil de seguridad consistente con su mecanismo de acción: sequedad
e boca, estreñimiento y retención urinaria.
En los ensayos clínicos frente a placebo, los efectos adversos observados con más frecuencia han sido: cefalea, tos, naso
aringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias.
En algunos pacientes se han observado alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclidi
io, fibrilación auricular con glicopirronio y arritmias con umeclidinio). Los pacientes con enfermedad cardiovascular fueron
xcluidos de los ensayos clínicos con estos fármacos y la enfermedad cardiovascular puede verse agravada por el efecto
nticolinérgico. Dentro del plan de farmacovigilancia solicitado por la EMA para estos tres LAMA, se ha incluido la realización
e un estudio post-autorización para evaluar el riesgo de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares, que se han obser
ado previamente en los ensayos clínicos.
Su uso requiere precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular grave, problemas de retención urinaria
glaucoma de ángulo estrecho.
LUGAR EN TERAPÉUTICA
Tiotropio sigue siendo el LAMA de referencia, ya que dispone de mayor número de estudios y mayor experiencia de uso.
Glicopirronio presenta un perfil de eficacia a corto plazo similar a tiotropio. Aclidinio y umeclidinio no han demostrado ser
ni más eficaces ni más seguros que tiotropio, solo se han comparado con placebo.
Para poder establecer su lugar en terapéutica se necesitan comparaciones directas entre los distintos LAMA, con varia-
bles orientadas al paciente, así como datos de eficacia y seguridad a largo plazo.
-
te 1 unidad en una escala graduada de -9 (disnea grave) a +9.
una escala de 0 a 100 (impacto importante), se considera una mejora clínicamente relevante un valor 4 unidades.
del 22%.

40. BETA-2 AGONISTAS DE ACCIÓN LARGA (LABA):
▼OLODATEROL
Tabla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas
en la EPOC (Adaptado de 5)
Grupo Fármaco
Dispositivo
de inhala-
ción
Dosis pauta Nombre comercial y presentación
Coste
tratamiento
( )/30 días
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
50,13
Olodaterol Respimat®
2 inh/24 h
Striverdi®
, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones,
30 dosis.
41,68
Salmeterol
Inhalador
de
cartucho
presurizado
Accuhaler®
2 inh/12 h
1 alveolo/12
h
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 25 µg suspensión
para inhalación, 120 dosis.
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 50 µg polvo para
inhalación, 60 alveolos.
33,97-36,98
35,61-38,7
abla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas
en la EPOC (Adaptado de 5)
Grupo Fármaco
Dispositivo
de inhala-
ción
Dosis pauta Nombre comercial y presentación
Coste
tratamiento
( )/30 días
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h
Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
50,13
Olodaterol Respimat®
2 inh/24 h
Striverdi®
, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones,
30 dosis.
41,68
Salmeterol
Inhalador
de
cartucho
presurizado
Accuhaler®
2 inh/12 h
1 alveolo/12
h
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 25 µg suspensión
para inhalación, 120 dosis.
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 50 µg polvo para
inhalación, 60 alveolos.
33,97-36,98
35,61-38,7

46. BETA-2 AGONISTAS DE ACCIÓN LARGA (LABA):
▼OLODATEROL
Olodaterol
!
•Frente a placebo, ha demostrado mejorar la función pulmonar, sin alcanzar relevancia clínica en las
variables relacionadas con la calidad de vida.
!
•En la comparación con formoterol y tiotropio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas
en las variables de función pulmonar.
!
•No se dispone de comparaciones directas frente a indacaterol, único LABA de administración única diaria.
!
•La asociación olodaterol/tiotropio frente a placebo/tiotropio mostró diferencias clínicamente significativas,
en las variables de función pulmonar. Sin embargo no hubo una diferencia clínicamente relevante en la
variable SGQR (variable secundaria).
!
•Efectos adversos más frecuentes observados en los ensayos: nasofaringitis, infección respiratoria alta y
bronquitis. Efectos adversos propios de los beta-2 agonistas: taquicardia, arritmias, palpitaciones, etc
SEGURIDAD
Los efectos adversos observados con mayor frecuencia en los ensayos son nasofaringitis, infección respiratoria alta
bronquitis, entre otros16
. Debe tenerse en cuenta la aparición de efectos adversos propios de los beta-2 agonistas como
taquicardia, arritmias, palpitaciones, etc.17
.
LUGAR EN TERAPÉUTICA
No hay datos suficientes para posicionar olodaterol frente a otros LABA. Indacaterol es el LABA de administración única
diaria de mayor experiencia de uso.

47. ASOCIACIÓN LAMA/LABA
LAMA
Tiotropio
Handihaler®
Respimat®
1inh/24h
2inh/24h
Spiriva®
,18µgpolvoparainhalación,30cápsulas.
Spiriva®
,2,5µgsoluciónparainhalación,30dosis.
49,06
47,61
Umeclidinio Ellipta®
1inh/24h Incruse®
,55µgpolvoparainhalación,30dosis. 45,27
Asociacionesadosisfijas
LAMA/
LABA
Aclidinio/
formoterol
Genuair®
1inh/12h Duaklir®
,Brimica®
,340/12µgpolvoparainhalación,60dosis. 70,25
Glicopirronio/
indacaterol
Breezhaler®
1inh/24h
Ultibro®
,Ulunar®
,Xoterna®
,43/85µgpolvoparainhalación,
30cápsulas.
86,02
Umeclidinio/
vilanterol
Ellipta®
1puff/24h Anoro®
,55/22µgpolvoparainhalación,30dosis. 70,25
Tiotropio/
olodaterol
Respimat®
2inh/24h
Spiolto®
,Yanimo®
,2,5/2,5µgsoluciónparainhalación,
60pulsaciones,30dosis.
81,49
abla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas
en la EPOC (Adaptado de 5)
Grupo Fármaco
Dispositivo
de inhala-
ción
Dosis pauta Nombre comercial y presentación
Coste
tratamiento
( )/30 días
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h
Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
50,13
Olodaterol Respimat®
2 inh/24 h
Striverdi®
, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones,
30 dosis.
41,68

48. ASOCIACIÓN LAMA/LABA
Aclidinio/Formoterol
•Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia con aclidinio o formoterol.
!
•Disnea y estado de salud: sin diferencias estadísticamente significativas respecto a la monoterapia.
!
•No se puede establecer eficacia en reducción de exacerbaciones.
!
Glicopirronio/Indacaterol
•Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia con tiotropio, glicopirronio o
indacaterol.
!
•Frente a la combinación CI/LABA (fluticasona/salmeterol) solo la mejoría en la función pulmonar alcanzó
relevancia clínica.
!
•Exacerbaciones:
- sin diferencias estadísticamente significativas en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves frente a
tiotropio.
- sin relevancia clínica en la reducción de la tasa anual de exacerbaciones frente a glicopirronio en
monoterapia.

49. ASOCIACIÓN LAMA/LABA
Umeclidinio/Vilanterol
•Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia.
!
•Disnea, estado de salud o exacerbaciones: sin diferencias estadísticamente
significativas respecto a la monoterapia.
!
•Frente a tiotropio: resultados clínicamente relevantes en la función pulmonar en 1 de 3
ensayos. Sin diferencias en la disnea ni en el estado de salud. Mejoras estadísticamente
significativas en el cuestionario SGQR y uso de medicación de rescate en 1 de 3
ensayos.
SEGURIDAD
En general, son fármacos bien tolerados, con un perfil de seguridad consistente con su mecanismo de acción: sequeda
de boca, estreñimiento y retención urinaria.
En los ensayos clínicos frente a placebo, los efectos adversos observados con más frecuencia han sido: cefalea, tos, naso
faringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias.
En algunos pacientes se han observado alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclid
nio, fibrilación auricular con glicopirronio y arritmias con umeclidinio). Los pacientes con enfermedad cardiovascular fuero
excluidos de los ensayos clínicos con estos fármacos y la enfermedad cardiovascular puede verse agravada por el efect
anticolinérgico. Dentro del plan de farmacovigilancia solicitado por la EMA para estos tres LAMA, se ha incluido la realizació
de un estudio post-autorización para evaluar el riesgo de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares, que se han obse
vado previamente en los ensayos clínicos.
Su uso requiere precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular grave, problemas de retención urinar
Tabla 2. (Adaptado de 16)
1
: se considera relevante una diferencia de entre 100 y 140 ml.
-
te 1 unidad en una escala graduada de -9 (disnea grave) a +9.
una escala de 0 a 100 (impacto importante), se considera una mejora clínicamente relevante un valor 4 unidades.
del 22%.

50. ASOCIACIÓN LAMA/LABA
• Perfil de seguridad similar a los LAMA y LABA autorizados.
!
• Precaución: pacientes que presenten glaucoma de ángulo estrecho, retención urinaria,
diabetes (por el aumento de la glucosa plasmática), convulsiones, tirotoxicosis, trastornos
cardiovasculares (insuficiencia coronaria, insuficiencia ventricular izquierda, infarto agudo
de miocardio, arritmias cardiacas e hipertensión) o alteraciones en el electrocardiograma
(p.ej. aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT).
!
• La EMA ha elaborado un plan de gestión de riesgos en el que se incluyen los efectos
cardiovasculares como evento importante a monitorizar.
!
• No se han realizado estudios de duración superior a 24 semanas con las dosis autorizadas,
por lo que se desconoce el perfil de seguridad a largo plazo de estos medicamentos.
SEGURIDAD
El perfil de seguridad de estas combinaciones está determinado por los efectos anticolinérgicos y beta-2 agonistas, simila
res en todos los LAMA y LABA autorizados. Debido a que se trata de nuevos principios activos, la EMA ha elaborado un pla
de gestión de riesgos en el que se incluyen los efectos cardiovasculares como evento importante a monitorizar.
Se debe tener precaución con el uso de las combinaciones LAMA/LABA en los pacientes que presenten glaucoma de án
gulo estrecho, retención urinaria, diabetes (por el aumento de la glucosa plasmática), convulsiones, tirotoxicosis, trastorno
cardiovasculares (insuficiencia coronaria, insuficiencia ventricular izquierda, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas
hipertensión) o alteraciones en el electrocardiograma (p.ej. aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT).
No se han realizado estudios de duración superior a 24 semanas con las dosis autorizadas, por lo que se desconoce el per
de seguridad a largo plazo de estos medicamentos.
LUGAR EN TERAPÉUTICA
No hay suficiente evidencia para seleccionar una combinación LAMA/LABA frente a las otras o para recomendar la
asociación LAMA/LABA frente a las combinaciones CI/LABA.

51. The new engl and journal of medicine
BACKGROUND
Most guidelines recommend either a long-acting beta-agonist (LABA) plus an in-
haled glucocorticoid or a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) as the first-
ABSTRACT
Indacaterol–Glycopyrronium versus
Salmeterol–Fluticasone for COPD
Jadwiga A. Wedzicha, M.D., Donald Banerji, M.D., Kenneth R. Chapman, M.D.,
Jørgen Vestbo, M.D., D.M.Sc., Nicolas Roche, M.D., R. Timothy Ayers, M.Sc.,
Chau Thach, Ph.D., Robert Fogel, M.D., Francesco Patalano, M.D.,
and Claus F. Vogelmeier, M.D., for the FLAME Investigators*
Original Article
ronto (K.R.C.); Service de Pneumologie
Assistance Publique–Hôpitaux de Paris,
University Paris Descartes (EA2511), Paris
(N.R.); Novartis Pharma AG, Basel, Swit-
zerland (F.P.); and the Department of
Medicine, Pulmonary and Critical Care
Medicine, University Medical Center
Giessen and Marburg, Philipps-Univer-
sität Marburg, Marburg, Germany (C.F.V.).
Address reprint requests to Dr. Wedzicha
at the COPD Research Group, Airways
Disease Section, National Heart and Lung
Institute, Imperial College London, Dove-
house St., London SW3 6LY, United King-
dom, or at j.wedzicha@imperial.ac.uk.
*A complete list of investigators in the
FLAME trial is provided in the Supple-
mentary Appendix, available at NEJM.org.
This article was published on May 15, 2016,
at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa1516385
Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society.
inhalation, either the
(50 µg) once daily or
d fluticasone (500 µg)
COPD exacerbations.
lycopyrronium group,
ycopyrronium showed
casone in reducing the
wer in the indacaterol–
oup (3.59 vs. 4.03; rate
003). The indacaterol–
erbation than did the
51 days [95% CI, 46 to
% lower risk; P<0.001).
in the indacaterol–gly-
up (0.98 vs. 1.19; rate
the first moderate or
onium group than in
0.70 to 0.86; P<0.001),
io, 0.81; 95% CI, 0.66
w engl and jour nal of medicine
outcomes have
anagement, es-
istory of exacer-
ndings with the
ng-acting bron-
onal evidence to
terol–fluticasone in preventing ex
and was associated with no detectab
in adverse events.
Supported by Novartis.
Disclosure forms provided by the authors are
the full text of this article at NEJM.org.

52. Per-Protocol Population
Modified Intention-to-Treat
Population
Superiority
margin
0.83
P=0.003
0.96
0.82 0.88
0.89
P<0.001
0.94
Noninferiority
margin
1.151.00.8 0.9
Week
Salmeterol–fluticasone group
Indacaterol–glycopyrronium group
Hazard ratio,
0.81 (95% CI,
0.66–1.00)
P=0.046
Patients at Risk
Hazard ratio,
0.84 (95% CI,
0.78–0.91)
P<0.001
Moderate
or Severe
Any
Severe
Any exacerbation
Indacaterol–glycopyrronium group
Salmeterol–fluticasone group
Moderate or severe exacerbation
Indacaterol–glycopyrronium group
Salmeterol–fluticasone group
Severe exacerbation
Indacaterol–glycopyrronium group
Salmeterol–fluticasone group
1675
1679
1675
1679
1675
1679
763
642
1299
1210
1530
1507
535
415
1091
975
1434
1389
409
313
948
820
1368
1303
281
217
711
608
1138
1071
Hazard ratio,
0.78 (95% CI,
0.70–0.86)
P<0.001
ProbabilityofExacerbation(%)
100
80
90
70
60
40
30
10
50
20
0
0 6 12 2619 32 38 52
A Rate Ratio for All Exacerbations
45
B Time to First Exacerbation
Salmeterol–Fluticasone BetterIndacaterol–Glycopyrronium Better

53. ASOCIACIÓN CI/LABA:
▼ FUROATO DE FLUTICASONA/VILANTEROL
LAMA/
LABA
Aclidinio/
formoterol Genuair®
1 inh/12 h Duaklir®
, Brimica®
, 340/12 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 70,25
Glicopirronio/
indacaterol
Breezhaler®
1 inh/24 h Ultibro®
, Ulunar®
, Xoterna®
, 43/85 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas.
86,02
Umeclidinio/
vilanterol
Ellipta®
1 puff/24 h Anoro®
, 55/22 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 70,25
Tiotropio/
olodaterol
Respimat®
2 inh/24 h
Spiolto®
, Yanimo®
, 2,5/2,5 µg solución para inhalación,
60 pulsaciones, 30 dosis. 81,49
CI/LABA
Beclometa-
sona/
formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Nexthaler®
2 inh/12 h
Formodual®
, Foster®
, 100/6 µg solución para inhalación,
120 pulsaciones.
51,52
Budesonida/
formoterol
Easyhaler®
Spiromax®
Turbuhaler®
1-2 inh/12 h
1-2 inh/12 h
2 inh/12 h
1 inh/12 h
Bufomix®
, 160/4,5 - 320/9 µg polvo para inhalación, 120 - 60 dosis.
Duoresp®
, 160/4,5 -320/9 µg polvo para inhalación, 120 - 60 dosis.
Symbicort®
, Rilast®
160/4,5 µg polvo para inhalación, 120 dosis.
Symbicort Forte®
, Rilast Forte®
, 320/9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
51,39
51,39
51,39
51,39
Fluticasona
furoato/
vilanterol
Ellipta®
1 inh/24 h Relvar®
, 92/22 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 51,52
Fluticasona
propionato/
salmeterol
Accuhaler®
1 inh/12 h
Brisair®
, Inaladuo®
, Plusvent®
, Seretide®
, 50/500 µg polvo para
inhalación, 60 dosis. 74,78-83,03
Tabla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas
en la EPOC (Adaptado de 5)
Grupo Fármaco
Dispositivo
de inhala-
ción
Dosis pauta Nombre comercial y presentación
Coste
tratamiento
( )/30 días
Broncodilatadores de acción prolongada
LABA
Formoterol
Inhalador
de cartucho
presurizado
Aerolizer®
Novolizer®
Turbuhaler®
1 inh/12 h
Broncoral Neo®
, Foradil Neo®
, 12 µg solución para inhalación
envase a presión, 50 dosis.
Broncoral®
, Foradil®
, Neblik®
, 12 µg polvo para inhalación,
60 cápsulas.
Formatris®,
, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.
Oxis®
, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.
25,57
30,69
30,69
23,01
Indacaterol Breezhaler®
1 cap/24 h
Hirobriz®
, Oslif®
, Onbrez®
, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación,
30 cápsulas. 50,13
Olodaterol Respimat®
2 inh/24 h
Striverdi®
, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones,
30 dosis. 41,68
Salmeterol
Inhalador
de
cartucho
presurizado
Accuhaler®
2 inh/12 h
1 alveolo/12
h
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 25 µg suspensión
para inhalación, 120 dosis.
Beglan®
, Betamican®
, Inaspir®
, Serevent®
, 50 µg polvo para
inhalación, 60 alveolos.
33,97-36,98
35,61-38,7
Aclidinio Genuair®
1 inh/12 h Eklira®
, Bretaris®
, 322 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 47,61
La dosis de 184/22µg
sólo autorizada en asma

57. ASOCIACIÓN CI/LABA:
▼ FUROATO DE FLUTICASONA/VILANTEROL
• Función pulmonar: sin diferencias estadísticamente respecto a los
monocomponentes.
!
• Variables relacionadas con la sintomatología: sin relevancia clínica.
!
• Reducción de exacerbaciones frente a vilanterol:
- sin relevancia clínica en la reducción de exacerbaciones moderadas y graves
- exacerbaciones que requieren ingreso hospitalario no se alcanza la
diferencia estadísticamente significativa.
!
• Furoato de fluticasona/vilanterol se ha comparado frente a otra asociación CI/
LABA autorizada (propionato de fluticasona/salmeterol) en ensayos de corta
duración que obtuvieron resultados contradictorios, por lo que no pueden
extraerse conclusiones.

58. ASOCIACIÓN CI/LABA:
▼ FUROATO DE FLUTICASONA/VILANTEROL
• Perfil de seguridad similar a otras asociaciones CI/LABA.
!
• La neumonía fue notificada como un efecto adverso frecuente, con una
mayor incidencia de casos graves y mortales en los ensayos para EPOC.
!
• Este efecto adverso va a ser evaluado por la EMA en un estudio post-
autorización.
!
Advertencia: ninguno de los componentes está autorizado en monoterapia,
por lo que pueden darse errores de medicación cuando sea necesario
cambiar de principios activos (furoato de fluticasona es cinco veces más
potente que propionato de fluticasona).

59. Original
Eficacia de la utilizacio´n correcta de los dispositivos de inhalacio´n
en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica: ensayo
clı´nico aleatorizado
Vicente Ramo´n Cabedo Garcı´a, Christian Rodrigo Garce´s AsemanyÃ, Amparo Cortes Berti,
Jesu´s Toma´s Oteo Elso y Francisco Javier Ballester Salvador
Centro de Salud Barranquet, Castello´n, Espan˜a
www.elsevier.es/medicinaclinica

60. Ideas clave
✓Al seleccionar el fármaco, es importante elegir el dispositivo de inhalación
más adecuado para cada paciente
!
✓Tiotropio sigue siendo el LAMA de elección por su eficacia y experiencia
de uso
!
✓No hay suficiente evidencia para recomendar la asociación LAMA/LABA
frente a las combinaciones CI/LABA
!
✓Se debe tener precaución, y ajustar las dosis, si se sustituye el propionato
de fluticasona por furoato

61. Gracias!!